Axumin

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Axumin: ultimo aggiornamento pagina: 26/02/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Axumin: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Axumin 1600 MBq/mL soluzione iniettabile Axumin 3200 MBq/mL soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Axumin 1600 MBq/mL soluzione iniettabile

Ogni mL di soluzione contiene 1600 MBq di fluciclovina (18F) alla data e ora di calibrazione (ToC,

time of calibration).

L’attività per flaconcino varia da 1600 MBq a 16000 MBq alla data e ora di calibrazione (ToC). Axumin 3200 MBq/mL soluzione iniettabile

Ogni mL di soluzione contiene 3200 MBq di fluciclovina (18F) alla data e ora di calibrazione (ToC). L’attività per flaconcino varia da 3200 MBq a 32000 MBq alla data e ora di calibrazione (ToC).

Il fluoro (18F) decade in ossigeno stabile (18O) con un’emivita di 110 minuti emettendo una radiazione positronica di energia massima pari a 634 keV, seguita da radiazioni di annichilazione fotonica di

511 keV.

Eccipienti con effetti noti

Ogni mL di soluzione contiene 7,7 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile. Soluzione limpida, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Medicinale solo per uso diagnostico.

Axumin è indicato per rilevare con la tomografia ad emissione di positroni (PET) immagini di una recidiva del cancro della prostata in uomini adulti con sospetta recidiva a fronte di livelli ematici elevati di antigene prostatico specifico (PSA) a seguito del trattamento curativo primario.

Per le limitazioni nell’interpretazione di una scansione positiva, vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Una scansione PET con fluciclovina (18F) deve essere eseguita da operatori sanitari opportunamente qualificati.

Le immagini devono essere interpretate unicamente da valutatori che hanno effettuato un training su come interpretare le immagini PET con fluciclovina (18F).

Posologia

Adulti

L’attività raccomandata per un adulto è pari a 370 MBq di fluciclovina (18F).

Insufficienza renale ed epatica

Axumin non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica. Poiché in questi pazienti è possibile che l’esposizione alle radiazioni risulti maggiore, è necessaria un’attenta considerazione dell’attività da somministrare.

Popolazione anziana

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di fluciclovina (18F) nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione Axumin è per uso endovenoso.

L’attività di fluciclovina (18F) deve essere misurata con un attivimetro immediatamente prima dell’iniezione.

Axumin deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo. Il volume massimo iniettabile raccomandato di Axumin non diluito è 5 mL. Axumin può essere diluito con un fattore di 8 con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). L’iniezione deve essere seguita da un lavaggio endovenoso con soluzione iniettabile sterile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per assicurare la completa somministrazione della dose.

Axumin è per uso multidose.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 12. Per la preparazione del paziente, vedere paragrafo 4.4.

Acquisizione delle immagini

Il paziente deve distendersi in posizione supina con le braccia sopra la testa. Occorre eseguire una TC per la correzione dell’attenuazione e la correlazione anatomica. La scansione PET deve iniziare nei 3– 5 minuti (target: 4 minuti) successivi al completamento dell’iniezione; si raccomanda un tempo di acquisizione di 3 minuti per posizione del lettino. Prolungare la durata di acquisizione delle immagini nell’area pelvica potrebbe aumentare la sensibilità di rilevazione della malattia. Si raccomanda di iniziare l’acquisizione delle immagini da metà coscia salendo fino alla base del cranio. Il tempo totale di scansione è tipicamente di 20–30 minuti.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Giustificazione di un rapporto beneficio/rischio individuale

Per ciascun paziente, l’esposizione a radiazioni deve essere giustificabile in base al possibile beneficio. L’attività somministrata deve essere, in ogni caso, la più bassa ragionevolmente possibile per ottenere le informazioni diagnostiche necessarie.

Il valore di PSA può influenzare l’efficacia diagnostica della PET con fluciclovina (18F) (vedere paragrafo 5.1, Proprìetà farmacodìnamìche).

Insufficienza renale

Per questi pazienti è necessaria un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio poiché è possibile un’aumentata esposizione alle radiazioni.

Popolazione pediatrica

Per informazioni sull’uso nella popolazione pediatrica, vedere paragrafo 4.2.

Preparazione del paziente

Si deve raccomandare al paziente di non svolgere attività fisica significativa per almeno un giorno prima della scansione con fluciclovina (18F).

Prima della somministrazione di fluciclovina (18F), i pazienti non devono mangiare né bere per almeno 4 ore (a eccezione di piccole quantità di acqua per l’assunzione di medicinali).

Interpretazione delle immagini con fluciclovina (18F) e limitazioni d’uso

Le immagini con fluciclovina (18F) devono essere interpretate da personale opportunamente addestrato.

L’interpretazione delle immagini PET con fluciclovina (18F) deve essere visiva. Il sospetto di cancro in sedi tipiche di recidiva prostatica si basa sull’assorbimento di fluciclovina (18F) rispetto ai tessuti circostanti. Per le piccole lesioni (diametro <1 cm), un assorbimento focale superiore al blood pool deve porre il sospetto di cancro. Per lesioni di maggiori dimensioni, un assorbimento pari o superiore al midollo osseo pone il sospetto di cancro.

L’impatto della misurazione quantitativa/semiquantitativa dell’assorbimento di fluciclovina (18F) quale supporto all’interpretazione delle immagini non è stato valutato.

Con la PET con fluciclovina (18F) possono verificarsi errori di interpretazione delle immagini (vedere paragrafo 5.1).

L’assorbimento di fluciclovina (18F) non è specifico per il cancro della prostata e può verificarsi in relazione ad altri tipi di cancro, prostatite e iperplasia prostatica benigna. Casi di falsi positivi sono stati descritti anche in associazione a una risposta infiammatoria a seguito di crioterapia e di artefatti dovuti a radiazioni in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia. Si dovrebbe considerare, laddove appropriato, una correlazione clinica, che può includere la valutazione istopatologica della sospetta sede di recidiva.

Ai fini dell’interpretazione delle immagini PET con fluciclovina (18F), non è necessario l’uso di mezzi di contrasto iodati per via endovenosa o di mezzi di contrasto orali.

Con l’uso di fluciclovina (18F) è stata riportata l’individuazione di recidive di cancro nella prostata/letto prostatico, nei linfonodi regionali, nelle ossa, nei tessuti molli e nei linfonodi non regionali.

L’efficacia diagnostica di fluciclovina (18F) nel rilevare le recidive non è stata indagata in pazienti con sospetto di recidiva dovuto a un innalzamento dei livelli ematici di PSA dopo un trattamento radicale primario con recente risultato positivo alla scintigrafia total-body.

Dopo la procedura

Nelle prime ore successive alla scansione, il paziente deve essere incoraggiato a bere sufficienti quantità di liquidi, con frequenti svuotamenti della vescica al fine di ridurre l’esposizione a radiazioni di quest’organo.

Si raccomanda di evitare i contatti ravvicinati con bambini piccoli e donne in gravidanza nelle prime 12 ore successive all’iniezione.

Avvertenze specifiche

Questo medicinale contiene fino a 39 mg di sodio per dose. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione.

L’impatto di agenti antimitotici e fattori stimolanti le colonie sull’assorbimento di fluciclovina in pazienti con cancro della prostata non è stato studiato.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Fluciclovina (18F) non è indicata per l’uso nelle donne. Fertilità

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Axumin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

L’esposizione a radiazioni ionizzanti è associata all’insorgenza di cancro e ad un potenziale sviluppo di difetti ereditari. Poiché, con l’attività massima raccomandata di 370 MBq, la dose effettiva è

8,2 mSv, si ritiene che queste reazioni avverse si verifichino con una bassa probabilità.

Tabella delle reazioni avverse

Nell’ambito degli studi clinici, le reazioni avverse sono state segnalate con frequenza comune (≥1/100,

<1/10).

Sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse
Patologie del sistema nervoso Disgeusia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Parosmia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni nella sede di iniezione

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

04.9 Sovradosaggio

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In caso di sovradosaggio di fluciclovina (18F), la dose di radiazioni assorbita dal paziente deve essere ridotta ove possibile aumentando l’eliminazione del radionuclide dall’organismo con diuresi forzata e frequenti svuotamenti della vescica ed evacuazioni. Potrebbe essere utile stimare la dose effettiva applicata.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri radiofarmaci diagnostici per la rilevazione di tumori, codice ATC: V09IX12.

Meccanismo d’azione

Fluciclovina (18F) è un aminoacido sintetico trasportato attraverso le membrane cellulari di mammiferi da trasportatori degli aminoacidi come LAT-1 e ASCT2. È nota la sovraregolazione delle attività di LAT-1 and ASCT2 nel cancro della prostata, che rappresenta un meccanismo per il maggior accumulo di fluciclovina (18F) nel cancro della prostata.

L’esistenza di una correlazione quantitativa tra l’assorbimento di fluciclovina e un aumentato afflusso nelle cellule non è stata valutata in vivo in volontari sani o pazienti con il cancro della prostata.

Effetti farmacodinamici

Alle concentrazioni chimiche usate per gli esami diagnostici, fluciclovina (18F) non sembra avere alcuna attività farmacodinamica.

Efficacia e sicurezza clinica

I dati di efficacia cardine derivano da 115 pazienti arruolati nello studio BED-001 presso l’Università di Emory. I pazienti erano soggetti adulti e in età avanzata con sospetto di recidiva basato su livelli ematici elevati di PSA dopo un trattamento curativo primario del carcinoma prostatico localizzato e con risultato negativo alla scintigrafia ossea. I pazienti non chirurgicamente trattati erano stati in terapia almeno 2 anni prima. La PET-TC con fluciclovina (18F) è stata effettuata limitatamente alla regione addominale-pelvica.

I dati istopatologici dello standard di riferimento (“standard of truth”) erano disponibili per 99 pazienti su 115. La valutazione istologica delle sedi extraprostatiche (linfonodi regionali o sedi distanti) è stata effettuata solo per le sedi risultate positive agli esami di immagine.

L’efficacia diagnostica della PET-TC con fluciclovina (18F) per la rilevazione delle recidive complessive(in qualsiasi sede) e in 3 differenti sedi (prostata/letto prostatico, linfonodi pelvici e metastasi distanti) è presentata nella Tabella 1. Le metastasi distanti includono linfonodi distali, tessuti molli e ossa.

Tabella 1. Prestazione diagnostica, basata sul paziente e sulla regione, della PET-TC con fluciclovina (18F) rispetto al referto istopatologico

Basata sul paziente Sede
Prostata e letto prostatico Linfonodi pelvici Extraprostatica (recidiva pelvica e distale)
N 105 97 24 29
Veri positivi n (%) 73 (69,5) 57 (58,8) 23 (95,8) 27 (93,1)
Falsi positivi n (%) 19 (18,1) 27 (27,8) 1 (4,2) 2 (6,9)
Veri negativi n (%) 12 (11,4) 12 (12,4) 0 (0,0) 0 (0,0)
Falsi negativi n (%) 1 (1,0) 1(1,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Sensibilità 98,6% (73/74) 98,3% (57/58) 100% (23/23) 100% (27/27)
[IC 95%] [92,7 – 100%] [90,8 – 100%] [85,2 – 100%] [87,2 – 100%]
Specificità 38,7% (12/31) 30,8% (12/39)
[IC 95%] [21,8 – 57,8%] [17,0 – 47,6%]
Rapporto di probabilità 1,61 1,42
positivo [1,22 – 2,13] [1,15 – 1,75]
[IC 95%]
Rapporto di probabilità 0,03 0,06
negativo [0 – 0,26] [0,01 – 0,41]
[IC 95%]

Usando i risultati di altre modalità di immagine rilevanti e del follow-up clinico come standard di riferimento nella popolazione arruolata, la sensibilità e la specificità basate sul paziente della PET-TC con fluciclovina (18F) per la rilevazione delle recidive localizzate nella prostata/ letto prostatico sono risultate rispettivamente pari al 94,7% (89/94) (IC 95%: 88,0-98,3%) e al 54,8% (17/31) (IC 95%:36- 72,7%).
Per la rilevazione delle recidive extraprostatiche (linfonodi regionali e/o metastasi distali) la sensibilità è stata dell’84,2% (32/38) (IC 95%: 68,7-94%) e la specificità dell’89,7% (78/87) (IC 95%: 81,3-95,2%).
L’efficacia diagnostica basata sul paziente della PET-TC con fluciclovina (18F) in rapporto ai livelli ematici di PSA è mostrata nella Tabella 2.
Tabella 2.
Effetto del livello ematico di PSA sulla prestazione diagnostica basata sul paziente della PET-TC con fluciclovina (18F) nell’ambito dello studio BED-001 (Emory)

PSA (ng/mL)
≤1,05 >1,05 – ≤3,98 >3,98 – ≤8,90 >8,90
N.
di soggetti inclusi nell’analisi
16 31 25 27
Veri positivi (%) 3 (18,8) 23 (74,2) 20 (80) 23 (85,2)
Falsi positivi (%) 4 (25) 5 (16,1) 4 (16) 4 (14,8)
Veri negativi (%) 8 (50) 3 (9,7) 1 (4)
Falsi negativi (%) 1 (6,3) 0 (0) 0 (0)
Sensibilità
[IC 95%]
75% (3/4)
[19,4 – 99,4%]
100% (23/23)
[85,2 – 100%]
100% (20/20)
[83,2 – 100%]
100% (23/23)
[85,2 – 100%]
Specificità
[IC 95%]
66,7% (8/12)
[34,9 – 90,1%]
37,5% (3/8)
[8,5 – 75,5%]
20% (1/5)
[0,5 – 71,6%]

Nell’ambito di un ulteriore studio, BED-002, è stata condotta una lettura in cieco, da parte di 3 operatori, delle immagini PET-TC con fluciclovina (18F) sul sottogruppo di dati dei pazienti di Emory relativi allo studio BED-001. Le letture in cieco sono state confrontate con lo standard of truth istopatologico. La sensibilità di fluciclovina (18F) basata sul paziente è risultata superiore all’88,6% per tutte e tre le letture, mentre la specificità è risultata compresa tra il 17,2 e il 53,6%.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Axumin in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la diagnosi del metabolismo degli aminoacidi nei tumori solidi (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Distribuzione

Subito dopo la somministrazione, fluciclovina (18F) si distribuisce al fegato (14% dell’attività somministrata), al pancreas (3%), ai polmoni (7%), al midollo osseo rosso (12%) e alla parete cardiaca (4%).

Fluciclovina non viene incorporata nelle proteine né viene metabolizzata in vivo.

Assorbimento a livello di organi

Fluciclovina (18F) si accumula nel tessuto di cancro della prostata e di altri tipi di cancro ma anche nei tessuti normali e altre patologie prostatiche (quali iperplasia prostatica benigna, prostatite cronica, iperplasia intraepiteliale prostatica di alto grado). Inoltre, l’assorbimento di fluciclovina potrebbe aumentare per effetto di una reazione infiammatoria a un trattamento recente con radioterapia o crioterapia.

Fluciclovina (18F) viene assorbita in via preferenziale nelle cellule di cancro della prostata rispetto ai tessuti normali circostanti. L’assorbimento da parte delle cellule tumorali è rapido, con il maggiore contrasto tra tessuto tumorale e tessuto normale rilevato tra 4 e 10 minuti dopo l’iniezione e continua per circa 30 minuti, con una riduzione del 61% nell’assorbimento tumorale medio a 90 minuti dall’iniezione.

Il washout dell’attività dalla maggior parte degli organi e dei tessuti (a eccezione del pancreas) avviene in maniera lenta. L’attività a livello cerebrale è bassa. Aumentando il tempo post-iniezione, l’assorbimento distribuito diventa evidente ed è perlopiù associato al muscolo scheletrico. Il washout dell’attività di 18F dal sangue è tale che circa la metà della concentrazione ematica massima di 18F viene raggiunta entro circa 1 ora dalla somministrazione.

Eliminazione

La principale via di eliminazione è renale. L’escrezione urinaria è lenta: raggiunge il 3% circa della radioattività somministrata entro 4 ore e il 5% entro 24 ore.

Emivita

L’emivita effettiva di fluciclovina (18F) corrisponde all’emivita radioattiva del fluoro (18F), che è pari a circa 110 minuti.

Insufficienza renale/epatica

Il profilo farmacocinetico nei pazienti con insufficienza renale o epatica non è stato caratterizzato.

Negli studi in vitro, fluciclovina (18F) non è stata assorbita dai comuni trasportatori di farmaci, il che indica un potenziale trascurabile di interazione con altri farmaci.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi di tossicologia su ratti e cani hanno documentato un tasso di mortalità pari a zero con la somministrazione di una singola iniezione endovenosa. Non è stata osservata tossicità nei ratti e nei cani con dosi ripetute fino a 1000 mcg/kg/die per un periodo di 14 giorni. Questo medicinale non è inteso per la somministrazione regolare o continua. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità a lungo termine.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Citrato di sodio

Acido cloridrico concentrato Idrossido di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nei paragrafi 6.6 e 12.

06.3 Periodo di validità

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Axumin 1600 MBq/mL soluzione iniettabile 8 ore dall’ora di calibrazione (ToC)

Axumin 3200 MBq/mL soluzione iniettabile 10 ore dall’ora di calibrazione (ToC)

In uso

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 8 ore con Axumin 1600 MBq/mL e per 10 ore con Axumin 3200 MBq/mL.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/prelievo della dose/diluizione precluda il rischio di contaminazione microbiologica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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I radiofarmaci devono essere conservati in conformità con la normativa nazionale relativa ai prodotti radioattivi.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Axumin viene fornito in un flaconcino di vetro di tipo I da 10 mL o 15 ml, chiuso con un tappo di gomma clorobutilica o bromobutilica o clorobutile rivestito di fluoro e ghiera in alluminio.

Axumin 1600 MBq/mL soluzione iniettabile

Un flaconcino contiene 1–10 mL di soluzione, corrispondenti a 1600–16000 MBq all’ora di calibrazione.

Axumin 3200 MBq/mL soluzione iniettabile

Un flaconcino contiene 1–10 mL di soluzione, corrispondenti a 3200–32000 MBq all’ora di calibrazione.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Per effetto del processo di produzione, alcuni flaconcini sono distribuiti con tappi di gomma forati.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Avvertenza generale

I radiofarmaci devono essere presi in consegna, utilizzati e somministrati solo da personale autorizzato negli ambiti clinici designati. La presa in consegna, la conservazione, l’utilizzo, il trasferimento e lo smaltimento sono soggetti alle normative e/o alle appropriate autorizzazioni rilasciate dall’autorità competente.

I radiofarmaci devono essere preparati in modo da soddisfare sia i requisiti di sicurezza dalle radiazioni che quelli di qualità farmaceutica. Occorre adottare opportune precauzioni per garantire l’asepsi.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 12.

Se in qualsiasi momento durante la preparazione di questo medicinale l’integrità del flaconcino viene compromessa, il flaconcino non deve essere utilizzato.

Le procedure di somministrazione devono essere effettuate in modo da minimizzare il rischio di contaminazione del medicinale e di irradiazione per gli operatori. È obbligatorio usare una protezione adeguata.

La somministrazione di radiofarmaci espone altre persone a rischi derivanti da radiazione esterna o contaminazione a causa di schizzi di urine, vomito, ecc. È necessario pertanto adottare misure di protezione contro le radiazioni in conformità con la normativa nazionale.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Blue Earth Diagnostics Ltd 215 Euston Road

London NW1 2BE

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/17/1186/001 EU/1/17/1186/002 EU/1/17/1186/003 EU/1/17/1186/004

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 22 maggio 2017

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 31/01/2019

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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