Amlodipina-Atorvastatina Doc

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Amlodipina-Atorvastatina Doc: ultimo aggiornamento pagina: 28/09/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Amlodipina-Atorvastatina Doc: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici 5 mg/10 mg compresse rivestite con film AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici 10 mg/10 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come besilato) e 10 mg di atorvastatina (come sale di calcio).

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come besilato) e 10 mg di atorvastatina (come sale di calcio).

Eccipiente con effetti noti:

ogni compressa rivestita con film contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

[5 mg/10 mg]

Compressa bianca, ovale, biconvessa, di dimensioni 4,2 mm x 8,2 mm, con inciso “AA” su un lato.

[10 mg/10 mg] Compressa blu, ovale, biconvessa, di dimensioni 4,2 mm x 8,2 mm, con inciso “AA1” su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici è indicato nella prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti ipertesi, con tre fattori di rischio cardiovascolare concomitanti, livelli di colesterolo da normali a mediamente elevati, senza patologia coronarica evidente, quando l’uso combinato di amlodipina con basse dosi di atorvastatina è considerato appropriato, in accordo con le linee guida correnti (vedere paragrafo 5.1).

AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici deve essere usato quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose iniziale abituale è una compressa da 5 mg/10 mg una volta al giorno.

Se si stabilisce che il paziente necessita di maggior controllo della pressione sanguigna, si può somministrare una compressa da 10 mg/10 mg una volta al giorno.

AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici può essere utilizzato da solo o in associazione con medicinali antiipertensivi, ma non deve essere assunto con altri calcio antagonisti o con altre statine.

L’associazione di AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici con fibrati deve essere evitata (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Pazienti con danno renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina e atorvastatina nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Perciò l’uso di AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici non è raccomandato in queste popolazioni.

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Uso in associazione con altri medicinali

In caso di associazione con ciclosporina, la massima dose di atorvastatina è 10 mg (vedere paragrafo 4.5).

Modo di somministrazione

AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici è per uso orale.

La dose può essere presa in qualunque momento della giornata con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai derivati diidropiridinici*, ai principi attivi amlodipina e atorvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Malattia epatica in fase attiva o inspiegabili persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi, oltre 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità

Grave ipotensione

Shock (incluso shock cardiogeno)

Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per esempio stenosi aortica di grado elevato)

Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto del miocardio acuto

Gravidanza e allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive adeguate (vedere paragrafo 4.6)

Uso concomitante di itraconazolo, ketoconazolo e telitromicina (vedere paragrafo 4.5)

* il bloccante del canale del calcio amlodipina appartiene al gruppo delle diidropiridine.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine, controllato verso placebo, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (grado III e IV della classificazione NYHA) l’incidenza riferita di edema polmonare è stata più elevata nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I calcio antagonisti, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono aumentare i rischi di eventi cardiovascolari futuri e di mortalità.

Effetti sul fegato

Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento con atorvastatina, periodicamente in tempi successivi e nei pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico. In caso di aumento dei livelli di transaminasi occorre effettuare monitoraggio fino alla normalizzazione dei valori.

Qualora persista un aumento delle transaminasi (ALT o AST) oltre 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN), il trattamento deve essere interrotto.

L’emivita di amlodipina è prolungata e i valori di AUC sono più elevati nei pazienti con funzionalità epatica compromessa; non c’è un’esatta raccomandazione per il dosaggio.

A causa della componente atorvastatina, AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici deve essere usata con cautela in pazienti che consumano importanti quantità di alcol, in pazienti con compromissione epatica e/o con anamnesi di malattia epatica.

Effetti sulla muscolatura scheletrica

L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono raramente progredire fino a rabdomiolisi, caratterizzata da marcati aumenti dei livelli di CK (> 10 volte il LSN), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare a danno renale e, in rare occasioni, essere fatali.

Un controllo regolare dei livelli di CK o di altri enzimi muscolari non è raccomandato in pazienti asintomatici trattati con statina. Tuttavia, il monitoraggio di CK è raccomandato prima di iniziare la terapia con una statina nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi e in quelli con sintomi muscoloscheletrici e in corso di trattamento con statina (vedere sotto).

Prima del trattamento

AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici deve essere prescritta con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di creatinfosfochinasi (CK) deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento con statine nelle seguenti situazioni:

Negli anziani (età > 70 anni); la necessità di tali misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi

Danno renale

Ipotiroidismo

Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

Precedenti di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato

Precedenti di malattia epatica e/o abuso di alcol

Situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come interazioni (vedere paragrafo 4.5) e popolazioni speciali incluse le sottopopolazione genetiche (vedere paragrafo 5.2)

In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.

Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN) il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinfosfochinasi

La creatinfosfochinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), i livelli di CK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi inspiegabili di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre

Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento, devono essere misurati i livelli di CK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto

Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono ≤ 5 volte il LSN, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici con accurato monitoraggio

Il trattamento con AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici deve essere interrotto se compaiono aumenti di CK clinicamente significativi (> 10 volte il LSN) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immunomediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Trattamento concomitante

Come per altri farmaci nella classe delle statine, il rischio di rabdomiolisi aumenta quando AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici viene somministrato insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come i potenti inibitori di CYP3A4 o le proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di dantrolene (infusione), gemfibrozil ed altri derivati dell’acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimibe, colchicina, telaprevir o l’associazione tipranavir/ritonavir. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici non deve essere somministrato in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo 4.5). Si deve consigliare al paziente di cercare immediatamente assistenza medica se manifesta qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia a base di statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico per via sistemica, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di una somministrazione concomitante di AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta supervisione del medico.

Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)

Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato un’incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).

Patologia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di patologia polmonare interstiziale collegati ad alcune statine, specialmente se in terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Il quadro sintomatico può includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che il paziente abbia sviluppato patologia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che la classe delle statine aumenta il glucosio nel sangue ed in alcuni pazienti, ad elevato rischio di diabete futuro, può produrre un livello di iperglicemia per la quale sono necessarie terapie contro il diabete. Il rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e pertanto non dovrebbe esserci motivo di interrompere il trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati dal punto di vista clinico e biochimico sulla base delle linee guida nazionali.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Interazioni riferite all’associazione

In uno studio di interazione farmacologica in soggetti sani, la somministrazione concomitante di atovastatina 80 mg e amlodipina 10 mg non ha alterato la farmacocinetica di amlodipina. Non si è evidenziato un effetto di amlodipina sulla Cmax di atorvastatina, ma si è prodotto un aumento del 18% nell’AUC di atorvastatina (IC90% [109-127%]) in presenza di amlodipina.

Non sono stati effettuati studi di interazione con l’associazione di atorvastatina e amlodipina ed altri medicinali, anche se sono stati effettuati studi con i singoli componenti amlodipina e atorvastatina, come descritto di seguito:

Interazioni riferite ad amlodipina Uso concomitante non raccomandato Dantrolene (infusione)

Negli animali, dopo somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare in associazione con iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di calcioantagonisti quali amlodipina in pazienti sensibili a ipertermia maligna e nella gestione dell’ipertermia maligna.

Per estrapolazione, la combinazione di amlodipina con dantrolene deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

Associazioni che richiedono particolare cautela

Baclofene

Aumento dell’effetto anti-ipertensivo. Se necessario occorre effettuare monitoraggio della pressione arteriosa ed aggiustamento del dosaggio del farmaco anti-ipertensivo.

Induttori del CYP3A4 (agenti anticonvulsivanti come carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, fosfenitoina, primidone, rifampicina)

Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum).

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché la biodisponibilità può essere aumentata in alcuni pazienti causando un aumento degli effetti di riduzione della pressione sanguigna.

Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati di CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolitici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare aumenti significativi nell’esposizione ad amlodipina che causa un aumentato rischio di ipotensione. La traduzione clinica di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciata negli anziani.

Pertanto può essere necessario un monitoraggio clinico ed un aggiustamento della dose.

La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. C’è un accresciuto rischio di ipotensione nei pazienti che ricevono claritromicina con amlodipina. Si raccomanda l’attenta osservazione dei pazienti in caso di somministrazione concomitante di amlodipina con claritromicina.

Effetti di amlodipina su altri medicinali

Gli effetti di riduzione della pressione sanguigna di amlodipina si sommano agli effetti di riduzione della pressione sanguigna di altri medicinali con proprietà antipertensive.

Negli studi clinici di interazione l’amlodipina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Tacrolimus

Esiste il rischio di aumentati livelli ematici di tacrolimus quando viene somministrato in concomitanza con amlodipina. Al fine di evitare tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus ed un aggiustamento della dose di tacrolimus se appropriato.

Associazioni da considerare

Alfa-1 bloccanti in urologia (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosin, terazosina) Aumento dell’effetto ipotensivo e rischio di grave ipotensione ortostatica.

Amifostina

Aumento dell’effetto ipotensivo per aggiunta di effetti avversi.

Antidepressivi imipraminici, neurolettici

Effetto anti-ipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica grave (effetto additivo).

Beta-bloccanti nell’insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo)

Rischio di ipotensione e di insufficienza cardiaca in pazienti con insufficienza cardiaca latente o non controllata (effetto inotropo negativo in vitro delle diidropiridine, variabile in funzione dei prodotti, può sommarsi agli effetti inotropi negativi dei beta-bloccanti). La presenza di un trattamento beta-bloccante può ridurre la reazione simpatica riflessa che si attiva in caso di eccessiva ripercussione emodinamica.

Corticosteroidi, tetracosactide

Riduzione dell’effetto antiipertensivo (effetto ritentivo di acqua e sodio dei corticosteroidi).

Altri agenti anti-ipertensivi

L’uso concomitante di amlodipina con un altro medicinale anti-ipertensivo (beta-bloccante, bloccante dell’angiotensina II, diuretico o ACE inibitore) può aumentare l’effetto ipotensivo dell’amlodipina. Occorre considerare con cautela l’associazione con trinitrati, nitrati o altri vasodilatatori.

Sildenafil

Una dose singola di 100 mg di sildenafil nei soggetti con ipertensione essenziale non ha avuto effetto sui paramentri farmacocinetici di amlodipina. Quando amlodipina e sildenafil sono stati usati in combinazione, ciascun agente ha esercitato il proprio effetto di riduzione della pressione sanguigna indipendentemente.

Ciclosporina

Non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni con l’eccezione dei pazienti con trapianto di rene, nei quali sono stati osservati aumenti variabili delle concentrazioni di valle di ciclosporina (media 0% – 40%). Si deve considerare il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti con trapianto renale in terapia con amlodipina e devono essere eseguite riduzioni della dose di ciclosporina in base alle necessità.

Negli studi di interazione si è inoltre dimostrato che cimetidina, atorvastatina, sali di alluminio e magnesio e digossina non hanno effetti sulla farmacocinetica dell’amlodipina.

Interazioni riferite all’atorvastatina Associazioni controindicate Itraconazolo, ketoconazolo

Aumento del rischio di reazioni avverse (dose dipendenti) come rabdomiolisi (riduzione del metabolismo epatico dell’atorvastatina) (vedere paragrafo 4.3).

Telitromicina

Aumento del rischio di reazioni avverse (dose dipendenti) come rabdomiolisi (riduzione del metabolismo epatico dell’atorvastatina) (vedere paragrafo 4.3).

Effetti sull’atorvastatina di medicinali somministrati in concomitanza

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ad esempio il trasportatore di captazione epatica OATP1B1. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dunque ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche essere aumentato dalla somministrazione concomitante di medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4

I potenti inibitori di CYP3A4 hanno dimostrato di causare aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere tabella 1 e ìnformazìonì specìfìche pìù sotto). Se possibile la somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazole, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir ecc) deve essere evitata. Nei casi in cui la somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1).

Gli inibitori moderati di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil, nefazodone e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività di CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può risultare in un’aumentata esposizione ad atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato del paziente quando si utilizza in maniera concomitante con gli inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato dopo l’inizio o in seguito ad aggiustamenti di dose della terapia con l’inibitore.

Induttori di CYP3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore di captazione epatica OATP1B1), la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina non è raccomandata, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è, tuttavia, sconosciuta e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.

Inibitori delle proteine di trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (per es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere tabella 1).

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico

L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, deve essere usata la dose più bassa di atorvastatina necessaria a raggiungere l’obiettivo terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi erano inferiori (di circa 25%) quando è stato co-somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati co-somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti trattati con questa associazione.

Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Colchicina

Non sono stati condotti studi d’interazione con atorvastatina e colchicina; tuttavia sono stati segnalati casi di miopatia. È consigliato quindi monitorare con cautela.

Niacina

Il rischio di miopatia durante il trattamento con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi è aumentato con la somministrazione concomitante di niacina e in rare occasioni ha portato a rabdomiolisi con disfunzione renale secondaria alla mioglobinuria. Il rischio e il beneficio del trattamento concomitante devono quindi essere attentamente valutati (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di atorvastatina su medicinali somministrati in concomitanza

Digossina

Quando dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg sono state somministrate in concomitanza, le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario sono lievemente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

In uno studio clinico in pazienti che ricevevano terapia cronica con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno con warfarin ha dato luogo a una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di dosaggio che si è normalizzata entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benché siano stati riferiti solo casi rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e frequentemente durante l’inizio della terapia per assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative nel tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata con il sanguinamento o con alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti.

Tabella 1. Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Medicinale somministrato in concomitanza e regime di dose Atorvastatina
Dose (mg) Modificazione nell’AUC& Raccomandazione clinica#
Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni 14-21) 40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno ↑ 9,4 volte Nei casi in cui sia necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, non superare
20 10 mg di atorvastatina al giorno.
Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Telaprevir 750 mg, q8h, 10 giorni 20 mg, SD ↑ 7,9 volte
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile 10 mg OD per 28 giorni ↑ 8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 giorni ↑ 5,9 volte Nessuna raccomandazione specifica.
AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC
Generici contiene 10 mg di atorvastatina
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg OD per 8 giorni ↑ 4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID/Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5-7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 5-18, 30 min dopo la dose di atorvastatina 40 mg OD per 4 giorni ↑ 3,9 volte Nessuna raccomandazione specifica.
AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC
Generici contiene 10 mg di atorvastatina
Darunavir 300 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD ↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni ↑ 1,7 volte^ Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 mL OD* 40 mg, SD ↑ 37% L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni 40 mg, SD ↑ 51% Dopo l’inizio o in seguito all’aggiustamento di dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 10 mg, SD ↑ 33%^ Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, SD 80 mg, SD ↑ 18% Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane 10 mg OD per 2 settimane ↓ meno di 1%^ Nessuna raccomandazione specifica.
Sospensione antiacida di magnesio e idrossidi di alluminio, 30 ml QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ 35%^ Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni 10 mg per 3 giorni ↓ 41% Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (somministrato in concomitanza) 40 mg SD ↑ 30% Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 35% Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrate 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD ↑ 3% Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio
clinico di questi pazienti.
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 2,3-fold Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Durante la somministrazione concomitante con boceprevir la dose di atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 20 mg.

&I dati forniti come cambiamento di x-volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione

concomitante e l’atorvastatina in monoterapia (ad es. 1 volta = nessun cambiamento). I dati forniti come cambiamento percentuale (%) rappresentano la differenza percentuale relativamente all’atorvastatina in monoterapia (ad es. 0% = nessun cambiamento).

#Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.

*Contiene uno o più componenti che inibiscono CYP3A4 e che possono aumentare le concentrazioni plasmastiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha causato una riduzione dell’AUC di 20,4% per il metabolita attivo ortoidrossi. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC dell’attivo (atorvastatina e metaboliti).

^Attività equivalente dell’atorvastatina totale. L’aumento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”

OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola; BID = 2 volte al giorno; TID = 3 volte al giorno QID = 4 volte al giorno

Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e regime di dose Medicinali somministrati in concomitanza
Medicinale/Dose (mg) Modificazione nell’AUC& Raccomandazione clinica
80 mg OD per 10 giorni Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni ↑ 15% I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.
40 mg OD per 22 giorni Contraccettivo orale OD, 2 mesi ↑ 28%
↑ 19%
Nessuna specifica. raccomandazione
80 mg OD per 15 giorni * Fenazone, 600 mg SD ↑ 3% Nessuna specifica. raccomandazione
10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni Nessun cambiamento Nessuna specifica. raccomandazione
10 mg, OD per 4 giorni Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni ↓ 27% Nessuna specifica. raccomandazione
10 mg, OD per 4 giorni Fosamprenavir 700 mg
BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni
Nessun cambiamento Nessuna specifica. raccomandazione

noretindrone 1 mg

etinilestradiolo 35 µg

&I dati forniti come cambiamento percentuale rappresentano la differenza percentuale relativamente all’atorvastatina in monoterapia (ad es. 0% = nessun cambiamento).

* La somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e di fenazone ha mostrato effetti piccoli o non rilevabili sulla clearance del fenazone.

L’aumento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓” OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici è controindicata in gravidanza e nell’allattamento. Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina su donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite in seguito ad esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento della madre con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione di medicinali ipolipidemizzanti durante la gravidanza ha uno scarso impatto sul rischio a lungo termine associato alla ipercolesterolemia primaria.

Per queste ragioni, AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza, che cercano una gravidanza o che sospettano di essere in gravidanza. Il trattamento con AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato se la donna è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Nel caso si verifichi una gravidanza durante il trattamento, AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici deve essere immediatamente interrotto.

Allattamento

L’amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal lattante è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 – 7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui lattanti non è noto.

Non è noto se atorvastatina o i loro metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale di gravi reazioni avverse, le donne che assumono AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

In alcuni pazienti trattati con i calcioantagonisti sono stati riferiti cambiamenti biochimici reversibili della testa degli spermatozoi. I dati clinici sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sul ratto, sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Negli studi su animali, l’atorvastatina non ha mostrato effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Non sono stati effettuati studi per stabilire gli effetti dell’associazione fissa di amlodipina e atorvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. L’atorvastatina altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, basandosi sulle proprietà farmacodinamiche del componente amlodipina di AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici, bisogna tenere in considerazione il possibile manifestarsi di capogiri quando si guida o si utilizzano macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.9 Sovradosaggio

Indice

La sicurezza della combinazione fissa di amlodipina e atorvastatina è stata valutata in 1092 pazienti in studi controllati in doppio cieco verso placebo per ipertensione concomitante a dislipidemia. Negli studi clinici con la combinazione fissa di amlodipina e atorvastatina, non sono stati osservati eventi avversi peculiari alla combinazione. Gli effetti avversi osservati erano limitati a quelli precedentemente riportati con amlodipina e/o atorvastatina (riferirsi alle specifiche sezioni degli eventi avversi nella tabella qui sotto).

Negli studi clinici controllati l’interruzione della terapia per reazioni avverse o anomalie di laboratorio è stata richiesta solo dal 5,1% dei pazienti trattati con la combinazione di amlodipina e atorvastatina rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo.

I seguenti eventi avversi, elencati in accordo al sistema organo classe frequenza del MedDRA, si riferiscono a amlodipina e atorvastatina separatamente.

Le frequenze sono definite come:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10) Non comune (≥1/1.000, < 1/100)

Raro (≥1/10.000, < 1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

MedDRA
Sistema Organo Classe
Effetti indesiderati Frequenza
Amlodipina Atorvastatina
Infezioni e infestazioni Nasofaringite Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Molto raro
Trombocitopenia Molto raro Raro
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Molto raro Comune
Anafilassi Molto raro
Disturbi del
metabolismo e della nutrizione
Iperglicemia Molto raro Comune
Ipoglicemia Non comune
Aumento di peso Non comune Non comune
Perdita di peso Non comune
Anoressia Non comune
Diabete mellito Non nota*
Disturbi psichiatrici Insonnia Non comune Non comune
Cambiamenti di umore (inclusa l’ansia) Non comune
Incubi Non comune
Depressione Non comune Non nota
Confusione Raro
Patologie del sistema nervoso Sonnolenza Comune
Capogiri Comune Non comune
Mal di testa (soprattutto all’inizio del trattamento) Comune Comune
Tremore Non comune
Ipoestesia, parestesia Non comune Non comune
Ipertonia Molto raro
Neuropatia periferica Molto raro Raro
Amnesia Non comune
Disturbi del gusto Non comune Non comune
Disturbi extrapiramidali Non nota
Patologie dell’occhio Disturbi della vista (inclusa diplopia) Comune Raro
Visione offuscata Non comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Non comune Non comune
Riduzione dell’udito Molto raro
Patologie cardiache Palpitazioni Comune
Sincope Non comune
Dolore anginoso Raro
Infarto miocardico Molto raro
Aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Non comune
Patologie vascolari Vampate Comune
Ipotensione Non comune
Vasculite Molto raro
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Dolore faringolaringeo Comune
Epistassi Comune
Dispnea Comune
Rinite Non comune
Tosse Non comune
Malattia polmonare interstiziale soprattutto in trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) Non nota
Patologie gastrointestinali Iperplasia gengivale Molto raro
Nausea Comune Comune
Dolore addominale alto e basso Comune Non comune
Vomito Non comune Non comune
Dispepsia Comune Comune
Modificazione delle abitudini intestinali (incluse diarrea e costipazione) Comune
Bocca secca Non comune
Disgeusia Non comune
Diarrea, costipazione, flatulenza Comune
Gastrite Molto raro
Pancreatite Molto raro Non comune
Eruttazione Non comune
Patologie epatobiliari Epatite Molto raro Non comune
Colestasi Raro
Insufficienza epatica Molto raro
Ittero Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite bollosa incluso eritema multiforme Molto raro Raro
Edema di Quincke Molto raro
Eritema multiforme Molto raro
Alopecia Non comune Non comune
Porpora Non comune
Alterazione del colore della cute Non comune
Prurito Non comune Non comune
Eruzione cutanea Non comune Non comune
Iperidrosi Non comune
Esantema Non comune
Orticaria Non comune Non comune
Edema angioneurotico Molto raro Raro
Dermatite esfoliativa Molto raro
Fotosensibilità Molto raro
Sindrome di Stevens-Johnson Molto raro Raro
Necrolisi tossica epidermica Non nota Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Edema articolare (incluso tumefazione della caviglia) Comune Comune
Artralgia, mialgia (vedere paragrafo 4.4) Non comune Comune
Crampi muscolari, spasmi muscolari Comune Comune
Dolore dorsale Non comune Comune
Dolore al collo Non comune
Dolore alle estremità Comune
Affaticamento muscolare Non comune
Miosite (vedere paragrafo 4.4) Raro
Rabdomiolisi, miopatia (vedere paragrafo 4.4) Raro
Tendinopatia, in rari casi con rottura di tendine Raro
Miopatia necrotizzante immuno- Non nota
mediata (vedere paragrafo 4.4)
Patologie renali e urinarie Disturbi della minzione, nocturia, aumento della frequenza urinaria Non comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza Non comune Non comune
Ginecomastia Non comune Molto raro
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Edema Molto comune Non comune
Edema periferico Non comune
Affaticamento Comune Non comune
Dolore al petto Non comune Non comune
Astenia Comune Non comune
Dolore Non comune
Malessere Non comune Non comune
Piressia Non comune
Esami diagnostici Aumento degli enzimi epatici ALT, AST (spesso coerenti con colestasi) Molto raro Comune
Aumento dei livelli di CK (vedere paragrafo 4.4) Comune
Urine positive per i globuli bianchi Non comune

*la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glucosio a digiuno ≥ 5.6 mmol/L, BMI

>30 kg/m2, trigliceridi elevati, storia di ipertensione)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio con la combinazione amlodipina e atorvastatina nell’essere umano.

Amlodipina

Per amlodipina, nell’uomo l’esperienza con il sovradosaggio intenzionale è limitata. I dati disponibili suggeriscono che un notevole sovradosaggio potrebbe risultare in un’eccessiva vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. Sono state riferite ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata fino ad includere casi di shock con esito fatale.

Qualunque ipotensione causata da sovradosaggio di amlodipina richiede un monitoraggio cardiovascolare attivo. Per ripristinare il tono circolatorio e la pressione sanguigna può essere utile un vasocostrittore.

Poiché amlodipina si lega alle proteine in maniera elevata, è improbabile che la dialisi sia di beneficio.

Atorvastatina

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, si deve effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è atteso che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della HMG CoA reduttasi, altre associazioni (atorvastatina e amlodipina), codice ATC: C10BX03.

AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici ha un doppio meccanismo d’azione; l’azione del calcio antagonista diidropiridinico (antagonista degli ioni del calcio o bloccante lento dei canali) dovuta all’amlodipina e l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi dell’atorvastatina.

Il componente amlodipina di AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici inibisce l’afflusso transmembrana degli ioni del calcio nella muscolatura liscia cardiaca e vascolare. Il componente atorvastatina di AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

Non si sono osservate modifiche dell’effetto di amlodipina sulla pressione sistolica nella combinazione fissa di amlodipina e atorvastatina, rispetto all’amlodipina da sola.

Analogamente, non si sono osservate modifiche degli effetti di atorvastatina sulle LDL-C nella combinazione fissa di amlodipina e atorvastatina, rispetto all’atorvastatina da sola.

L’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT)

L’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) è uno studio randomizzato 2×2 fattoriale nel quale due trattamenti antiipertensivi sono stati confrontati su un totale di 19.257 pazienti (braccio di riduzione della pressione sanguigna – ASCOT-BLPA) e si è valutata l’efficacia dell’aggiunta di 10 mg di atorvastatina in confronto al placebo sugli eventi coronarici fatali e non fatali (braccio di riduzione della lipidemia – ASCOT- LLA) in 10.305 pazienti.

L’effetto di atorvastatina su eventi coronarici fatali e non fatali è stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo in 10.305 pazienti ipertesi di età 40-79 (5.168 nel gruppo atorvastatina, 5.137 nel gruppo placebo), senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età (≥ 55 e 65 anni nelle donne), tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in un parente di primo grado, CT: HDL≥ 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva con amlodipina (5-10 mg) o atenololo (50-100 mg). Per raggiungere l’obiettivo di pressione sanguigna (BP < 140/90 mm Hg nei pazienti non diabetici, < 130/80 mm Hg nei pazienti diabetici) è stato aggiunto perindopril (4-8 mg) alla terapia con amlodipina e potassio bendroflumetiazide (1,25-2,5 mg) alla terapia con atenololo.

5.168 pazienti hanno ricevuto atorvastatina 10 mg al giorno (2.584 nel gruppo amlodipina e 2.584 nel gruppo atenololo) e 5.137 hanno ricevuto placebo (2.554 pazienti nel gruppo amlodipina e 2.583 pazienti nel gruppo atenololo).

La combinazione di amlodipina e atorvastatina ha mostrato una significativa riduzione del rischio composto per gli endpoint primari (malattia coronarica fatale (CHD) e infarto miocardico non fatale):

riduzione del 53% (95% CI [31%-68%], p<0.0001) in confronto a amlodipina + placebo

riduzione del 39% (95% CI [8%-59%], p<0.016) in confronto a atenololo + atorvastatina

La pressione arteriosa si è ridotta significativamente in entrambi i gruppi di trattamento anti-ipertensivo. La riduzione della pressione è risultata più significativa nel gruppo amlodipina + atorvastatina che nel gruppo atenololo + atorvastatina (-26.5/-15.6 mmHg vs. -24.7/-13.6 mmHg, rispettivamente). I valori p delle differenze fra i due gruppi erano 0,0036 (per la pressione sistolica) e <0,0001 (per la pressione diastolica).

Studio sul trattamento per la prevenzione di attacchi cardiaci (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT):

Uno studio randomizzato in doppio cieco chiamato ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) è stato eseguito per comparare l’efficacia di amlodipina o lisinopril come terapie di prima linea rispetto al clortalidone nei pazienti con ipertensione da lieve a moderata.

Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno uno dei fattori di rischio aggiuntivi per coronaropatia, inclusi: precedente infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o altre patologie aterosclerotiche documentate (51,5% totale), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL <35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata tramite elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), tabagismo in corso (21,9%).

L’endpoint primario era un endpoint composito di coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. L’11.3% dei pazienti nel gruppo amlodipina ha raggiunto l’endpoint primario rispetto all’11,5% nel gruppo clortalidone (RR di 0.98, 95% CI [0.90-1.07] p=0.65).

Tra gli endpoint secondari:

l’incidenza di mortalità da ogni causa è risultata del 17,3% per il gruppo del clortalidone e del 16,8% per il gruppo dell’amlodipina (amlodipina verso clortalidone RR 0.96, 95% CI [0.89-1.02] p=0.20).

l’incidenza di cardiopatia (componente di un endpoint composito cardiovascolare combinato) è stata significativamente più elevata nel gruppo di amlodipina rispetto al gruppo di clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% IC [1,25-1,52] p<0,001).

Il trial non ha dimostrato la superiorità di un farmaco sull’altro per quanto riguarda l’endpoint primario, un’analisi dei risultati a posteriori ha mostrato che l’amlodipina riduce l’endpoint primario cardiopatia fatale e infarti miocardici non fatali e l’endpoint secondario mortalità da ogni causa in misura analoga a clortalidone.

Studio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63 anni) con un valore medio di colesterolo LDL pari a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Il valore medio di colesterolo LDL era di 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03 dopo aggiustamento di alcuni fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità per tutte le cause è stata del 9,1% (216/2.365) per atorvastatina contro l’8,9% (211/2.366) del placebo.

In un’analisi post-hoc atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2.365, 9,2% versus 274/2.366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2.365, 2,3% versus 33/2.366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo.

Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 – 19,57) e il rischio di ictus ischemico è stato simile tra i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 – 9,82).

Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71-14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57- 1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg/die.

La mortalità per tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) del sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina contro il 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Dati sulla combinazione fissa amlodipina e atorvastatina

Dopo somministrazione orale sono stati osservati due picchi plasmatici. Il primo entro 1–2 ore dalla somministrazione è attribuibile all’atorvastatina, il secondo tra 6 e 12 ore dopo la somministrazione è attribuibile all’amlodipina. La velocità e quantità dell’assorbimento (biodisponibilità) di amlodipina e atorvastatina dalla combinazione fissa non è significativamente diversa dalla biodisponibilità di amlodipina e atorvastatina da compresse co-somministrate di amlodipina e di atorvastatina.

La biodisponibilità dell’amlodipina dalla combinazione fissa di amlodipina e atorvastatina non è risultata influenzata dall’assunzione di cibo. Anche se il cibo riduce velocità e quantità di atorvastatina assorbita dalla combinazione fissa di amlodipina e atorvastatina del 32% e dell’11% rispettivamente, come risulta da Cmax e AUC, sono state osservate analoghe riduzioni nelle concentrazioni plasmatiche con l’assunzione di cibo con atorvastatina senza una riduzione sull’effetto LDL-C (vedere sotto).

Dati su amlodipina

Assorbimento

Dopo somministrazione per via orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, l’assorbimento produce picchi di concentrazione plasmatiche tra 6 e 12 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra 64 e 80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. La biodisponibilità dell’amlodipina non è influenzata dalla presenza di cibo.

Distribuzione

Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche nei pazienti ipertesi.

Biotrasformazione

L’amlodipina è estensivamente (circa 90%) metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi.

Eliminazione

L’eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica con emivita terminale di eliminazione di circa 35-50 ore. I livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7 o 8 giorni di somministrazione consecutiva. Il 10% del composto originario e il 60% dei metaboliti vengono escreti nelle urine.

Dati su atorvastatina

Assorbimento

L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche si verificano entro 1-2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina (tal quale) è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA reduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. Benché il cibo riduca velocità e quantità dell’assorbimento del 25% e del 9% rispettivamente, come evidenziato da Cmax e AUC, la riduzione del colesterolo LDL è simile sia che atorvastatina venga somministrata con cibo che senza. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è minore (di circa il 30% per Cmax e AUC) dopo assunzione alla sera rispetto al mattino. Tuttavia la riduzione del colesterolo LDL è la stessa, indipendentemente dall’orario di assunzione.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per più del 95%.

Biotrasformazione

L’atorvastatina è estensivamente metabolizzata a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta- ossidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante a carico della HMG- CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

L’atorvastatina ed i suoi metaboliti sono eliminati principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che atorvastatina sia sottoposta a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, l’eliminazione plasmatica media di atorvastatina è di circa 14 ore, ma l’emivita dell’attività inibente la HMG-CoA reduttasi è approssimativamente di 20-30 ore per effetto dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose di atorvastatina viene recuperata nelle urine dopo somministrazione orale.

Dati su amlodipina e atorvastatina in popolazioni speciali

Anziani

Il tempo per raggiungere le concentrazioni di picco plasmatico di amlodipina è lo stesso negli anziani e nei soggetti giovani. La clearance dell’amlodipina può essere ridotta nei pazienti anziani con conseguente aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione finale. Gli aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati quelli previsti per i pazienti del gruppo di età studiato.

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina nell’anziano sano (età ≥65 anni) sono più elevate (approssimativamente 40% per Cmax e 30% per AUC) di quelle del giovane adulto. I dati clinici suggeriscono un livello maggiore di abbassamento LDL a qualunque dose nella popolazione anziana rispetto ai giovani adulti (vedere paragrafo 4.4).

Pediatria

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Sesso

Le concentrazioni di atorvastatina nella donna differiscono da quelle nell’uomo (circa il 20% più elevate per Cmax e circa il 10% più basse per AUC). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Insufficienza renale

L’insufficienza renale non influenza significativamente la farmacocinetica dell’amlodipina. L’amlodipina non è dializzabile. Perciò i pazienti con insufficienza renale possono ricevere la dose iniziale raccomandata di amlodipina.

Negli studi con atorvastatina, l’insufficienza renale non influenza le concentrazioni plasmatiche né la riduzione del colesterolo LDL, perciò non è necessario l’aggiustamento della dose di atorvastatina in pazienti con disfunzione renale.

Insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica presentano una clearance ridotta di amlodipina che produce un aumento dell’AUC di circa il 40-60%. La risposta terapeutica all’amlodipina non è influenzata in pazienti con disfunzione epatica moderata o grave, ma l’esposizione al farmaco è notevolmente aumentata.

Le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child- Pugh B).

Polimorfismo SLCO1B1

La ricaptazione epatica di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi inclusa atorvastatina coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 sussiste il rischio di aumentata esposizione ad atorvastatina, che può condurre ad un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato ad una esposizione ad atorvastatina 2,4 volte più elevata (AUC) rispetto agli individui senza questa variante di genotipo (c. 521TT). In questi pazienti è possibile anche una captazione epatica geneticamente compromessa dell’atorvastatina. Le possibili conseguenze per l’efficacia sono sconosciute.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Non sono stati condotti studi non clinici sulla combinazione fissa di amlodipina e atorvastatina. I dati preclinici su amlodipina non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. In studi di tossicologia riproduttiva con amlodipina, è stato osservato nei ratti un prolungamento della durata del parto e una più elevata mortalità perinatale.

L’atorvastatina non è risultata genotossica (in vitro e in vivo) né cancerogena nel ratto. In uno studio di 2 anni sui topi, l’incidenza dell’adenoma epatocellulare nei maschi e del carcinoma epatocellulare nelle femmine è aumentata alla massima dose impiegata, che risultava in un’esposizione sistemica di 6-11 volte superiore a quella più alta impiegata nell’uomo, basandosi sull’AUC (0-24). Da studi sugli animali c’è evidenza che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possano influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti. Lo sviluppo della prole del ratto era ritardato e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione dei cuccioli a dosi di atorvastatina superiori a 20 mg/kg/giorno (esposizione clinica sistemica).

La concentrazione dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nel latte di ratto era circa uguale a quella nel plasma dei cuccioli. L’atorvastatina non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile a dosi fino a 175 e 225 mg/kg/giorno, rispettivamente, e non è teratogena.

Tossicità riproduttiva

Studi sulla riproduzione nei ratti e nei topi hanno mostrato parto ritardato, durata prolungata del travaglio e ridotta sopravvivenza dei cuccioli a dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo espressa in mg/kg.

Compromissione della fertilità

Non ci sono stati effetti sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima raccomandata nell’uomo di 10 mg espressi in mg/m2). In un altro studio in cui i ratti maschi sono stati trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose paragonabile alla dose per l’uomo espressa in mg/kg, sono stati rilevati riduzione plasmatica dell’ormone follicolo-stimolante e testosterone, nonché nella densità spermatica e nel numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi

Ratti e topi trattati con amlodipina nella dieta per due anni, a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dose giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato evidenza di cancerogenesi. La dose più elevata (per i topi, simile a, e per i ratti due volte* la dose massima raccomandata di 10 mg espressa in mg/m2,) era vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.

Gli studi di mutagenicità non hanno rivelato effetti farmaco-correlati sia a livelli dei geni che a livello dei cromosomi.

*Sulla base di un peso di 50 kg

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa:

Calcio carbonato

Cellulosa microcristallina Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa Polisorbato 80

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento:

AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici 5 mg/10 mg Opadry II blu 85F18422:

Polivinil alcol

Titanio diossido (E171) Polietilenglicole

Talco

AMLODIPINA e ATORVASTATINA DOC Generici 10 mg/10 mg

Opadry II blu 85F205038: Polivinil Alcol

Titanio diossido (E171) Polietilenglicole

Talco

Indigo carminio alluminio lacca (E132)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

18 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore a 25°C

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister Al/Al

Confezioni:

30 compresse rivestite con film in blister

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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DOC Generici S.r.l. Via Turati 40

20121 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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compresse rivestite con film – 30 compresse in blister Al/Al 044744062 – 10 mg/10 mg compresse rivestite con film – 30 compresse in blister Al/Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: Ottobre 2017

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 05/01/2018

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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