Benlysta 200 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Benlysta 200 mg: ultimo aggiornamento pagina: 30/01/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Benlysta 200 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Benlysta 120 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione. Benlysta 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Benlysta 120 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Ogni flaconcino contiene 120 mg di belimumab. Dopo ricostituzione, la soluzione contiene 80 mg di belimumab per ml.

Benlysta 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Ogni flaconcino contiene 400 mg di belimumab. Dopo ricostituzione, la soluzione contiene 80 mg di belimumab per ml.

Belimumab è un anticorpo monoclonale IgG1λ, umano, prodotto in una linea cellulare di mammifero (NS0) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere di colore da bianco a biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Benlysta è indicato come terapia aggiuntiva nei pazienti adulti con lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, autoanticorpi-positivo, con un alto grado di attività della malattia (ad esempio anti-dsDNA positivi e basso complemento) nonostante la terapia standard (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Benlysta deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nella diagnosi e nel trattamento del LES. Le infusioni di Benlysta devono essere somministrate da un operatore sanitario qualificato addestrato alla somministrazione della terapia infusionale.

La somministrazione di Benlysta può causare reazioni di ipersensibilità e reazioni da infusione severe o pericolose per la vita. È stata riportata la comparsa di sintomi di ipersensibilità acuta nei pazienti varie ore dopo la somministrazione per infusione. È stata anche osservata la ricomparsa di reazioni clinicamente significative dopo l’inizio del trattamento appropriato dei sintomi (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Pertanto, Benlysta deve essere somministrato in un ambiente dove siano immediatamente disponibili risorse per il trattamento di tali reazioni. I pazienti devono rimanere sotto controllo clinico per un periodo prolungato di tempo (per varie ore), a seguito almeno delle 2 prime infusioni, tenendo conto della possibilità di una reazione ad inizio ritardato.

I pazienti trattati con Benlysta devono essere informati del potenziale rischio di ipersensibilità severa o pericolosa per la vita e del potenziale ritardo nell’inizio delle reazioni o della ricomparsa dei sintomi. Il

foglio illustrativo deve essere fornito al paziente ogni volta che viene somministrato Benlysta (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Prima dell’infusione di Benlysta, può essere somministrato un pre-trattamento che include un antistaminico, con o senza un antipiretico (vedere paragrafo 4.4).

La dose raccomandata è di 10 mg/kg di Benlysta ai Giorni 0, 14 e 28, ed in seguito ad intervalli di 4 settimane. Le condizioni del paziente devono essere valutate in modo continuo. Si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con Benlysta in caso di assenza di miglioramento nel controllo della malattia dopo 6 mesi di trattamento.

Transizione della somministrazione da endovenosa a sottocutanea

Se un paziente passa dalla somministrazione endovenosa di Benlysta alla somministrazione sottocutanea, la prima iniezione sottocutanea deve essere somministrata 1 o 4 settimane dopo l’ultima dose endovenosa (vedere paragrafo 5.2).

Popolazioni speciali

Anziani

L’efficacia e la sicurezza di Benlysta negli anziani non sono state stabilite. I dati relativi ai pazienti con età

≥ 65 anni sono limitati a < 1,8 % della popolazione studiata. Pertanto, l’uso di Benlysta nei pazienti anziani non è raccomandato a meno che i benefici attesi superino i rischi. Nel caso sia considerata necessaria la somministrazione di Benlysta a pazienti anziani, non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Belimumab è stato studiato in un numero limitato di pazienti affetti da LES con compromissione renale. Sulla base delle informazioni disponibili, non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Tuttavia, a causa della mancanza di dati, si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi specifici con Benlysta in pazienti con compromissione epatica. È improbabile che i pazienti con compromissione epatica richiedano un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Benlysta nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Benlysta è somministrato per infusione endovenosa, e deve essere ricostituito e diluito prima della somministrazione. Per le istruzioni su ricostituzione, diluizione e conservazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Benlysta deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 1 ora. Benlysta non deve essere somministrato come bolo endovenoso.

La velocità di infusione può essere rallentata o interrotta se il paziente sviluppa una reazione da infusione. L’infusione deve essere interrotta immediatamente se il paziente manifesta una reazione avversa potenzialmente pericolosa per la vita (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Benlysta non è stato studiato nei seguenti gruppi di pazienti, nei quali non è raccomandato:

lupus attivo severo a carico del sistema nervoso centrale

nefrite lupica attiva severa (vedere paragrafo 5.1)

HIV

anamnesi positiva, o malattia in corso, per epatite B o C

ipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficit di IgA (IgA <10 mg/dl)

anamnesi positiva per trapianto di organo maggiore o trapianto di cellule staminali ematopoietiche / trapianto di midollo o trapianto renale.

Uso concomitante di terapia che ha come target le cellule B o ciclofosfamide

Benlysta non è stato studiato in associazione con un’altra terapia che abbia come target le cellule B o con ciclofosfamide per via endovenosa. Si deve esercitare cautela se Benlysta è co-somministrato con un’altra terapia che abbia come target le cellule B o con ciclofosfamide.

Reazioni da infusione e ipersensibilità

La somministrazione di Benlysta può causare reazioni di ipersensibilità e reazioni da infusione che possono essere severe e fatali. Nel caso di una reazione severa, la somministrazione di Benlysta deve essere interrotta e deve essere somministrata una terapia medica appropriata (vedere paragrafo 4.2). Il rischio di reazioni di ipersensibilità è maggiore con le prime due infusioni; tuttavia si deve considerare tale rischio per ogni somministrazione per infusione. I pazienti con anamnesi positiva per allergie multiple a farmaci o ipersensibilità significativa possono essere soggetti ad un aumento del rischio.

Prima dell’infusione di Benlysta, può essere somministrato un pre-trattamento che include un antistaminico, con o senza un antipiretico. Non vi è sufficiente evidenza per determinare se la pre-medicazione riduce la frequenza o la severità delle reazioni da infusione.

Negli studi clinici reazioni gravi da infusione e di ipersensibilità hanno interessato lo 0,9% circa dei pazienti, ed hanno incluso reazioni anafilattiche, bradicardia, ipotensione, angioedema e dispnea. Le reazioni da infusione si sono presentate più frequentemente durante le prime due infusioni e tendevano a ridursi con le infusioni successive (vedere paragrafo 4.8). È stata riportata la comparsa di sintomi di ipersensibilità acuta nei pazienti varie ore dopo la somministrazione per infusione. È stata anche osservata la ricomparsa di reazioni clinicamente significative dopo l’inizio del trattamento appropriato dei sintomi (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). Pertanto, Benlysta deve essere somministrato in un ambiente dove siano immediatamente disponibili risorse per il trattamento di tali reazioni. I pazienti devono rimanere sotto controllo clinico per un periodo prolungato di tempo (per varie ore), a seguito almeno delle 2 prime infusioni, tenendo conto della possibilità di una reazione ad inizio ritardato. I pazienti devono essere informati che le reazioni di ipersensibilità sono possibili il giorno dell’infusione, o vari giorni dopo, e devono essere informati dei potenziali segni e sintomi e della possibilità della loro ricomparsa. I pazienti devono essere istruiti di rivolgersi immediatamente al medico se presentano uno qualsiasi di questi sintomi. Il foglio illustrativo deve essere fornito al paziente ogni volta che viene somministrato Benlysta (vedere paragrafo 4.2).

Sono state anche osservate reazioni di ipersensibilità non acuta, di tipo ritardato, che hanno incluso sintomi quali eruzione cutanea, nausea, affaticamento, mialgia, cefalea e edema facciale.

Infezioni

Il meccanismo d’azione di belimumab potrebbe aumentare il rischio di sviluppare infezioni, incluse le infezioni opportunistiche. Sono state segnalate infezioni severe, inclusi casi fatali, in pazienti con SLE in terapia con medicinali immunosoppressori, incluso belimumab (vedere paragrafo 4.8). I medici devono esercitare cautela quando prendono in considerazione l’uso di Benlysta nei pazienti con infezioni severe o croniche o con anamnesi positiva per infezioni ricorrenti. I pazienti che sviluppano un’infezione mentre sono in trattamento con Benlysta devono essere attentamente monitorati e si deve considerare l’interruzione della terapia con medicinali immunosoppressori, incluso belimumab, fino alla risoluzione dell’infezione. Non è noto il rischio relativo all’uso di Benlysta nei pazienti con tubercolosi attiva o latente.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML – Progressive multifocal leukoencephalopathy) è stata riportata con Benlysta nel trattamento del LES. I medici devono essere particolarmente attenti ai sintomi indicativi di PML che i pazienti possono non notare (ad esempio sintomi o segni cognitivi, neurologici o psichiatrici). I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza o il peggioramento di questi sintomi o segni, e se tali sintomi/segni si presentano si devono inviare i pazienti ad un neurologo e considerare le misure diagnostiche appropriate per la PML. Se si sospetta la PML, si devono sospendere dosi ulteriori fino a quando non sia stata esclusa la PML.

Immunizzazione

I vaccini vivi non devono essere somministrati nei 30 giorni precedenti o in concomitanza con Benlysta, in quanto non è stata stabilita la sicurezza clinica. Non sono disponibili dati relativi alla trasmissione secondaria di infezioni da persone che ricevevano vaccini vivi a pazienti che ricevevano Benlysta.

A causa del suo meccanismo d’azione, belimumab può interferire con la risposta all’immunizzazione. Tuttavia, in uno studio in un piccolo gruppo di pazienti, che ha valutato la risposta ad un vaccino pneumococcico 23-valente, le risposte immunitarie complessive ai differenti sierotipi nei pazienti con SLE in trattamento al momento della vaccinazione con Benlysta confrontati con quelli in trattamento immunosoppressivo standard sono state simili. Non vi sono dati sufficienti per trarre conclusioni relative alla risposta ad altri vaccini.

Dati limitati suggeriscono che Benlysta non influisce in modo significativo sulla capacità di mantenere una risposta immunitaria protettiva alle immunizzazioni ricevute prima della somministrazione di Benlysta. In un sotto-studio, in un piccolo gruppo di pazienti che aveva ricevuto in precedenza vaccinazioni per il tetano, per il pneumococco o per l’influenza è stato rilevato il mantenimento dei titoli protettivi dopo il trattamento con Benlysta.

Patologie maligne e linfoproliferative

I medicinali immunomodulatori, incluso il Benlysta, possono aumentare il rischio di patologie maligne. Si deve esercitare cautela quando si prende in considerazione la terapia con Benlysta per i pazienti con anamnesi positiva per patologie maligne o quando si prende in considerazione la prosecuzione del trattamento nei pazienti che sviluppano patologie maligne. Non sono stati studiati pazienti affetti da neoplasie maligne negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei pazienti con carcinoma della cute basale o a cellule squamose o con carcinoma della cervice uterina, che sono stati escissi in modo completo o trattati in modo adeguato.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati condotti studi in vivo di interazione. La formazione di alcuni enzimi CYP450 è soppressa da un incremento nei livelli di alcune citochine nel corso di infiammazioni croniche. Non è noto se belimumab possa essere un modulatore indiretto di tali citochine. Non può essere escluso un rischio di riduzione indiretta dell’attività CYP da parte di belimumab. Quando viene iniziato o interrotto il trattamento con belimumab, deve essere preso in considerazione il monitoraggio della terapia per i pazienti che sono trattati con substrati CYP aventi un ristretto indice terapeutico, per i quali la dose è aggiustata su base individuale (es. warfarin).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili/Contraccezione nei maschi e nelle femmine

Le donne potenzialmente fertili devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Benlysta e per almeno 4 mesi dopo l’ultimo trattamento.

Gravidanza

Vi è un numero limitato di dati sull’uso di Benlysta nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi formali. Oltre all’atteso effetto farmacologico, ovvero alla riduzione delle cellule B, studi nell’animale condotti sulle scimmie non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Benlysta non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio non giustifichi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se Benlysta sia escreto nel latte umano o se sia assorbito per via sistemica dopo l’ingestione. Tuttavia, belimumab è stato rilevato nel latte di scimmie femmine alle quali erano stati somministrati 150 mg/kg ogni 2 settimane.

Poiché gli anticorpi materni (IgG) sono escreti nel latte materno, si raccomanda di interrompere l’allattamento con latte materno o di interrompere la terapia con Benlysta, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di belimumab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati formalmente valutati negli studi sull’animale (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Effetti negativi su tali attività non possono essere previsti sulla base della farmacologia di belimumab. Si devono tenere presenti lo stato clinico del soggetto ed il profilo degli effetti indesiderati di Benlysta quando si prende in considerazione la capacità del paziente di svolgere attività che richiedano capacità cognitive, motorie o di giudizio.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di belimumab nei pazienti affetti da LES è stata valutata in 3 studi controllati con placebo con somministrazione endovenosa e 1 studio controllato con placebo con somministrazione sottocutanea.

I dati riportati nella tabella di seguito riflettono l’esposizione a Benlysta somministrata (10 mg/kg per via endovenosa, per la durata di 1 ora, ai Giorni 0, 14, 28, e poi ogni 28 giorni fino a 52 settimane) in 674 pazienti affetti da LES, inclusi 472 esposti per almeno 52 settimane e 556 pazienti esposti a 200 mg di

Benlysta per via sottocutanea una volta a settimana fino a 52 settimane. I dati di sicurezza presentati includono, per alcuni pazienti, quelli rilevati oltre la Settimana 52. Sono inclusi anche i dati delle segnalazioni post-marketing.

La maggioranza dei pazienti aveva ricevuto in concomitanza anche uno o più dei seguenti trattamenti per il LES: corticosteroidi, medicinali immunomodulatori, anti-malarici, medicinali anti-infiammatori non steroidei.

Le reazioni avverse sono state riportate nel 87% dei pazienti trattati con Benlysta e nel 90% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥5 % dei pazienti affetti da LES trattati con Benlysta più standard of care e ad una frequenza ≥1 % maggiore rispetto a placebo) sono state infezioni virali del tratto respiratorio superiore, bronchite e diarrea. La percentuale dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse è stata del 7% per i pazienti trattati con Benlysta e del 8% per i pazienti trattati con placebo.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA ed in base alla frequenza. Le categorie di frequenza usate sono:

Molto comune 1/10

Comune da 1/100 a <1/10 Non comune da 1/1.000 a <1/100

Raro da 1/10.000 a <1/1.000

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La frequenza assegnata è la più alta osservata con entrambe le formulazioni.

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione(i) avversa(e)
Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni batteriche, ad esempio bronchite, infezioni del tratto urinario
Comune Gastroenterite virale, faringite, nasofaringite, infezioni virali del tratto respiratorio superiore
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario Comune Reazioni di ipersensitività*
Non comune Reazione anafilattica
Raro Reazioni di ipersensibilità non acuta, di tipo ritardato
Disturbi psichiatrici Comune Depressione
Patologie del sistema nervoso Comune Emicrania
Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Reazioni in sede di iniezione**
Non comune Angioedema, orticaria, eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore alle estremità
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Reazioni sistemiche*correlate all’infusione o all’iniezione, piressia

*Le ‘Reazioni da ipersensibilità’ comprendono un gruppo di reazioni, inclusa l’anafilassi, e si possono manifestare con una gamma di sintomi che includono ipotensione, angioedema, orticaria o altre eruzioni cutanee, prurito, e dispnea. Le ‘Reazioni sistemiche correlate all’infusione o all’iniezione’ comprendono un gruppo di reazioni e si possono manifestare con una gamma di sintomi che includono bradicardia, mialgia, cefalea, eruzione cutanea, orticaria, piressia, ipotensione, ipertensione, capogiri, e artralgia. A causa della sovrapposizione dei segni e dei sintomi non è possibile distinguere in tutti i casi tra reazioni da ipersensibilità e reazioni da infusione.

** Pertinente solo alla formulazione sottocutanea. Descrizione delle reazioni avverse selezionate

I dati presentati di seguito sono ottenuti dagli studi clinici per via endovenosa (solo dose endovenosa da 10 mg/kg) e dallo studio clinico per via sottocutanea.

Reazioni sistemiche da infusione o da iniezione e ipersensibilità: reazioni sistemiche da infusione o da iniezione e ipersensibilità sono state generalmente osservate il giorno della somministrazione, ma reazioni acute di ipersensibilità possono verificarsi anche vari giorni dopo la somministrazione stessa. I pazienti con anamnesi positiva per allergie multiple a farmaci o reazioni di ipersensibilità significative possono essere soggetti ad un aumento del rischio.

L’incidenza delle reazioni da infusione e delle reazioni da ipersensibilità dopo somministrazione endovenosa con comparsa entro 3 giorni dall’infusione è stata del 12% nel gruppo in trattamento con Benlysta e del 10% nel gruppo in trattamento con placebo, con l’1,2% e lo 0,3%, rispettivamente, che ha richiesto l’interruzione permanente del trattamento.

Infezioni: l’incidenza complessiva delle infezioni negli studi per via endovenosa e per via sottocutanea è stata del 63% in entrambi i gruppi che hanno ricevuto Benlysta o placebo. Le infezioni che si sono verificate in almeno il 3% dei pazienti trattati con Benlysta e almeno l’1% più di frequente rispetto ai pazienti che ricevevano placebo sono state infezioni virali del tratto respiratorio superiore, bronchiti e infezioni batteriche delle vie urinarie. Infezioni gravi si sono verificate nel 5% dei pazienti che ricevevano Benlysta o placebo; di

queste le infezioni opportunistiche gravi sono state rispettivamente lo 0,4% e lo 0%. Infezioni che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificate nello 0,7% dei pazienti che ricevevano Benlysta e nell’1,5% dei pazienti che ricevevano placebo. Alcune infezioni sono state severe o fatali.

Leucopenia: l’incidenza della leucopenia segnalata come reazione avversa è stata del 3% nel gruppo che ha ricevuto Benlysta e del 2 % nel gruppo che ha ricevuto placebo.

Disturbi psichiatrici: l’incidenza della depressione segnalata come effetto indesiderato è stata del 3% in entrambi i gruppi che hanno ricevuto Benlysta o placebo.

Patologie gastrointestinali: i pazienti obesi [Indice di massa corporea (IMC) >30 kg/m2] trattati per via endovenosa con Benlysta hanno segnalato percentuali più elevate di nausea, vomito e diarrea rispetto al placebo, ed in confronto ai pazienti con peso normale (IMC da ≥18,5 a ≤30 kg/m2). Nessuno di questi eventi gastrointestinali nei pazienti obesi è stato grave.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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L’esperienza clinica relativa al sovradosaggio di Benlysta è limitata. Le reazioni avverse segnalate in associazione a casi di sovradosaggio sono state coerenti con quelle attese per belimumab.

Nell’uomo, sono state somministrate a distanza di 21 giorni due dosi fino a 20 mg/kg per via endovenosa con nessun aumento dell’incidenza o della severità degli effetti indesiderati in confronto con dosi di 1, 4, o

10 mg/kg.

In caso di sovradosaggio non voluto, i pazienti devono essere attentamente osservati e deve essere somministrato un trattamento di supporto, come appropriato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA26 Meccanismo d’azione

Belimumab è un anticorpo monoclonale IgG1 specifico per la proteina solubile umana che stimola i linfociti B (BLyS, chiamato anche BAFF e TNFSF13B). Belimumab blocca il legame del BLyS solubile, un fattore di sopravvivenza della cellula B, con i suoi recettori sulle cellule B. Belimumab non lega le cellule B direttamente, ma con il legame BLyS, belimumab inibisce la sopravvivenza delle cellule B, incluse le cellule B autoreattive, e riduce la differenziazione delle cellule B a plasmacellule producenti immunoglubuline.

I livelli di BLyS sono elevati nei pazienti affetti da LES e altre malattie autoimmuni. Vi è una associazione tra i livelli plasmatici di BLyS e l’attività della malattia LES. Il contributo relativo dei livelli di BLyS alla patofisiologia del LES non è del tutto compreso.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici sono state osservate modifiche nei biomarcatori con Benlysta somministrato per via endovenosa. Nei pazienti con ipergammaglobulinemia, è stata osservata la normalizzazione dei livelli di IgG

alla Settimana 52 nel 49% e nel 20% dei pazienti che ricevevano Benlysta e placebo, rispettivamente.

Alla Settimana 52, nei pazienti con anticorpi anti-dsDNA positivi, il 16% dei pazienti trattati con Benlysta si trasformava in anti-dsDNA negativi in confronto al 7% dei pazienti che ricevevano placebo.

Nei pazienti con bassi livelli di complemento, è stata osservata la normalizzazione del C3 e del C4 alla Settimana 52 rispettivamente nel 38% e nel 44% dei pazienti che ricevevano Benlysta e nel 17% e 18% dei pazienti che ricevevano placebo.

Degli anticorpi anti-fosfolipidi, è stato misurato solo l’anticorpo anti-cardiolipina. Per l’anticorpo IgA anti- cardiolipina è stata osservata una riduzione del 37% alla Settimana 52 (p=0,0003), per l’anticorpo IgG anti- cardiolipina è stata osservata una riduzione del 26% alla Settimana 52 (p=0,0324) e per l’anticorpo IgM anti- cardiolipina è stata osservata una riduzione del 25% (p=NS, 0,46).

Le modifiche delle cellule B (includendo cellule B naïve, di memoria, attivate e plasmacellule) e dei livelli di IgG che si sono manifestate nel corso del trattamento con belimumab per via endovenosa sono state monitorate in uno studio non controllato di estensione a lungo termine. Dopo 7 anni e mezzo di trattamento (incluso lo studio originario di 72 settimane), è stata osservata una riduzione sostanziale e prolungata in vari sottogruppi di cellule B, che ha portato ad una riduzione mediana dell’87% delle cellule B naïve, del 67% delle cellule B di memoria, del 99% delle cellule B attivate ed una riduzione mediana del 92% delle plasmacellule. Dopo circa 7 anni è stata osservata una riduzione mediana del 28% dei livelli di IgG, con l’1,6% dei soggetti che presentava una riduzione dei livelli di IgG al di sotto di 400 mg/dl. Nel corso dello studio, l’incidenza riportata degli effetti indesiderati è generalmente rimasta stabile o è diminuita.

Immunogenicità

Nei campioni raccolti, il test di sensibilità per la neutralizzazione degli anticorpi e degli anticorpi non- specifici anti-farmaco (ADA) è limitato dalla presenza del farmaco attivo. Pertanto nella popolazione studiata, non è nota la reale presenza di neutralizzazione degli anticorpi e degli anticorpi non-specifici anti- farmaco.

Nei due studi di Fase III, 4 su 563 pazienti (0,7 %) del gruppo trattato con 10 mg/kg e 27 su 559 pazienti (4,8 %) del gruppo trattato con 1 mg/kg sono risultati positivi al test per la presenza persistente degli anticorpi anti-belimumab.

Tra i soggetti positivo-persistenti negli studi di Fase III, 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) e 1/4 (25 %) dei soggetti trattati con placebo, dei gruppi trattati con 1 mg/kg e con 10 mg/kg, rispettivamente, hanno presentato reazioni da infusione nel giorno della somministrazione; queste reazioni da infusione sono state tutte non gravi e di intensità da lieve a moderata.

Pochi pazienti con ADA hanno riferito effetti indesiderati gravi/severi. Le percentuali di reazioni da infusione tra i soggetti positivo-persistenti erano paragonabili alle percentuali dei pazienti ADA negativi: 75/552 (14 %), 78/523 (15 %), e 83/559 (15 %) nel gruppo placebo, nei gruppi 1 mg/kg e 10 mg/kg, rispettivamente.

Efficacia clinica e sicurezza

Infusione endovenosa

L’efficacia di Benlysta somministrato per via endovenosa è stata valutata in 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, su 1.684 pazienti con una diagnosi clinica di LES in base ai criteri di classificazione dell’American College of Rheumatology. I pazienti avevano LES come malattia attiva, definita come punteggio SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) 6 e come risultati positivi allo screening del test anticorpo anti-nucleo (ANA) (titolo ANA 1:80 e/o anti- dsDNA positivi [30 unità/ml]). I pazienti erano in un regime stabile di trattamento del LES, che consisteva in (da soli o in associazione): corticosteroidi, anti-malarici, FANS o altri immunosoppressivi. I due studi avevano un disegno simile, ad eccezione del fatto che BLISS-76 era uno studio di 76 settimane e che BLISS-

52 era uno studio di 52 settimane. In entrambi gli studi l’endpoint primario di efficacia è stato valutato a 52 settimane.

Sono stati esclusi pazienti che avevano nefrite lupica attiva severa e pazienti che avevano lupus attivo severo del sistema nervoso centrale (SNC).

BLISS-76 è stato condotto principalmente nel Nord America e in Europa Occidentale. I medicinali di base includevano corticosteroidi (76%; il 46% >7,5 mg/die), immunosoppressori (56%), e anti-malarici (63%).

BLISS-52 è stato condotto in Sud America, in Europa Orientale, in Asia, e in Australia. I medicinali di base includevano corticosteroidi (96%; il 69% >7,5 mg/die), immunosoppressori (42 %), e anti-malarici (67%).

Al basale, il 52% dei pazienti aveva una attività della malattia elevata (punteggio SELENA SLEDAI ≥10), il 59% dei pazienti presentava un interessamento del sistema mucocutaneo, il 60% di quello muscoloscheletrico, il 16% ematologico, l’11% renale e il 9% vascolare (BILAG A o B al basale).

L’endpoint primario di efficacia è stato un endpoint composito (SLE Responder Index) che ha definito come risposta il soddisfacimento dei seguenti criteri alla Settimana 52 rispetto al basale:

riduzione 4 punti nel punteggio SELENA-SLEDAI, e

nessun nuovo punteggio nel sistema A del British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) o 2 nuovi punteggi BILAG B, e

nessun peggioramento (aumento <0,30 punti) nel punteggio del Physician’s Global Assessment (PGA)

Il SLE Responder Index misura il miglioramento dell’attività della patologia LES, senza peggioramento in ciascun sistema e organo, o della condizione complessiva del paziente.

Tabella 1: Percentuale di risposta alla settimana 52

Risposta BLISS-76 BLISS-52 BLISS-76 e BLISS-52
Aggregati
Placebo* (n=275) Benlysta 10 mg/kg* (n=273) Placebo* (n=287) Benlysta 10 mg/kg* (n=290) Placebo* (n=562) Benlysta 10 mg/kg* (n=563)
SLE responder 33,8% 43,2% 43,6% 57,6% 38,8% 50,6%
index (p=0,021) (p=0,0006) (p<0,0001)
Differenza
osservata vs 9,4% 14,0% 11,8%
placebo
Odds ratio
(95% IC) vs 1,52 1,83 (1,30; 1,68
placebo (1,07; 2,15) 2,59) (1,32; 2,15)
Componenti del SLE responder index
Percentuale 35,6% 46,9% 46,0% 58,3% 40,9% 52,8%
dei pazienti (p=0,006) (p=0,0024) (p<0,0001)
con riduzione
SELENA-
SLEDAI 4
Percentuale 65,1% 69,2% 73,2% 81,4% 69,2% 75,5%
dei pazienti (p=0,32) (p=0,018) (p=0,019)
con nessun
peggioramento
con indice
BILAG
Percentuale 62,9% 69,2% 69,3% 79,7% 66,2% 74,6%
dei pazienti (p=0,13) (p=0,0048) (p=0,0017)
con nessun
peggioramento
con PGA

* Tutti i pazienti ricevevano terapia standard.
In un’analisi aggregata dei due studi, la percentuale dei pazienti che ricevevano >7,5 mg/die di prednisone (o equivalente) al basale, nei quali la dose media di corticosteroide è stata ridotta di almeno il 25% alla dose equivalente a ≤7,5 mg/die di prednisone durante la Settimana 40 fino alla 52, è stata del 17,9% nel gruppo che riceveva Benlysta e del 12,3% nel gruppo che riceveva placebo (p=0,0451).
Le riacutizzazioni (flares) nel LES sono state definite in base al SELENA SLEDAI SLE Flare Index modificato.
La mediana del tempo alla prima riacutizzazione è stata ritardata nel gruppo aggregato che riceveva Benlysta in confronto al gruppo che riceveva placebo (110 vs 84 giorni, hazard ratio=0,84, p=0,012).
Riacutizzazioni severe sono state osservate nel 15,6% del gruppo Benlysta in confronto al 23,7 % del gruppo placebo nel corso delle 52 settimane di osservazione (differenza osservata tra i trattamenti = – 8,1 %; hazard ratio=0,64, p=0,0011).
Benlysta ha dimostrato un miglioramento dell’affaticamento in confronto al placebo, misurato in un’analisi aggregata con la scala FACIT-Fatigue.
La media della modifica del punteggio alla Settimana 52 dal basale è stata significativamente più elevata con Benlysta in confronto con placebo (4,70 vs 2,46; p=0,0006).
Le analisi univariate e multivariate dell’endpoint primario in sotto-gruppi pre-definiti hanno dimostrato che il maggiore beneficio è stato osservato nei pazienti con più elevata attività della malattia, inclusi i pazienti con
un punteggio SELENA SLEDAI ≥ 10, i pazienti che richiedevano steroidi per controllare la loro malattia ed i pazienti con bassi livelli di complemento.
L’analisi post-hoc ha identificato sottogruppi con risposta elevata, quali i pazienti con basso complemento e anti-dsDNA positivi al basale, vedere Tabella 2 per i risultati di questo esempio di gruppo ad alta attività di malattia.
Di questi pazienti, il 64,5 % aveva un punteggio SELENA SLEDAI ≥ 10 al basale.
Tabella 2: Pazienti con basso complemento e anti-dsDNA positivi al basale

Sottogruppo Anti-dsDNA positivi E basso complemento
Dati aggregati BLISS-76 e BLISS-52 Placebo
(n=287)
Benlysta 10 mg/kg (n=305)
Percentuale di risposta SRI alla settimana 52 (%) 31,7 51,5 (p<0,0001)
Differenza osservata trattamento vs placebo (%) 19,8
Percentuale di risposta SRI (escluse modifiche 28,9 46,2 (p<0,0001)
complemento e anti-dsDNA) alla settimana 52 (%)
Differenza osservata trattamento vs placebo (%) 17,3
Riacutizzazioni severe nelle 52 settimane
Pazienti che hanno presentato riacutizzazione 29,6 19,0
severa (%)
10,6
Differenza osservata trattamento vs placebo (%)
Tempo per una riacutizzazione severa [Hazard 0,61 (0,44; 0,85)
ratio (95% IC)] (p=0,0038)
Riduzione del prednisone ≥25% dal basale a (n=173) (n=195)
≤7,5 mg/die durante la settimana 40 fino alla 52* 12,1 18,5 (p=0,0964)
(%)
Differenza osservata trattamento vs placebo (%) 6,3
Miglioramento del punteggio FACIT-fatigue dal 1,99 4,21 (p=0,0048)
basale alla settimana 52 (media)
Differenza osservata trattamento vs placebo 2,21
(differenza media)
Solo studio BLISS-76 Placebo (n=131) Benlysta 10 mg/kg (n=134)
Percentuale di risposta SRI alla Settimana 76 (%) 27,5 39,6 (p=0,0160)
Differenza osservata trattamento vs placebo (%) 12,1

* Tra i pazienti con dose di prednisone al basale >7,5 mg/die

Età e razza

Il numero di pazienti di età ≥65 anni, o di pazienti neri/afro-americani, arruolati negli studi clinici controllati è troppo limitato per consentire di trarre conclusioni significative relativamente agli effetti dell’età e della razza sui risultati clinici.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Benlysta in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel LES (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

I parametri farmacocinetici per la somministrazione endovenosa citati di seguito sono basati sulle stime di parametri di popolazione da 563 pazienti che ricevevano 10 mg/kg di Benlysta nei due studi di Fase III.

Assorbimento

Benlysta è somministrato per infusione endovenosa. Le concentrazioni sieriche massime di belimumab sono state generalmente osservate alla fine dell’infusione, o subito dopo. La concentrazione sierica massima è stata di 313 µg/ml (

range: 173-573 µg/ml) basata sul profilo concentrazione-tempo utilizzando i valori dei parametri tipici del modello di farmacocinetica di popolazione.

Distribuzione

Belimumab si è distribuito nei tessuti con un volume complessivo di distribuzione allo stato stazionario di circa 5 litri.

Biotrasformazione

Belimumab è una proteina per la quale la via metabolica attesa è la degradazione a piccoli peptidi e singoli aminoacidi per mezzo di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.

Eliminazione

Le concentrazioni sieriche di belimumab si riducono in modo bi-esponenziale, con una emivita di distribuzione di 1,75 giorni e una emivita terminale di 19,4 giorni. La clearance sistemica è stata di 215 ml/die (

range: 69-622 ml/die).

Popolazioni speciali di pazienti

Popolazione pediatrica: non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Anziani: Benlysta è stato studiato in un numero limitato di pazienti anziani. Nell’ambito della popolazione complessiva dello studio per via endovenosa nel LES, l’età non ha influenzato l’esposizione a belimumab nell’analisi della farmacocinetica di popolazione. Tuttavia, considerato il piccolo numero di soggetti di età

≥65 anni, un effetto dell’età non può essere escluso in modo definitivo.

Compromissione renale: non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di belimumab. Durante lo sviluppo clinico, Benlysta è stato studiato in pazienti con LES e compromissione renale (261 soggetti con compromissione renale moderata, clearance della creatinina 30 e <60 ml/min; 14 soggetti con compromissione renale severa, clearance della creatinina 15 e <30 ml/min). La riduzione della clearance sistemica, stimata per mezzo di un modello di farmacocinetica di popolazione per pazienti nei valori di mezzo delle categorie di compromissione renale,

relativa a pazienti con clearance della creatinina mediana nella popolazione di farmacocinetica (79,9 ml/min) è stata dell’1,4 % per la compromissione renale lieve (75 ml/min), dell’11,7 % per la moderata (45 ml/min) e del 24,0 % per la severa (22,5 ml/min).

Sebbene la proteinuria (2 g/die) abbia aumentato la clearance di belimumab e le riduzioni della clearance della creatinina abbiano ridotto la clearance di belimumab, questi effetti sono stati entro il range di variabilità atteso. Pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica: non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di belimumab. Le molecole IgG1 come belimumab sono catabolizzate per mezzo di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti, che non sono limitati al tessuto epatico ed è improbabile che modifiche della funzione epatica abbiano qualsiasi effetto sulla eliminazione di belimumab.

Peso corporeo/Indice di Massa Corporea (IMC)

Dosi normalizzate per il peso di belimumab portano ad una ridotta esposizione per i soggetti sottopeso (IMC

<18,5) e ad una aumentata esposizione per i soggetti obesi (IMC ≥30). Modifiche dell’esposizione

IMC-dipendenti non hanno portato a corrispondenti modifiche dell’efficacia. L’aumento dell’esposizione per i soggetti obesi che ricevevano 10 mg/kg di belimumab non ha portato ad un aumento complessivo delle percentuali di effetti indesiderati o degli effetti indesiderati gravi in confronto con i soggetti obesi che ricevevano placebo. Tuttavia, nei pazienti obesi sono state osservate percentuali più elevate di nausea, vomito e diarrea. Nessuno di questi eventi gastrointestinali nei pazienti obesi è stato grave.

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per i soggetti sottopeso od obesi. Transizione dalla somministrazione endovenosa alla somministrazione sottocutanea

I pazienti LES che passano da 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane a 200 mg per via sottocutanea settimanalmente adottando un intervallo di transizione da 1 a 4 settimane hanno avuto alla prima dose sottocutanea delle concentrazioni plasmatiche pre-somministrazione vicine alla concentrazione allo stato stazionario finale per via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2). In base a simulazioni con parametri PK di popolazione, le concentrazioni medie di belimumab allo stato stazionario erano simili per le somministrazioni di 200 mg per via sottocutanea ogni settimana e di 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi di tossicità a dosi ripetute e di tossicità sulla riproduzione.

La somministrazione per via endovenosa e sottocutanea a scimmie ha causato l’attesa riduzione del numero delle cellule B periferiche e del tessuto linfatico senza alcun rilievo tossicologico associato.

Sono stati condotti studi sulla riproduzione in scimmie cynomolgus gravide che ricevevano 150 mg/kg di belimumab per infusione endovenosa (circa 9 volte l’esposizione clinica massima attesa nell’uomo) ogni 2 settimane e fino a 21 settimane, e il trattamento con belimumab non è stato associato con effetti dannosi diretti o indiretti relativi a tossicità materna, tossicità sullo sviluppo, o teratogenesi.

Gli effetti correlati al trattamento sono stati limitati alla attesa riduzione reversibile delle cellule B sia nelle madri che nella prole ed alla riduzione delle IgM nei piccoli di scimmia. Il numero delle cellule B si è ripristinato dopo la cessazione del trattamento con belimumab entro 1 anno circa dopo il parto nelle scimmie adulte ed entro 3 mesi di vita nei piccoli di scimmia; i livelli di IgM nei piccoli esposti a belimumab in utero sono stati ripristinati entro 6 mesi di età.

Gli effetti sulla fertilità nel maschio e nella femmina di scimmia sono stati valutati in studi a 6 mesi di tossicologia a dosi ripetute di belimumab a dosi fino a 50 mg/kg compresi. Non sono state osservate modifiche correlate al trattamento negli organi riproduttivi di animali, maschi e femmine sessualmente

maturi. Una valutazione informale del ciclo mestruale nelle femmine non ha dimostrato modifiche correlate a belimumab.

Poiché belimumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi di genotossicità. Non sono stati eseguiti studi di cancerogenesi e di fertilità (nel maschio o nella femmina).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Acido citrico monoidrato (E330) Sodio citrato (E331)

Saccarosio Polisorbato 80

06.2 Incompatibilità

Indice

Benlysta non è compatibile con glucosio 5 %.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli menzionati al paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcini non aperti 5 anni.

Soluzione ricostituita

Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, la soluzione ricostituita, se non utilizzata immediatamente, deve essere protetta dalla luce solare diretta, e conservata in frigorifero da 2C a 8C.

Soluzione per infusione ricostituita e diluita

La soluzione di Benlysta diluita in una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9 %) o da 4,5 mg/ml (0,45%) oppure in una soluzione iniettabile di Ringer lattato può essere conservata da 2C a 8C o a temperatura ambiente (da 15C a 25C).

Il tempo totale dalla ricostituzione di Benlysta al completamento dell’infusione non deve superare 8 ore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (da 2C a 8C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni per la conservazione dopo ricostituzione e diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Benlysta 120 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Flaconcini di vetro Tipo I (5 ml), sigillati con un tappo siliconato di gomma clorobutilica e con sigillo di alluminio a strappo contenente 120 mg di polvere.

Confezione: 1 flaconcino

Benlysta 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Flaconcini di vetro Tipo I (20 ml), sigillati con un tappo siliconato di gomma clorobutilica e con sigillo di alluminio a strappo contenente 400 mg di polvere.

Confezione: 1 flaconcino

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Preparazione della soluzione da 120 mg per l’infusione

Ricostituzione

La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni asettiche.

Lasciar intiepidire il flaconcino a temperatura ambiente (da 15C a 25C) per 10-15 minuti.

Per la ricostituzione e la diluizione, si raccomanda di utilizzare aghi da 21-25 gauge nella perforazione del tappo del flaconcino.

Il flaconcino monouso da 120 mg di belimumab è ricostituito con 1,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una concentrazione finale di 80 mg/ml di belimumab.

Il getto dell’acqua per preparazioni iniettabili deve essere diretto verso la parete del flaconcino per minimizzare la formazione di schiuma. Ruotare delicatamente il flaconcino per 60 secondi. Consentire al flaconcino di stabilizzarsi a temperatura ambiente (15C – 25C) durante la ricostituzione, ruotando delicatamente il flaconcino per 60 secondi ogni 5 minuti fino a quando la polvere non è disciolta. Non agitare. La ricostituzione si completa generalmente entro 10-15 minuti dopo l’aggiunta dell’acqua, ma può impiegare fino a 30 minuti.

Proteggere la soluzione ricostituita dalla luce solare.

Se si usa un dispositivo per la ricostituzione meccanica per ricostituire Benlysta, non si devono superare i 500 giri al minuto e il flaconcino deve essere ruotato per non più di 30 minuti.

Una volta che la ricostituzione è completata, la soluzione deve essere opalescente e da incolore a giallo pallido e senza particelle. Tuttavia, piccole bolle d’aria sono attese e sono accettabili.

Dopo ricostituzione, un volume di 1,5 ml (corrispondente a 120 mg di belimumab) può essere prelevato da ogni flaconcino.

Diluizione

Il medicinale ricostituito è diluito a 250 ml con una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%) o da 4,5 mg/ml (0,45%) oppure una soluzione iniettabile di Ringer lattato.

Soluzioni per via endovenosa di glucosio 5% non sono compatibili con Benlysta e non devono essere usate.

Da una sacca infusionale o un flacone da 250 ml di una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%) o da 4,5 mg/ml (0,45%) oppure di una soluzione iniettabile di Ringer lattato, prelevare ed eliminare un volume uguale al volume della soluzione ricostituita di Benlysta necessaria per la dose del paziente. Poi aggiungere il volume richiesto della soluzione ricostituita di Benlysta nella sacca infusionale o nel flacone. Capovolgere delicatamente la sacca o il flacone per miscelare la soluzione. Qualsiasi soluzione non utilizzata nei flaconcini deve essere eliminata.

Prima della somministrazione, controllare visivamente la soluzione di Benlysta per la presenza di materiale particolato o di cambiamento di colore. Eliminare la soluzione se si osserva qualsiasi materiale particolato o

cambiamento di colore.

Il tempo totale dalla ricostituzione di Benlysta al completamento dell’infusione non deve superare 8 ore. Preparazione della soluzione da 400 mg per l’infusione

Ricostituzione

La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni asettiche.

Lasciar intiepidire il flaconcino a temperatura ambiente (da 15C a 25C) per 10-15 minuti.

Per la ricostituzione e la diluizione, si raccomanda di utilizzare aghi da 21-25 gauge nella perforazione del tappo del flaconcino.

Il flaconcino monouso da 400 mg di belimumab è ricostituito con 4,8 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una concentrazione finale di 80 mg/ml di belimumab.

Il getto dell’acqua per preparazioni iniettabili deve essere diretto verso la parete del flaconcino per minimizzare la formazione di schiuma. Ruotare delicatamente il flaconcino per 60 secondi. Consentire al flaconcino di stabilizzarsi a temperatura ambiente (da 15C a 25C) durante la ricostituzione, ruotando delicatamente il flaconcino per 60 secondi ogni 5 minuti fino a quando la polvere non è disciolta. Non agitare. La ricostituzione si completa generalmente entro 10-15 minuti dopo l’aggiunta dell’acqua, ma può impiegare fino a 30 minuti.

Proteggere la soluzione ricostituita dalla luce solare.

Se si usa un dispositivo per la ricostituzione meccanica per ricostituire Benlysta, non si devono superare i 500 giri al minuto e il flaconcino deve essere ruotato per non più di 30 minuti.

Una volta che la ricostituzione è completata, la soluzione deve essere opalescente e da incolore a giallo pallido e senza particelle. Tuttavia, piccole bolle d’aria sono attese e sono accettabili.

Dopo ricostituzione, un volume di 5 ml (corrispondente a 400 mg di belimumab) può essere prelevato da ogni flaconcino.

Diluizione

Il medicinale ricostituito è diluito a 250 ml con una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%) o da 4,5 mg/ml (0,45%) oppure una soluzione iniettabile di Ringer lattato.

Soluzioni per via endovenosa di glucosio 5% non sono compatibili con Benlysta e non devono essere usate.

Da una sacca infusionale o un flacone da 250 ml di una soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%) o da 4,5 mg/ml (0,45%) oppure di una soluzione iniettabile di Ringer lattato, prelevare ed eliminare un volume uguale al volume della soluzione ricostituita di Benlysta necessaria per la dose del paziente. Poi aggiungere il volume richiesto della soluzione ricostituita di Benlysta nella sacca infusionale o nel flacone. Capovolgere delicatamente la sacca o il flacone per miscelare la soluzione. Qualsiasi soluzione non utilizzata nei flaconcini deve essere eliminata.

Prima della somministrazione, controllare visivamente la soluzione di Benlysta per la presenza di materiale particolato o di cambiamento di colore. Eliminare la soluzione se si osserva qualsiasi materiale particolato o cambiamento di colore.

Il tempo totale dalla ricostituzione di Benlysta al completamento dell’infusione non deve superare 8 ore.

Modo di somministrazione

Benlysta è somministrato per infusione endovenosa della durata di 1 ora.

Benlysta non deve essere somministrato per infusione nella stessa linea endovenosa in concomitanza con altri agenti. Non sono stati condotti studi di compatibilità fisica o biochimica per valutare la co- somministrazione di Benlysta con altri agenti.

Non sono state osservate incompatibilità tra Benlysta e sacche di polivinilcloruro o poliolefina. Smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/11/700/001 1 flaconcino – 120 mg EU/1/11/700/002 1 flaconcino – 400 mg

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 13 luglio 2011 Data del rinnovo più recente: 18 febbraio 2016

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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