Enoxaparina Rovi

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Enoxaparina Rovi: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Enoxaparina Rovi: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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ROVINADIL 2.000 UI (20 mg)/0,2 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita ROVINADIL 4.000 UI (40 mg)/0,4 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita ROVINADIL 6.000 UI (60 mg)/0,6 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita ROVINADIL 8.000 UI (80 mg)/0,8 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita ROVINADIL 10.000 UI (100 mg)/1 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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2.000 UI (20 mg) /0,2 mL

Una siringa preriempita contiene 2.000 UI di attività anti-Xa di enoxaparina sodica (corrispondenti a 20 mg) in 0,2 mL di acqua per preparazioni iniettabili.

4.000 UI (40 mg) /0,4 mL

Una siringa preriempita contiene 4.000 UI di attività anti-Xa di enoxaparina sodica (corrispondenti a 40 mg) in 0,4 mL di acqua per preparazioni iniettabili.

6.000 UI (60 mg) /0,6 mL

Una siringa preriempita contiene 6.000 UI di attività anti-Xa di enoxaparina sodica (corrispondenti a 60 mg) in 0,6 mL di acqua per preparazioni iniettabili.

8.000 UI (80 mg) /0,8 mL

Una siringa preriempita contiene 8.000 UI di attività anti-Xa di enoxaparina sodica (corrispondenti a 80 mg) in 0,8 mL di acqua per preparazioni iniettabili.

10.000 UI (100 mg) /1,0 mL

Una siringa preriempita contiene 10.000 UI di attività anti-Xa di enoxaparina sodica (corrispondenti a 100 mg) in 1,0 mL di acqua per preparazioni iniettabili.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Enoxaparina sodica è una sostanza di origine biologica ottenuta mediante depolimerizzazione alcalina dell’estere benzilico dell’eparina derivato dalla mucosa intestinale suina.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile in siringa preriempita (iniezione). Soluzione trasparente, da incolore a giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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ROVINADIL è indicata negli adulti per:

Profilassi del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti chirurgici a rischio moderato e alto, in particolare quelli sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica o generale, compresa la chirurgia oncologica.

Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti non chirurgici affetti da una

patologia acuta (come ad esempio insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatiche) e mobilità ridotta ad aumentato rischio di tromboembolismo venoso.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), ad

esclusione dell’EP che potrebbe richiedere terapia trombolitica o chirurgica.

Prevenzione della formazione di trombi nella circolazione extracorporea in corso diemodialisi.

Sindrome coronarica acuta:

Trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) in associazione con acido acetilsalicilico orale.

Trattamento dell’infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI), inclusi i pazienti gestititi con la sola terapia farmacologica o da sottoporre a successivo intervento coronarico percutaneo (PCI).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti chirurgici a rischio moderato e alto

Il rischio tromboembolico individuale per i pazienti può essere valutato utilizzando un modello validato di stratificazione del rischio.

Nei pazienti a rischio tromboembolico moderato, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2.000 UI (20 mg) in un’unica somministrazione giornaliera per iniezione sottocutanea (S.C.). L’inizio preoperatorio (2 ore prima dell’intervento) di enoxaparina sodica 2.000 UI (20 mg) si è dimostrato efficace e sicuro nella chirurgia a rischio moderato.

Nei pazienti a rischio moderato, il trattamento con enoxaparina sodica deve continuare per un periodo minimo di 7-10 giorni, indipendentemente dallo stato di recupero (ad esempio relativamente alla mobilità). La profilassi deve comunque proseguire fino a quando il paziente non abbia recuperato la sua ridotta mobilità.

Nei pazienti ad alto rischio tromboembolico, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4.000 UI (40 mg) in un’unica somministrazione giornaliera per iniezione s.c., da iniziare preferibilmente 12 ore prima dell’intervento chirurgico. Nel caso si renda necessaria la somministrazione profilattica preoperatoria di enoxaparina sodica antecedente a 12 ore prima dell’intervento (ad es. pazienti ad alto rischio in attesa di un intervento differito di chirurgia ortopedica), l’ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 ore prima dell’intervento ed effettuata nuovamente 12 ore dopo l’intervento.

Per i pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 5 settimane.

Per i pazienti ad alto rischio di tromboembolia venosa (TEV) sottoposti a intervento chirurgico addominale o pelvico per cancro, si raccomanda una

tromboprofilassi prolungata fino a 4 settimane.

Profilassi della tromboembolia venosa (TEV) in pazienti non chirurgici

La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4.000 UI (40 mg) in un’unica somministrazione giornaliera per iniezione s.c. Il trattamento con enoxaparina sodica è raccomandato per almeno 6-14 giorni indipendentemente dallo stato di recupero (ad es. relativamente alla mobilità). Il beneficio di un trattamento superiore a 14 giorni non è stato stabilito

Trattamento della TVP e dell’EP

Enoxaparina sodica può essere somministrata sia in un’unica somministrazione giornaliera s.c. di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) sia in due somministrazioni s.c. al giorno di 100 UI/kg (1 mg/kg) ciascuna.

Il regime posologico deve essere selezionato dal medico sulla base di una valutazione individuale comprensiva del rischio tromboembolico e del rischio di sanguinamento. Il regime posologico di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) somministrato una volta al giorno deve essere usato in pazienti non complicati, con basso rischio di recidiva di TEV. Il regime posologico di

100 UI/kg (1 mg/kg) somministrato due volte al giorno deve essere usato in tutti gli altri pazienti, quali ad esempio obesi, con EP sintomatica, con patologia tumorale, recidiva di TEV o trombosi prossimale (vena iliaca).

Il trattamento con enoxaparina sodica è raccomandato per un periodo medio di 10 giorni. Ove appropriato deve essere avviata una terapia anticoagulante orale (vedere «Passaggìo da enoxaparìna ad antìcoagulantì oralì e vìceversa» alla fìne del paragrafo 4.2).

Prevenzione della formazione di trombi in corso di emodialisi

La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg).

Nei pazienti ad alto rischio emorragico, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) per accesso vascolare doppio o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) peraccesso vascolare semplice.

Durante l’emodialisi, enoxaparina sodica deve essere introdotta nella linea arteriosa del circuito all’inizio della seduta di dialisi. L’effetto di questa dose è solitamente sufficiente per una seduta della durata di 4 ore. Ttuttavia, se compaiono filamenti di fibrina dentro il circuito (ad esempio nel corso di una seduta più lunga rispetto al normale) si potrà ricorrere alla somministrazione di una ulteriore dose di 50-100 UI/kg (0,5-1 mg/kg).

Non vi sono dati disponibili per pazienti ai quali è stata somministrata enoxaparina sodica per profilassi o trattamento e anche durante le sedute di emodialisi.

Sindrome coronarica acuta: trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio NSTEMI e dell’infarto miocardico acuto STEMI

Per il trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio NSTEMI, la dose

raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore per iniezione

s.c. somministrata in associazione alla terapia antiaggregante piastrinica. Il trattamento deve essere mantenuto per almeno 2 giorni e continuato fino alla stabilizzazione della situazione clinica. Generalmente, la durata del trattamento è da 2 a 8 giorni.

L’acido acetilsalicilico è raccomandato per tutti i pazienti, senza controindicazioni, a una dose di carico orale iniziale di 150–300 mg (in pazienti non già in trattamento con acido acetilsalicilico) e a una dose di mantenimento di 75–325 mg/die a lungo termine, indipendentemente dalla strategia di trattamento.

Per il trattamento dell’infarto miocardico acuto STEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è un singolo bolo endovenoso (e.v.) di 3.000 UI (30 mg) più una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) per iniezione s.c., seguiti da una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) per iniezione s.c. ogni 12 ore (massimo 10.000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.). In concomitanza e salvo controindicazioni, deve essere somministrata una terapia antiaggregante piastrinica appropriata, come l’acido acetilsalicilico per via orale (75-325 mg una volta al giorno). La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino a dimissione dall’ospedale, a seconda di quale dei due eventi si verifichi prima. Se somministrata in associazione con un trombolitico (fibrinospecifico o non fibrinospecifico), enoxaparina sodica deve essere somministrata tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l’inizio della terapia fibrinolitica.

o Per il dosaggio nei pazienti di età ≥75 anni, vedere il paragrafo «Anziani».

o Per i pazienti gestiti con intervento coronarico percutaneo (PCI), se l’ultima dose s.c. di enoxaparina sodica è stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non è necessaria alcuna ulteriore dose. Se l’ultima dose di enoxaparina sodica s.c. è stata somministrata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica per iniezione e.v. in bolo .

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di enoxaparina sodica nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Anziani

Per tutte le indicazioni ad eccezione dell’infarto miocardico STEMI, non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti anziani, a meno che la funzionalità renale non sia compromessa (vedere «Compromìssìone renale» quì dì seguìto e paragrafo 4.4).

Per il trattamento dell’infarto miocardico acuto STEMI in pazienti anziani di ≥75 anni, non deve essere utilizzato il bolo e.v. iniziale. Iniziare con una dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) per iniezione s.c. ogni 12 ore (massimo 7.500 UI (75 mg) solo per ciascuna delle prime due dosi per iniezione s.c., seguite da 75 UI/kg (0,75 mg/kg) per iniezione s.c. per le dosi restanti). Per il dosaggio nei pazienti anziani con funzionalità renale compromessa, vedere «Compromissione renale» qui di seguito e il paragrafo 4.4.

Compromissione epatica

Sono disponibili dati limitati sull’utilizzo in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 5.1 e 5.2) e pertanto è necessario porre cautela quando enoxaparina sodica è utilizzata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione renale grave

Enoxaparina sodica non è raccomandata in pazienti con compromissione renale allo stato terminale (clearance della creatinina <15 mL/min) a causa di mancanza di dati in questa popolazione, al di fuori della prevenzione della formazione di trombi nella circolazione extracorporea in corso di emodialisi.

Tabella posologica per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-30 mL/min):

Indicazione Regime posologico
Profilassi del tromboembolismo venoso 2.000 UI (20 mg) per iniezione s.c.
una volta al giorno
Trattamento della TVP e dell’EP 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo per iniezione s.c.
una volta al giorno
Trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio NSTEMI 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo per iniezione s.c.
una volta al giorno
Trattamento dell’infarto miocardico acuto STEMI in pazienti di età inferiore a 75 anni 1 x 3.000 UI (30 mg) per iniezione e.v.
in bolo più 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo per iniezione s.c., e successivamente 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo per iniezione s.c.
ogni 24 ore
Trattamento dell’infarto miocardico acuto STEMI in pazienti di età superiore a 75 anni Nessuna somministrazione iniziale del bolo e.v..
100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo per iniezione s.c.
e successivamente 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo per iniezione s.c.
ogni 24 ore

Gli adeguamenti della dose raccomandati non si applicano all’indicazione «emodialisi».

Compromissione renale da lieve a moderata Sebbene un adeguamento della dose non sia raccomandato in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30- 50 mL/min) e lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), è consigliabile un attento monitoraggio clinico.

Modo di somministrazione

ROVINADIL non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi del TEV successivamente a un intervento chirurgico, per il trattamento della TVP e dell’ EP, per il trattamento dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio NSTEMI, enoxaparina sodica deve essere somministrata per iniezione s.c.

Per l’infarto miocardico acuto STEMI, il trattamento deve essere iniziato con una

singola iniezione e.v in bolo., seguita immediatamente da un’iniezione s.c.

Per prevenire la formazioni di trombi nella circolazione extracorporea din corso di emodialisi, enoxaparina sodica deve essere somministrata nella linea arteriosa del circuito di dialisi.

La siringa monouso preriempita è pronta per l’uso.

Tecnica di iniezione s.c.:

L’iniezione s.c. deve essere condotta preferibilmente con il paziente in posizione supina. Enoxaparina sodica è somministrata per iniezione s.c. profonda.

Quando si usano le siringhe preriempite, non espellere l’aria presente nella siringa prima dell’iniezione per evitare la perdita di farmaco. Se la quantità di farmaco da iniettare richiede un adeguamento in base al peso corporeo del paziente, utilizzare le siringhe preriempite graduate per raggiungere il volume richiesto, scartando l’eccesso prima dell’iniezione. Si prega di notare che in alcuni casi non è possibile ottenere una dose esatta a causa delle tacche di graduazione della siringa. In tal caso, il volume va arrotondato alla graduazione più vicina.

La somministrazione deve essere alternata tra parte sinistra e destra della parete antero-laterale o postero-laterale dell’addome.

L’iniezione deve essere eseguita introducendo interamente e perpendicolarmente l’ago nello spessore di una plica cutanea, realizzata tra il pollice e l’indice dell’operatore. La plica cutanea va mantenuta per tutta la durata dell’iniezione. Non strofinare il sito di iniezione dopo la somministrazione.

Nota per le siringhe preriempite con sistema automatico di sicurezza: il sistema di sicurezza viene attivato al termine dell’iniezione (vedere le ìstruzìonì al paragrafo 6.6).

In caso di autosomministrazione, il paziente deve essere informato di seguire le istruzioni presenti nel foglio illustrativo incluso nella confezione di questo medicinale.

Iniezione e.v. in bolo (solo per l’indicazione di infarto miocardico acuto STEMI): Per l’infarto miocardico acuto STEMI, il trattamento deve essere iniziato con una singola iniezione e.v. in bolo, seguita immediatamente da un’iniezione s.c.

Per le iniezioni e.v. può essere utilizzata la siringa preriempita.

Enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso una linea e.v. Non deve essere miscelata o somministrata insieme con altri farmaci. Per evitare l’eventuale miscelazione di enoxaparina sodica con altri farmaci, l’accesso e.v. scelto deve essere lavato con una quantità sufficiente di soluzione fisiologica o di destrosio prima e dopo il bolo e.v. di enoxaparina sodica per pulire la linea di accesso del farmaco Enoxaparina sodica può essere somministrata con sicurezza con la normale soluzione salina (0,9%) o con destrosio al 5% in acqua.

Bolo iniziale di 3.000 UI (30 mg)

Per il bolo e.v.iniziale di 3.000 UI (30 mg), utilizzare una siringa preriempita graduata di enoxaparina sodica, espellere il volume in eccesso e conservare solo 3.000 UI (30 mg) ovvero 0,3 ml nella siringa. La dose da 3.000 UI (30 mg) può essere iniettata direttamente nella linea e.v.

Bolo addizionale per PCI quando l’ultima dose s.c. sia stata somministrata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino

Per i pazienti trattati con PCI, se l’ultima dose s.c. di enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, . somministrare un bolo e.v. ggiuntivo di 30 UI/kg (0,3 mg/kg)

Al fine di garantire l’accuratezza del volume esiguo da iniettare, si raccomanda di diluire il farmaco a 300 UI/mL (3 mg/mL).

Per ottenere una soluzione da 300 UI/mL (3 mg/mL) utilizzando una siringa preriempita da

UI (60 mg), si raccomanda l’uso di una sacca da infusione da 50 mL ( ossia con soluzione salina normale (0,9%) o destrosio 5% in acqua) come segue:

Prelevare 30 mL dalla sacca per infusione con una siringa e scartare il liquido. Iniettare il contenuto completo della siringa preriempita di enoxaparina sodica 6.000 UI (60 mg) nei 20 mL rimanenti nella sacca. Miscelare delicatamente il contenuto della sacca. Prelevare il volume richiesto di soluzione diluita con una siringa adatta alla somministrazione nella linea e.v.

Una volta completata la diluizione, il volume da iniettare può essere calcolato usando la seguente formula [Volume di soluzione diluita (mL) = Peso del paziente (kg) x 0,1] oppure usando la tabella seguente. Si raccomanda di preparare la diluizione immediatamente prima dell’uso.

Volume da iniettare nella linea EV una volta completata la diluizione alla concentrazione di 300 UI (3 mg/ml).

Peso Dose richiesta 30 UI/kg (0,3 mg/kg)

Volume da iniettare una volta diluito alla concentrazione finale di 300 UI (3 mg) / mL

[kg]

45

UI
1350
[mg]
13,5
[mL]
4,5
50 1500 15 5
55 1650 16,5 5,5
60 1800 18 6
65 1950 19,5 6,5
70 2100 21 7
75 2250 22,5 7,5
80 2400 24 8
85 2550 25,5 8,5
90 2700 27 9
95 2850 28,5 9,5
100 3000 30 10
105 3150 31,5 10,5
110 3300 33 11
115 3450 34,5 11,5
120 3600 36 12
125 3750 37,5 12,5
130 3900 39 13
135 4050 40,5 13,5
140 4200 42 14
145 4350 43,5 14,5
150 4500 45 15

Iniezione nella linea arteriosa:

Per prevenire la formazione di trombi nella circolazione extracorporea in corso diemodialisi, Enoxaparina deve essere somministrata nella linea arteriosa del circuito di dialisi.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali e viceversa

Passaggio da enoxaparina sodica ad antagonisti della vitamina K (VKA) e viceversa Il monitoraggio clinico e le analisi di laboratorio [tempo di protrombina espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR)] devono essere intensificati per monitorare l’effetto degli VKA.

Poiché ci vuole un certo tempo perché il VKA raggiunga il suo effetto massimo, la terapia con enoxaparina sodica deve essere proseguita a una dose costante per il periodo necessario per mantenere l’INR all’interno dell’intervallo terapeutico desiderato per l’indicazione in due valutazioni successive.

Per i pazienti in terapia con un VKA, il medicinale deve essere interrotto e la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata quando l’INR sia sceso al di sotto dell’intervallo terapeutico.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali diretti (DOAC) e viceversa Per i pazienti in terapia con enoxaparina sodica, interrompere enoxaparina sodica e iniziare il trattamento con un DOAC da 0 a 2 ore prima della successiva somministrazione programmata di enoxaparina sodica secondo quanto autorizzato per il DOAC.

Per i pazienti in terapia con un DOAC, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata nell’ora in cui era stata programmata la successiva somministrazione del DOAC.

Somministrazione in anestesia spinale/epidurale o puntura lombare

Se il medico decide di somministrare un anticoagulante nel contesto dell’anestesia/analgesia epidurale o spinale o della puntura lombare, è raccomandato un attento monitoraggio neurologico a causa del rischio di ematomi neuroassiali (vedere paragrafo 4.4).

– Alle dosi usate per la profilassi

Deve essere mantenuto un intervallo di almeno 12 ore tra l’ultima somministrazione di enoxaparina sodica a dosi profilattiche e il posizionamento dell’ago o del catetere.

Per le tecniche in continuo, prima di rimuovere il catetere si devono attendere almeno 12 ore.

Per i pazienti con clearance della creatinina 15-30 mL/min, prendere in considerazione il raddoppio del tempo necessario (almeno 24 ore) prima del posizionamento o della rimozione della puntura/del catetere.

La somministrazione 2 ore prima dell’intervento di enoxaparina sodica 2.000 UI (20 mg) non è compatibile con l’anestesia neuroassiale.

– Alle dosi usate per il trattamento

Si deve mantenere un intervallo di almeno 24 ore tra l’ultima somministrazione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche e il posizionamento dell’ago o del catetere (vedere anche paragrafo 4.3).

Per le tecniche in continuo, prima di rimuovere il catetere si devono attendere 24 ore. Per i pazienti con clearance della creatinina 15-30 mL/min, prendere in considerazione il raddoppio del tempo necessario (almeno 48 ore) prima del posizionamento o della rimozione della puntura/del catetere.

I pazienti che ricevono le dosi due volte al giorno (ossia 75 UI/kg (0,75 mg/kg) due volte al giorno o 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) devono evitare la seconda dose di

enoxaparina sodica affinché trascorra un tempo sufficiente prima del posizionamento o della rimozione del catetere.

I livelli di anti-Xa sono ancora rilevabili a questi tempi e il ritardo nel posizionamento o nella rimozione del catetere non garantisce che non si formino ematomi neuroassiali.

Allo stesso modo, si consiglia di non utilizzare enoxaparina sodica per almeno 4 ore dopo la puntura spinale/epidurale o dopo la rimozione del catetere. Il ritardo deve basarsi su una valutazione rischio/beneficio considerando sia il rischio di trombosi sia il rischio di sanguinamento nel contesto della procedura e dei fattori di rischio del paziente.

04.3 Controindicazioni

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Enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con:

Ipersensibilità a enoxaparina sodica, eparina o suoi derivati, incluse altre eparine a basso peso molecolare (EBPM) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

Anamnesi positiva per trombocitopenia immuno-mediata indotta da eparina (HIT) nei

100 giorni precedenti o in presenza di anticorpi circolanti (vedere anche paragrafo 4.4);

Sanguinamento attivo clinicamente significativo e condizioni associate a un alto rischio di emorragia, inclusi ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, presenza di neoplasia maligna ad alto rischio di sanguinamento, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, varici esofagee note o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali maggiori;

Anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale nel caso in cui si stata impiegata

enoxaparina sodica nelle 24 ore precedenti a dosaggio terapeutico (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generali

Enoxaparina sodica non può essere usata in modo intercambiabile (unità per unità) con altre EBPM. Questi medicinali differiscono per processo di fabbricazione, peso molecolare, attività specifiche anti-Xa e anti-IIa, unità, dosaggio, efficacia e sicurezza clinica. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nelle attività biologiche associate (ad es. attività antitrombinica e interazioni piastriniche). Si richiede, pertanto, speciale attenzione e il rispetto delle istruzioni per l’uso specifico di ogni singolo medicinale.

Anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina (>100 giorni)

L’uso di enoxaparina sodica in pazienti con anamnesi positiva per HIT immuno-mediata nei 100 giorni precedenti o in presenza di anticorpi circolanti è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

Enoxaparina sodica deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con anamnesi positiva per trombocitopenia immuno-mediata indotta da eparina (>100 giorni) senza anticorpi circolanti. In questo caso, la decisione di usare enoxaparina sodica deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici e dopo aver preso in considerazione trattamenti alternativi non a base di eparina (ad es. danaparoid sodico o lepirudina).

Monitoraggio della conta piastrinica

Il rischio di trombocitopenia immuno-mediata indotta da eparina esiste anche quando si usano EBPM. In caso di insorgenza di trombocitopenia, questa solitamente compare tra il 5° e il 21° giorno dopo l’inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di HIT è superiore nel periodo postoperatorio, principalmente dopo chirurgia cardiaca, e nei pazienti oncologici.

Pertanto, si raccomanda di misurare la conta piastrinica prima dell’inizio della terapia con enoxaparina sodica e in seguito regolarmente durante il trattamento.

Se compaiono sintomi clinici indicativi di HIT (nuovi episodi di tromboembolismo arterioso e/o venoso, lesioni cutanee dolorose in sede di iniezione, reazioni allergiche o anafilattoidi al trattamento), si deve misurare la conta piastrinica. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono verificarsi e che, in tal caso, devono informare il loro medico di medicina generale.

In pratica, se si osserva una riduzione significativa confermata della conta piastrinica (dal 30 al 50% del valore iniziale), il trattamento con enoxaparina sodica deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve passare a un trattamento anticoagulante alternativo non eparinico.

Emorragia

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi sanguinamenti in qualsiasi parte del corpo. In caso di sanguinamento, si deve indagare l’origine dell’emorragia e si deve istituire un trattamento appropriato.

Enoxaparina sodica, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere usata con cautela in condizioni associate a un potenziale aumento del rischio di sanguinamento, come:

disturbi dell’emostasi,

anamnesi di ulcera peptica,

ictus ischemico recente,

ipertensione arteriosa grave,

retinopatia diabetica recente,

chirurgia neurologica od oftalmica,

uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi (vedere paragrafo 4.5).

Analisi di laboratorio

Alle dosi usate per la profilassi del tromboembolismo venoso, enoxaparina sodica non influenza significativamente il tempo di sanguinamento e gli esami generali di coagulazione del sangue, né influenza l’aggregazione piastrinica o il legame del fibrinogeno alle piastrine.

A dosi più elevate possono verificarsi aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e del tempo di coagulazione attivato (ACT). Gli aumenti di aPTT e ACT non sono correlati in modo lineare con l’aumento dell’attività antitrombotica dell’enoxaparina sodica e quindi non sono adatti e non sono affidabili per monitorare l’attività dell’enoxaparina sodica.

Anestesia spinale/epidurale o puntura lombare

L’anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere effettuate entro 24 dalla somministrazione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedere anche paragrafo 4.3).

Sono stati segnalati casi di ematomi neuroassiali con l’uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia spinale/epidurale o di puntura lombare, con conseguente paralisi a lungo termine o permanente. Questi eventi sono rari con regimi posologici pari o inferiori a 4.000 UI (40 mg) di enoxaparina sodica una volta al giorno. Il rischio è superiore quando vengono usati cateteri epidurali postoperatori permanenti, in caso di uso concomitante di ulteriori farmaci che influiscono sull’emostasi come gli antinfiammatori non steroidei (FANS), in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta, o in pazienti con anamnesi di chirurgia spinale o deformità spinale.

Per ridurre il rischio potenziale di sanguinamento associato all’uso di enoxaparina sodica in concomitanza con anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, deve essere considerato il profilo farmacocinetico di enoxaparina sodica (vedere paragrafo 5.2). Il posizionamento o la rimozione di un catetere epidurale o di una puntura lombare devono essere effettuati quando l’effetto anticoagulante di enoxaparina sodica è basso; il momento esatto per raggiungere un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ogni paziente, tuttavia, non è noto. Per i pazienti con clearance della creatinina pari a 15-30 mL/minuto sono necessarie

ulteriori considerazioni perché il tempo di eliminazione di enoxaparina sodica è più prolungato (vedere paragrafo 4.2).

Se il medico decide di somministrare un anticoagulante nel quadro di un’anestesia/analgesia epidurale o spinale o di una puntura lombare, è necessario effettuare un monitoraggio frequente del paziente per rilevare eventuali segni e sintomi di compromissione neurologica come dolore lungo la linea mediana dorsale, deficit sensitivi e motori (intorpidimento o debolezza degli arti inferiori), disfunzioni intestinali e/o vescicali. È necessario dare istruzioni ai pazienti affinché segnalino immediatamente l’eventuale comparsa dei segni o sintomi sopra indicati. Se si sospettano segni o sintomi di ematoma spinale, si devono iniziare urgentemente diagnosi e trattamento prendendo in considerazione la decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento può non impedire o far regredire le sequele neurologiche.

Necrosi cutanea / vasculite cutanea

Sono stati segnalati casi di necrosi della cute e vasculite cutanea associati alle EBPM; in questo caso il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Interventi di rivascolarizzazione coronarica percutanea

Per ridurre al minimo il rischio di sanguinamento conseguente all’uso di strumentazione vascolare durante il trattamento di angina instabile, infarto del miocardio NSTEMI e , infarto del miocardio acuto STEMI, bisogna attenersi con precisione agli intervalli raccomandati tra le iniezioni di enoxaparina sodica. È importante raggiungere l’emostasi nel sito di accesso dopo PCI. Nel caso in cui venga usato un dispositivo di chiusura vascolare, l’introduttore può essere rimosso immediatamente. Se viene usato un metodo di compressione manuale, l’introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l’ultima iniezione e.v./s.c. di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve essere continuato, la dose programmata successiva deve essere somministrata non prima di 6-8 ore dopo la rimozione dell’introduttore. Si deve monitorare l’eventuale comparsa di segni di sanguinamento o di formazione di ematomi nel sito della procedura.

Endocardite batterica acuta

L’uso di eparina non è generalmente raccomandato nei pazienti con endocardite infettiva acuta a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se tale uso è ritenuto assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione individuale dei rischi e dei benefici.

Protesi valvolari cardiache meccaniche

L’uso di enoxaparina sodica non è stato adeguatamente studiato per la tromboprofilassi in pazienti con protesi valvolari cardiache meccaniche. Casi isolati di trombosi della protesi valvolare cardiaca sono stati segnalati in pazienti con protesi valvolari cardiache meccaniche che hanno ricevuto enoxaparina sodica per la tromboprofilassi. Fattori confondenti, come malattia sottostante e dati clinici insufficienti, limitano la valutazione di questi casi. Alcuni di questi casi si sono verificati in donne in gravidanza in cui la trombosi ha causato morte del feto e della madre.

Donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche

L’uso di enoxaparina sodica per la tromboprofilassi di donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico su donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche a cui era somministrata enoxaparina sodica (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolismo, 2 donne su 8 hanno sviluppato coaguli che hanno causato il blocco della valvola e la conseguente morte della madre e del feto. Sono stati segnalati casi isolati post-immissione in commercio di trombosi valvolare in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche che

assumevano enoxaparina sodica per la tromboprofilassi. Le donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche possono essere a maggior rischio di tromboembolismo.

Anziani

Non è stata osservata una tendenza all’aumento delle emorragie negli anziani trattati agli intervalli posologici profilattici. I pazienti anziani (specialmente di età pari o superiore a 80 anni) possono presentare un rischio maggiore di complicanze emorragiche se trattati agli intervalli posologici terapeutici. Si consiglia un attento monitoraggio clinico e può essere presa in considerazione una riduzione della dose nei pazienti di più di 75 anni trattati per infarto miocardico STEMI (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, vi è un aumento dell’esposizione a enoxaparina sodica associato all’aumento del rischio di sanguinamento. In questi pazienti si consiglia un attento monitoraggio clinico e si può prendere in considerazione un monitoraggio biologico mediante misurazione dell’attività anti-Xa (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Enoxaparina sodica non è raccomandata in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <15 mL/min) a causa della mancanza di dati in questa popolazione, tranne per la prevenzione della formazione di trombi nella circolazione extracorporea durante l’emodialisi.

Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-30 mL/min), poiché l’esposizione a enoxaparina sodica è significativamente aumentata, è raccomandato un aggiustamento della dose negli intervalli posologici terapeutici e profilattici (vedere paragrafo 4.2).

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 mL/min) e lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min).

Compromissione epatica

Enoxaparina sodica deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica a causa del maggior rischio di sanguinamento. L’aggiustamento della dose basato sul monitoraggio dei livelli di anti-Xa non è affidabile e non è raccomandato nei pazienti con cirrosi epatica (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti a basso peso corporeo

È stato osservato un aumento dell’esposizione a enoxaparina sodica con l’uso di dosaggi profilattici (non aggiustati per il peso) in donne di basso peso corporeo (<45 kg) e in uomini di basso peso corporeo (<57 kg), con conseguente maggior rischio di sanguinamento. In questi pazienti è quindi consigliato un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti obesi

I pazienti obesi presentano un maggior rischio di tromboembolismo. La sicurezza e l’efficacia di dosi profilattiche nei pazienti obesi (BMI >30 kg/m2) non sono state pienamente determinate e non vi è consenso sull’aggiustamento della dose. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni e sintomi di tromboembolismo.

Iperkaliemia

Le eparine possono sopprimere la secrezione surrenale di aldosterone con conseguente iperkaliemia (vedere paragrafo 4.8), specialmente nei pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente o che assumono medicinali noti per aumentare il potassio (vedere paragrafo 4.5). Il potassio plasmatico deve essere monitorato regolarmente, specialmente nei pazienti a rischio.

Tracciabilità

Le EBPM sono medicinali biologici. Per migliorare la tracciabilità delle EBPM si raccomanda agli operatori sanitari di registrare nella cartella clinica del paziente la denominazione commerciale e il numero del lotto del prodotto somministrato.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Uso concomitante non raccomandato:

Medicinali che influiscono sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4)

Si raccomanda l’interruzione della somministrazione di alcuni prodotti che influiscono sull’emostasi prima della terapia con enoxaparina sodica a meno che il loro uso non sia essenziale. Se è indicato l’uso concomitante, enoxaparina sodica deve essere usata con un attento monitoraggio clinico e di laboratorio. Questi prodotti includono medicinali quali:

salicilati sistemici, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie e FANS incluso ketorolac,

altri trombolitici (ad es. alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedere paragrafo 4.2).

Uso concomitante con cautela:

I seguenti medicinali possono essere somministrati con cautela in concomitanza con enoxaparina sodica:

Altri medicinali che influiscono sull’emostasi come:

inibitori dell’aggregazione piastrinica, incluso acido acetilsalicilico usato a dosi antiaggreganti (cardioprotezione), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa indicati nella sindrome coronarica acuta a causa del rischio di sanguinamento,

destrano 40,

glucocorticoidi sistemici.

Medicinali che aumentano i livelli di potassio:

i medicinali che aumentano i livelli sierici di potassio possono essere somministrati in concomitanza con enoxaparina sodica sotto attento monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Nella donna, non vi sono evidenze che enoxaparina sodica attraversi la barriera placentare durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Non sono disponibili informazioni sul primo trimestre.

Gli studi sugli animali non hanno dimostrato fetotossicità o teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). I dati sugli animali mostrano che il passaggio di enoxaparina sodica attraverso la placenta è minimo.

Enoxaparina sodica deve essere usata durante la gravidanza solo se il medico ha stabilito un’evidente necessità.

Le donne in gravidanza che ricevono enoxaparina sodica devono essere attentamente monitorate per evidenze di sanguinamento o anticoagulazione eccessiva e devono essere avvertite del rischio di emorragia. In generale, i dati attualmente disponibili suggeriscono che non vi sono evidenze di un maggior rischio di emorragia, trombocitopenia od osteoporosi rispetto alle donne non in gravidanza, a parte il caso delle donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache (vedere paragrafo 4.4).

Se è programmata un’anestesia epidurale, si raccomanda di sospendere prima il trattamento con enoxaparina sodica (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Non è noto se enoxaparina sodica venga escreta immodificata nel latte materno. In femmine di ratto in lattazione, il passaggio di enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto basso.

L’assorbimento orale di enoxaparina sodica è improbabile. ROVINADIL può essere usata durante l’allattamento.

Fertilità

Non vi sono dati clinici relativi all’effetto di enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Enoxaparina sodica non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Enoxaparina sodica è stata valutata in più di 15.000 pazienti che l’hanno ricevuta in corso di studi clinici. In tali studi erano inclusi 1.776 pazienti a rischio di complicanze tromboemboliche che assumevano enoxaparina come profilassi della trombosi venosa profonda dopo chirurgia ortopedica o addominale, 1.169 pazienti affetti da patologie acute con mobilità gravemente compromessa che assumevano enoxaparina come profilassi della trombosi venosa profonda, 559 pazienti ai quali era somministrata enoxaparina per il trattamento della TVP con o senza EP,

1.578 pazienti trattati con enoxaparina per il trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza onda Q e 10.176 pazienti che ricevevano enoxaparina per il trattamento di infarto miocardico acuto STEMI.

Il regime di enoxaparina sodica somministrato durante queste sperimentazioni cliniche variava in base alle indicazioni. La dose di enoxaparina sodica era di 4.000 UI (40 mg) per iniezione s.c. una volta al giorno per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo intervento chirurgico o in pazienti affetti da patologie acute con mobilità gravemente compromessa. Nel trattamento della TVP con o senza EP, i pazienti che ricevevano enoxaparina sodica erano trattati con 100 UI/kg (1 mg/kg) per iniezione s.c. ogni 12 ore o con 150 UI/kg (1,5 mg/kg) per iniezione s.c. una volta al giorno. Negli studi clinici sul trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza onda Q, le dosi erano di 100 UI/kg (1 mg/kg) per iniezione s.c. ogni 12 ore mentre nello studio clinico sul trattamento del infarto miocardico acuto STEMI il regime di enoxaparina sodica consisteva in un bolo di 3.000 UI (30 mg) per iniezione e.v. seguito da 100 UI/kg (1 mg/kg) per iniezione s.c. ogni 12 ore.

Negli studi clinici le reazioni segnalate più comunemente sono state emorragie, trombocitopenia e trombocitosi (vedere paragrafo 4.4. e «Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate» pìù oltre).

Tabella riepilogativa delle reazioni avverse

Altre reazioni avverse osservate negli studi clinici e segnalate nell’esperienza post-immissione in commercio (* indica le reazioni segnalate nell’esperienza post-immissione in commercio) sono descritte sotto.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: Emorragia, anemia emorragica*, trombocitopenia, trombocitosi

Raro: Eosinofilia*

Raro: Casi di trombocitopenia immunoallergica con trombosi; in alcuni di essi la trombosi è stata complicata da infarto d’organo o ischemia dell’arto (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: Reazione allergica

Raro: Reazioni anafilattiche/anafilattoidi incluso shock*

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea*

Patologie vascolari

Raro: Ematoma spinale* (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno causato vari gradi di lesioni neurologiche, inclusa la paralisi a lungo termine o permanente (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari

Molto comune: Aumento degli enzimi epatici (principalmente transaminasi >3 volte il limite superiore della norma)

Non comune: Lesione epatocellulare*

Raro Danno epatico colestatico*

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Orticaria, prurito, eritema

Non comune: Dermatite bollosa

Raro: Alopecia*

Raro: Vasculite cutanea*, necrosi della cute* solitamente in sede di iniezione (questi fenomeni sono stati solitamente preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose).

Noduli in sede di iniezione* (noduli infiammatori, che non sono rappresentati da inclusioni cistiche di enoxaparina). Si risolvono entro alcuni giorni e non richiedono l’interruzione del trattamento.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Raro: Osteoporosi* in seguito a terapia a lungo termine (superiore a 3 mesi)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Ematoma in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione o altra reazione in sede di iniezione (come edema, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, massa, dolore o reazione)

Non comune: Irritazione locale, necrosi della cute in sede di iniezione

Esami diagnostici

Raro: Iperkaliemia* (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Emorragie

Sono incluse emorragie maggiori, segnalate in quasi il 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate maggiori: (1) se l’emorragia ha causato un evento clinico significativo, o (2) se erano accompagnate da una riduzione dell’emoglobina ≥2 g/dL o da trasfusione di almeno 2 unità di prodotti ematici. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche sono state sempre considerate maggiori.

Come con altri anticoagulanti, l’emorragia può verificarsi in presenza di fattori di rischio associati come: lesioni organiche potenzialmente sanguinanti, procedure invasive o uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Classificazione per sistemi e organi Profilassi in pazienti chirurgici Profilassi in pazienti non chirurgici Trattamento in pazienti con TVP con o senza EP Trattamento in pazienti con angina instabile e IM senza onda Q Trattamento in pazienti con infarto miocardico acuto STEMI
Patologie del Molto comune: Comune: Molto comune: Comune: Comune:
sistema Emorragia α Emorragi Emorragia α Emorragia α Emorragia α
emolinfopoietic Raro: a
α
o Emorragia Non comune: Raro: Non comune:
retroperitoneal Emorragia Emorragia Emorragia
e intracranica, retroperitoneal intracranica,
emorragia e emorragia
retroperitoneal retroperitoneal
e e

α: come ematoma, ecchimosi in posizione diversa dalla sede di iniezione, ematoma della ferita, ematuria, epistassi ed emorragia gastrointestinale.

Trombocitopenia e trombocitosi

Classificazione per sistemi e organi Profilassi in pazienti chirurgici Profilassi in pazienti medici Trattamento in pazienti con TVP con o senza EP Trattamento in pazienti con angina instabile e IM senza onda Q Trattamento in pazienti con STEMI acuto
Patologie del Molto comune: Non comune: Molto comune: Non comune: Comune:
sistema Trombocitosiβ Trombocitopeni Trombocitosi β Trombocitopeni Trombocitosiβ
emolinfopoietic a a Trombocitopeni
o Comune: Comune: a
Trombocitopeni Trombocitopeni
a a Molto raro:
Trombocitopeni
a
immunoallergic
a

β: Aumento delle piastrine >400 g/L

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di enoxaparina sodica nei bambini non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Segni e sintomi

Il sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica dopo somministrazione e.v., extracorporea o

s.c. può portare a complicanze emorragiche. È improbabile che enoxaparina sodica venga assorbita in seguito a somministrazione orale, di dosi anche elevate.

Trattamento

Gli effetti anticoagulanti possono essere in gran parte neutralizzati mediante iniezione e.v. lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica iniettata; 1 mg di protamina neutralizza l’effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata nelle 8 ore precedenti. Se enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima della somministrazione di protamina o se è stato stabilito che è necessaria una seconda dose di protamina, si può somministrare un’infusione di 0,5 mg di protamina per 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica. Dopo 12 ore dall’iniezione di enoxaparina sodica, la somministrazione di protamina può non essere necessaria. Tuttavia, anche dosi elevate di protamina non neutralizzano completamente l’attività anti-Xa di enoxaparina sodica (al massimo il 60% circa) (vedere le ìnformazìonì sulla prescrìzìone deì salì dì protamìna).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici – Eparinici, codice ATC: B01A B05

ROVINADIL è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia Italiana del Farmaco.

Effetti farmacodinamici

Enoxaparina è un’EBPM con un peso molecolare medio di circa 4.500 dalton, in cui le attività antitrombotiche e anticoagulanti dell’eparina standard sono state dissociate. Il principio attivo è il sale sodico.

Nel sistema purificato in vitro, enoxaparina sodica possiede un’elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa o antitrombina (circa 28 UI/mg), con un rapporto di 3,6. L’attività anticoagulante è mediata dall’antitrombina III (ATIII), con conseguente attività antitrombotica nell’uomo.

Oltre alla attività anti-Xa/IIa, ulteriori attività antitrombotiche e antinfiammatorie di enoxaparina sono state identificate in soggetti sani e in pazienti, così come in modelli preclinici. Queste includono l’inibizione ATIII-dipendente di altri fattori della coagulazione, come il fattore VIIa, l’induzione del rilascio dell’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) endogeno, così come una riduzione del rilascio di fattore di von Willebrand (vWF) dall’endotelio vascolare nella circolazione sanguigna. Questi fattori sono noti per il loro contributo all’effetto antitrombotico complessivo di enoxaparina sodica.

Quando utilizzata come trattamento profilattico, enoxaparina sodica non influenza significativamente l’aPTT. Quando utilizzata come trattamento curativo, l’aPTT può essere prolungato di 1,5-2,2 volte rispetto al tempo di controllo all’attività massima.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti chirurgici

Profilassi estesa del TEV in seguito a chirurgia ortopedica

In uno studio in doppio cieco sulla profilassi prolungata dei pazienti sottoposti a intervento di sostituzione dell’anca, 179 pazienti senza tromboembolia venosa inizialmente trattati, durante il ricovero ospedaliero, con enoxaparina sodica 4.000 UI (40 mg) per iniezione s.c., sono stati randomizzati a un regime post-dimissione a base di enoxaparina sodica 4.000 UI (40 mg) (n=90) una volta al giorno per iniezione s.c. o di placebo (n=89) per 3 settimane. L’incidenza di TVP durante la profilassi prolungata è stata significativamente inferiore per enoxaparina sodica rispetto a placebo e non sono stati segnalati casi di EP. Non si sono verificati sanguinamenti maggiori.

I dati di efficacia sono riportati nella tabella seguente.

Enoxaparina sodica
4.000 UI (40 mg) una volta al giorno s.c.
n (%)
Placebo
una volta al giorno s.c.
n (%)
Tutti i pazienti trattati con profilassi estesa 90 (100) 89 (100)
TEV totali 6 (6,6) 18 (20,2)
6 (6,6)* 18 (20,2)
5 (5,6)# 7 (8,8)
*valore p rispetto a placebo = 0,008
#valore p rispetto a placebo = 0,537

TVP totali (%)

TVP prossimali (%)

In un secondo studio in doppio cieco, 262 pazienti senza TEV sottoposti a intervento di sostituzione dell’anca inizialmente trattati, durante il ricovero ospedaliero, con enoxaparina sodica 4.000 UI (40 mg) s.c., sono stati randomizzati a un regime post-dimissione a base di enoxaparina sodica 4.000 UI (40 mg) (n=131) una volta al giorno per iniezione s.c. o di placebo (n=131) per 3 settimane. In modo simile a quanto accaduto nel primo studio, l’incidenza di TEV durante la profilassi prolungata è stata significativamente inferiore per enoxaparina sodica rispetto a placebo sia per il TEV totale (enoxaparina sodica 21 [16%] rispetto a placebo 45 [34,4%]; p=0,001) sia per TVP prossimale (enoxaparina sodica 8 [6,1%] rispetto a placebo 28 [21,4%]; p<0,001). Non è stata riscontrata alcuna differenza in termini di sanguinamenti maggiori tra il gruppo enoxaparina sodica e il gruppo placebo.

Profilassi estesa del TVP in seguito a chirurgia oncologica

Uno studio multicentrico in doppio cieco ha confrontato un regime di quattro settimane e uno di una settimana di profilassi con enoxaparina sodica in termini di sicurezza ed efficacia in 332 pazienti sottoposti a chirurgia elettiva per tumore addominale o pelvico. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica (4.000 UI (40 mg) s.c.) una volta al giorno per 6-10 giorni e sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere enoxaparina sodica o placebo per altri 21 giorni. È stata effettuata une venografia bilaterale tra i giorni 25 e 31 o prima in caso di comparsa di sintomi di tromboembolismo venoso. I pazienti sono stati seguiti per tre mesi. La profilassi con enoxaparina sodica per quattro settimane dopo l’intervento per tumore addominale o pelvico ha ridotto significativamente l’incidenza di trombosi dimostrata per via venografica, rispetto alla profilassi con enoxaparina sodica per una settimana. La percentuale di tromboembolie venose alla fine della fase in doppio cieco era del 12,0% (n=20) nel gruppo placebo e del 4,8% (n=8) nel gruppo enoxaparina sodica; p=0,02. La differenza si è mantenuta a tre mesi [13,8% vs. 5,5% (n=23 vs. 9), p=0,01]. Non vi sono state differenze nelle percentuali di sanguinamento o altre complicanze durante il periodo in doppio cieco o di follow-up.

Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti non chirurgici con patologia acuta che si prevede induca una limitazione della mobilità

In uno studio in doppio cieco, multicentrico, a gruppi paralleli, enoxaparina sodica 2.000 UI (20 mg) o 4.000 UI (40 mg) una volta al giorno per iniezione s.c. è stata confrontata con placebo nella profilassi della TVP in pazienti medici con mobilità gravemente compromessa durante la malattia acuta (definita come distanza di cammino <10 metri per ≤3 giorni). Questo studio ha incluso pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA di classe III o IV); insufficienza respiratoria acuta o insufficienza respiratoria cronica complicata e infezione acuta o febbre reumatica acuta se associata ad almeno un fattore di rischio di TEV (età ≥75 anni, cancro, TEV precedente, obesità, vene varicose, terapia ormonale e insufficienza cardiaca o respiratoria croniche).

In totale nello studio sono stati arruolati 1.102 pazienti, 1.073 dei quali sono stati trattati. Il trattamento è proseguito per 6-14 giorni (durata mediana 7 giorni). Quando somministrata a una

dose di 4.000 UI (40 mg) una volta al giorno s.c., enoxaparina sodica ha ridotto significativamente l’incidenza di TEV rispetto a placebo. I dati di efficacia sono riportati nella tabella seguente.

Enoxaparina sodica
2.000 UI (20 mg) una volta al giorno
s.c.
n (%)
Enoxaparina sodica
4.000 UI (40 mg) una volta al giorno
s.c.
n (%)
Placebo n (%)
Tutti i pazienti medici trattati durante la malattia acuta 287 (100) 291(100) 288 (100)
TEV totali (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)
43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)
TEV = eventi tromboembolici venosi che includevano TVP, EP e morte ritenuta di origine tromboembolica
*valore p rispetto a placebo = 0,0002

TVP totali (%)

TVP prossimali (%)

Circa 3 mesi dopo l’arruolamento, l’incidenza di TEV è rimasta significativamente inferiore nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 4.000 UI (40 mg) rispetto al gruppo trattato con placebo. L’incidenza di sanguinamenti totali e maggiori è stata rispettivamente dell’8,6% e dell’1,1% nel gruppo placebo, dell’11,7% e dello 0,3% nel gruppo enoxaparina sodica 2.000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell’1,7% nel gruppo enoxaparina sodica 4.000 UI (40 mg).

Trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare

In uno studio multicentrico a gruppi paralleli, 900 pazienti con TVP acuta agli arti inferiori associata o meno a EP sono stati randomizzati a un trattamento ospedaliero con (i) enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno per iniezione s.c., (ii) enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore per iniezione s.c., o (iii) eparina in bolo e.v. (5.000 UI) seguita da infusione continua (somministrata per raggiungere un aPTT di 55-85 secondi). In totale nello studio sono stati randomizzati 900 pazienti, che sono stati tutti trattati. Tutti i pazienti hanno anche ricevuto warfarin sodico (dose aggiustata in base al tempo di protrombina per raggiungere un INR di 2,0-3,0), a partire da 72 ore dall’inizio della terapia con enoxaparina sodica o eparina standard e in seguito per 90 giorni. La terapia con enoxaparina sodica o eparina standard è stata somministrata per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell’INR desiderato con warfarin sodico. I due regimi di enoxaparina sodica sono risultati equivalenti alla terapia con eparina standard nel ridurre il rischio di recidiva di tromboembolismo venoso (TVP e/o EP). I dati di efficacia sono riportati nella tabella seguente.

Enoxaparina sodica 150 UI (1,5 mg/kg) una volta al giorno per iniezione s.c.
n (%)
Enoxaparina sodica 100 UI (1,0 mg/kg) due volte al giorno per iniezione s.c.
n (%)
Eparina Terapia e.v.
aggiustata in base all’aPTT
n (%)
Tutti i pazienti trattati con TVP associata o meno a EP 298 (100) 312 (100) 290 (100)
TEV totali (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)
11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)
9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4)
• EP (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)
TEV = evento tromboembolico venoso (TVP e/o EP)
*Gli intervalli di confidenza al 95% per le differenze tra i trattamenti in termini di TEV totali erano:

Solo TVP (%)

TVP prossimali (%)

enoxaparina sodica una volta al giorno rispetto a eparina: da -3,0 a 3,5

enoxaparina sodica ogni 12 ore rispetto a eparina: da -4,2 a 1,7.

I sanguinamenti maggiori sono stati rispettivamente l’1,7% nel gruppo enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, l’1,3% nel gruppo enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e il 2,1% nel gruppo eparina.

Trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza sopraslivellamento di ST

In un ampio studio multicentrico, 3.171 pazienti arruolati nella fase acuta di angina instabile o infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati a ricevere acido acetilsalicilico (da 100 a 325 mg una volta al giorno) in associazione con enoxaparina sodica per iniezione s.c. 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore o eparina non frazionata e.v. aggiustata in base all’aPTT. I pazienti dovevano essere trattati in ospedale da un minimo di 2 giorni a un massimo di 8 giorni fino a stabilizzazione clinica, intervento di rivascolarizzazione o dimissione dall’ospedale. I pazienti dovevano poi essere seguiti per 30 giorni. Rispetto all’eparina, enoxaparina sodica ha ridotto significativamente l’incidenza combinata di angina pectoris, infarto miocardico e morte, con una riduzione dal 19,8 al 16,6% (riduzione del rischio relativo del 16,2%) il giorno 14. Questa riduzione dell’incidenza combinata è stata mantenuta dopo 30 giorni (dal 23,3 al 19,8%; riduzione del rischio relativo del 15%).

Non vi sono state differenze significative in termini di emorragie maggiori, anche se era più frequente un’emorragia in sede di iniezione s.c.

Trattamento dell’infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del segmento ST

In un ampio studio multicentrico, 20.479 pazienti con infarto miocardico acuto STEMI idonei a ricevere una terapia fibrinolitica sono stati randomizzati a ricevere enoxaparina sodica in un singolo bolo e.v. di 3.000 UI (30 mg) più una dose s.c. di 100 UI/kg (1 mg/kg) seguiti da un’iniezione s.c. di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore o eparina non frazionata e.v. aggiustata in base all’aPTT per 48 ore. Tutti i pazienti sono anche stati trattati con acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. Il dosaggio di enoxaparina sodica è stato aggiustato nei pazienti con grave compromissione renale e negli anziani di età uguale o maggiore di 75 anni. Le iniezioni s.c. di enoxaparina sodica sono state praticate fino a dimissione dall’ospedale o per un massimo di otto giorni (a seconda di quale evento si è verificato prima).

4.716 pazienti sono stati sottoposti a intervento coronarico percutaneo ricevendo un supporto antitrombotico con il farmaco dello studio in cieco. Quindi, per i pazienti trattati con enoxaparina sodica, l’intervento coronarico percutaneo doveva essere effettuato durante il trattamento con enoxaparina sodica (senza cambiare il farmaco) secondo il regime definito negli studi precedenti, ossia senza alcuna dose aggiuntiva se l’ultima somministrazione s.c. era avvenuta meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino o con un bolo e.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica se l’ultima somministrazione s.c. era avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Rispetto all’eparina non frazionata, enoxaparina sodica ha ridotto significativamente l’incidenza dell’endpoint primario composito di morte per tutte le cause o nuovo infarto miocardico nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione [9,9% nel gruppo enoxaparina sodica, rispetto a 12,0% nel gruppo eparina non frazionata] con una riduzione del rischio relativo del 17% (p<0,001).

I benefici del trattamento con enoxaparina sodica, evidenti per diversi esiti di efficacia, sono emersi dopo 48 ore, momento nel quale si è verificata una riduzione del 35% del rischio relativo di nuovo infarto miocardico, rispetto al trattamento con eparina non frazionata (p<0,001).

Il beneficio del trattamento con enoxaparina sodica sull’endpoint primario era coerente in tutti i sottogruppi principali, inclusi età, sesso, localizzazione dell’infarto, anamnesi di diabete, anamnesidi infarto miocardico, tipo di fibrinolitico somministrato e tempo al trattamento con il farmaco in studio.

Rispetto a eparina non frazionata si è osservato un significativo vantaggio del trattamento con enoxaparina sodica nei pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo entro 30 giorni dalla randomizzazione (riduzione del 23% del rischio relativo) o che erano trattati farmacologicamente (riduzione del 15% del rischio relativo, p=0,27 per l’interazione).

Il tasso dell’endpoint composito costituito da morte, nuovo infarto miocardico o emorragia intracranica a 30 giorni (una misura del beneficio clinico netto) era significativamente inferiore

(p<0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (10,1%) rispetto al gruppo eparina (12,2%), il che rappresenta una riduzione del rischio relativo del 17% a favore del trattamento con enoxaparina sodica.

L’incidenza di sanguinamenti maggiori a 30 giorni era significativamente superiore (p<0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (2,1%) rispetto al gruppo eparina (1,4%). L’incidenza di sanguinamenti gastrointestinali era maggiore nel gruppo enoxaparina sodica (0,5%) rispetto al gruppo eparina (0,1%), mentre l’incidenza di emorragia intracranica era simile nei due gruppi (0,8% con enoxaparina sodica rispetto a 0,7% con eparina).

Il beneficio di enoxaparina sodica sull’endpoint primario osservato nei primi 30 giorni si è mantenuto nel corso del periodo di follow-up di 12 mesi.

Compromissione epatica

In base ai dati della letteratura, l’uso di enoxaparina sodica 4.000 UI (40 mg) in pazienti cirrotici (classe B-C di Child-Pugh) sembra essere sicuro ed efficace nel prevenire la trombosi della vena porta. Si deve notare che gli studi della letteratura possono avere delle limitazioni. Si deve prestare attenzione nei pazienti con compromissione epatica in quanto essi presentano un maggiore rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4) e non sono stati effettuati studi formali per determinare il dosaggio in pazienti cirrotici (classe A, B, C di Child Pugh).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Caratteristiche generali

I parametri farmacocinetici di enoxaparina sodica sono stati studiati principalmente in termini di andamento temporale dell’attività plasmatica anti-Xa e anti-IIa agli intervalli posologici raccomandati dopo somministrazione s.c. singola e ripetuta e dopo somministrazione e.v. singola. La determinazione quantitativa delle attività farmacocinetiche anti-Xa e anti-IIa è stata condotta mediante metodi amidolitici convalidati.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di enoxaparina sodica dopo iniezione s.c., in base all’attività anti- Xa, è prossima al 100%.

Possono essere usati dosi, formulazioni e regimi posologici diversi.

Il livello medio massimo di attività plasmatica anti-Xa si osserva dopo 3-5 ore dall’iniezione s.c. e raggiunge all’incirca 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/mL di anti-Xa in seguito a somministrazione s.c. singola rispettivamente di 2.000 UI, 4.000 UI, 100 UI/kg e 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e

1,5 mg/kg).

La somministrazione di un bolo e.v. di 3.000 UI (30 mg) seguito immediatamente da 100 UI/kg (1 mg/kg) per iniezione s.c. ogni 12 ore ha fornito un picco iniziale di attività anti-Xa di 1,16 UI/mL (n=16) e un’esposizione media corrispondente all’88% dei livelli allo stato stazionario. Lo stato stazionario viene raggiunto il secondo giorno di trattamento.

Dopo somministrazione s.c. ripetuta di 4.000 UI (40 mg) una volta al giorno e di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno a volontari sani, lo stato stazionario viene raggiunto al giorno 2 con un rapporto medio di esposizione di circa il 15% superiore rispetto a quello raggiunto dopo una dose singola. Dopo somministrazione s.c. ripetuta di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 o 4 giorni con un’esposizione media di circa il 65% superiore rispetto a quello raggiunto dopo una dose singola e con livelli medi massimi e minimi di attività anti-Xa rispettivamente di 1,2 e 0,52 UI/mL.

Il volume di iniezione e la concentrazione nell’intervallo 100-200 mg/mL non influenzano i parametri farmacocinetici in volontari sani.

La farmacocinetica di enoxaparina sodica risulta lineare negli intervalli posologici raccomandati.

La variabilità intra- e interpaziente è bassa. In seguito a somministrazione s.c. ripetuta non si verifica accumulo.

L’attività plasmatica anti-IIa dopo somministrazione s.c. è circa 10 volte inferiore all’attività anti-Xa. Il livello medio massimo di attività anti-IIa viene osservato all’incirca 3-4 ore dopo l’iniezione s.c. e raggiunge 0,13 UI/mL e 0,19 UI/mL dopo somministrazione ripetuta rispettivamente di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell’attività anti-Xa di enoxaparina sodica è di circa 4,3 litri ed è simile al volume ematico.

Biotrasformazione

Enoxaparina sodica è principalmente metabolizzata nel fegato, mediante desolfatazione e/o depolimerizzazione, in frammenti di peso molecolare inferiore, con potenza biologica molto ridotta.

Eliminazione

Enoxaparina sodica è un farmaco caratterizzato da una clearance bassa, con una clearance plasmatica media anti-Xa di 0,74 L/h dopo un’infusione e.v. di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) della durata di 6 ore.

L’eliminazione appare monofasica con un’emivita di circa 5 ore dopo una singola dose s.c. e di circa 7 ore dopo dosi ripetute.

La clearance renale dei frammenti attivi rappresenta il 10% circa della dose somministrata e l’escrezione renale totale dei frammenti attivi e non attivi rappresenta il 40% della dose.

Popolazioni speciali

Anziani

In base ai risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico di enoxaparina sodica non è diverso in soggetti anziani rispetto a soggetti più giovani quando la funzionalità renale è normale. Tuttavia, poiché è noto che la funzionalità renale declina con l’età, i pazienti anziani possono mostrare un’eliminazione ridotta di enoxaparina sodica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

In uno studio condotto su pazienti con cirrosi avanzata trattati con enoxaparina sodica 4.000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione dell’attività anti-Xa massima era associata all’aumento della gravità della compromissione epatica (valutata attraverso le categorie di Child-Pugh).

Questa riduzione è stata principalmente attribuita a una riduzione del livello di ATIII secondario a una ridotta sintesi dell’ATIII in pazienti con compromissione epatica.

Compromissione renale

È stata osservata una relazione lineare allo stato stazionario tra clearance plasmatica anti-Xa e clearance della creatinina, che indica una riduzione della clearance di enoxaparina sodica nei pazienti con funzionalità renale ridotta. L’esposizione anti-Xa allo stato stazionario, rappresentata dall’AUC, è aumentata marginalmente da dosi s.c. ripetute di 4.000 UI (40 mg) una volta al giorno in caso di compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min) e moderata (clearance della creatinina 30-50 mL/min). In pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min), l’AUC allo stato stazionario è significativamente aumentata in media del 65% dopo dosi s.c. ripetute di 4.000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Emodialisi

La farmacocinetica di enoxaparina sodica è risultata simile a quella della popolazione di controllo dopo una singola dose e.v. di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg) anche se l’AUC era due volte più alta che nella popolazione di controllo.

Peso

Dopo somministrazione s.c. ripetuta di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, l’AUC media dell’attività anti-Xa è marginalmente superiore allo stato stazionario in volontari sani obesi (BMI 30-48 kg/m2) rispetto a soggetti di controllo non obesi, mentre il livello massimo di attività plasmatica anti-Xa non è aumentato. Nei soggetti obesi trattati per via s.c. la clearance aggiustata per il peso corporeo è inferiore.

Quando sono state somministrate dosi non aggiustate per il peso, si è trovato che dopo una singola dose s.c. di 4.000 UI (40 mg), l’esposizione anti-Xa è superiore del 52% nelle donne con basso peso corporeo (<45 kg) e del 27% negli uomini con basso peso corporeo (<57 kg) rispetto ai soggetti di controllo con peso corporeo normale (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra enoxaparina sodica e trombolitici quando somministrati in concomitanza.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Oltre agli effetti anticoagulanti di enoxaparina sodica, non vi sono state evidenze di effetti avversi in studi di tossicità s.c. nel ratto e nel cane alla dose di 15 mg/kg/giorno per 13 settimane né in studi di tossicità s.c. ed e.v. nel ratto e nella scimmia alla dose di 10 mg/kg/giorno per 26 settimane.

Enoxaparina sodica non ha mostrato attività mutagena nei test in vitro, incluso il test di Ames, il test di mutazione in avanti nelle cellule di linfoma di topo, e non ha mostrato attività clastogenica nel test di aberrazione cromosomiale in vitro nei linfociti umani e nel test di aberrazione cromosomiale in vivo nel midollo osseo di ratto.

Studi condotti su femmine gravide di ratto e di coniglio a dosi s.c. di enoxaparina sodica fino a 30 mg/kg/giorno non hanno rivelato evidenze di effetti teratogeni o di fetotossicità. Enoxaparina sodica non ha dimostrato effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine a dosi s.c. fino a 20 mg/kg/giorno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

Iniezione s.c.

Non miscelare con altri medicinali.

Iniezione e.v. (bolo) (solo per l’indicazione di infarto miocardico acuto STEMI): Enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con una normale soluzione fisiologica (0,9%) o con destrosio al 5% in acqua (vedere paragrafo 4.2).

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C. Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Soluzione iniettabile in siringhe preriempite di vetro di tipo I con tappo in gomma clorobutilica, dotate di ago di iniezione, con o senza un dispositivo automatico di sicurezza.

Le siringhe preriempite sono conservate in vassoi di plastica e scatole di cartone.

ROVINADIL 2.000 UI (20 mg)/0,2 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita

0,2 mL di soluzione iniettabile in una siringa preriempita da 0,5 mL non graduata. Confezioni da 2, 6, 10, 20 e 50 siringhe.

ROVINADIL 4.000 UI (40 mg)/0,4 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita

0,4 mL di soluzione iniettabile in una siringa preriempita da 0,5 mL non graduata. Confezioni da 2, 6, 10, 20, 30 e 50 siringhe.

ROVINADIL 6.000 UI (60 mg)/0,6 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita

0,6 mL di soluzione iniettabile in una siringa preriempita da 1 mL graduata. Confezioni da 2, 6, 10, 12, 24 e 30 siringhe.

ROVINADIL 8.000 UI (80 mg)/0,8 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita

0,8 mL di soluzione iniettabile in una siringa preriempita da 1 mL graduata. Confezioni da 2, 6, 10, 12, 24 e 30 siringhe.

ROVINADIL 10.000 UI (100 mg)/1 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita

1 mL di soluzione iniettabile in una siringa preriempita da 1 mL graduata. Confezioni da 2, 6, 10, 12, 24 e 30 siringhe.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

La siringa preriempita è pronta per l’uso immediato (vedere paragrafo 4.2).

Per le siringhe con sistema di sicurezza l’ago deve essere orientato lontano dall’utilizzatore e da qualsiasi altra persona presente. Il sistema di sicurezza viene attivato premendo saldamente sullo stantuffo. Il manicotto protettivo coprirà automaticamente l’ago e produrrà un clic udibile a conferma dell’attivazione del dispositivo.

Le siringhe preriempite di ROVINADIL sono contenitori monodose; smaltire l’eventuale prodotto non utilizzato.

Verificare la data di scadenza sulla confezione o sulla siringa. Se il medicinale è scaduto, non utilizzarlo. Verificare che la siringa non sia stata danneggiata e che il prodotto sia una soluzione trasparente, priva di particolato. Se la siringa è danneggiata o se il prodotto non è trasparente, usare un’altra siringa.

La siringa deve essere immediatamente smaltita gettandola nel contenitore per rifiuti appuntiti più vicino (con l’ago all’interno). Il coperchio del contenitore deve essere chiuso ermeticamente e il contenitore posto fuori dalla portata dei bambini.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A. Julián Camarillo, 35

28037 – Madrid

Spagna

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

AIC n.044040018 “2000 IU (20 mg)/0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 2 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040020 “2000 IU (20 mg)/0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 6 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040032 “2000 IU (20 mg)/0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 10 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040044 “2000 IU (20 mg)/0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 20 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040057 “2000 IU (20 mg)/0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 50 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040069 “4000 IU (40 mg)/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 2 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040071 “4000 IU (40 mg)/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 6 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040083 “4000 IU (40 mg)/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 10 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040095 “4000 IU (40 mg)/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 20 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040107 “4000 IU (40 mg)/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 30 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040119 “4000 IU (40 mg)/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 50 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040121 “6000 IU (60 mg)/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 2 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040133 “6000 IU (60 mg)/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 6 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040145 “6000 IU (60 mg)/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 10 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040158 “6000 IU (60 mg)/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 12 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040160 “6000 IU (60 mg)/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 24 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040172 “6000 IU (60 mg)/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 30 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040184 “8000 IU (80 mg)/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 2 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040196 “8000 IU (80 mg)/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 6 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040208 “8000 IU (80 mg)/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 10 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040210 “8000 IU (80 mg)/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 12 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040222 “8000 IU (80 mg)/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 24 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040234 “8000 IU (80 mg)/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 30 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040246 “10000 IU (100 mg)/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 2 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040259 “10000 IU (100 mg)/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 6 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040261 “10000 IU (100 mg)/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 10 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040273 “10000 IU (100 mg)/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 12 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040285 “10000 IU (100 mg)/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 24 siringhe preriempite in vetro

AIC n. 044040297 “10000 IU (100 mg)/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 30 siringhe preriempite in vetro

AIC n.044040309 “10000 IU (100 mg)/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita” 30 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040347 "2.000 IU (20mg)/0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 2 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040350 "2.000 IU (20mg)/0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 6 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040362 "2.000 IU (20mg)/0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 10 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040374 – "2.000 IU (20mg)/0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 20 siringhe preriempite in vetro con sistema automatico di sicurezza

AIC n.044040386 "2.000 IU (20mg)/0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 50 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040398 "4.000 IU (40mg)/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 2 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040400 – "4.000 IU (40mg)/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 6 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040412 "4.000 IU (40mg)/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 10 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040424 "4.000 IU (40mg)/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 20 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040436 "4.000 IU (40mg)/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 30 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040448 "4.000 IU (40mg)/0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 50 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040451 "6.000 IU (60mg)/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 2 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040463 "6.000 IU (60mg)/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 6 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040475 "6.000 IU (60mg)/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 10 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040487 "6.000 IU (60mg)/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 12 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040499 "6.000 IU (60mg)/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 24 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040501 "6.000 IU (60mg)/0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 30 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040513 "8.000 IU (80mg)/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 2 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040525 "8.000 IU (80mg)/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 6 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040537 "8.000 IU (80mg)/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 10 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040549 "8.000 IU (80mg)/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 12 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040552 "8.000 IU (80mg)/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 24 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040564 "8.000 IU (80mg)/0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 30 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040576 "10.000 IU (100mg)/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 2 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040588 "10.000 IU (100mg)/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 6 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n. 044040590 "10.000 IU (100mg)/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 10 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040602 – "10.000 IU (100mg)/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 12 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

AIC n.044040614 – "10.000 IU (100mg)/1 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita" 24 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza

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