Fludarabina Aur

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Fludarabina Aur: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Fludarabina Aur: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA 50 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene 50 mg di fludarabina fosfato.

1 ml di soluzione ricostituita contiene 25 mg di fludarabina fosfato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione iniettabile o infusione. Liofilizzato di colore bianco o quasi bianco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento della leucemia linfatica cronica di linea B (LLC) in pazienti con riserve sufficienti di midollo osseo.

Il trattamento di prima linea con FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA si deve iniziare solo in pazienti con malattia in stadio avanzato, stadi Rai III/IV (stadio C di Binet), o stadi Rai I/II (stadio A/B di Binet) in cui il paziente presenta sintomi collegati alla malattia o evidenze di malattia in progressione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato specializzato nell’uso della terapia neoplastica.

Si raccomanda nel modo più assoluto di utilizzare FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA solo per via endovenosa. Non sono stati segnalati casi in cui la fludarabina somministrata per via paravenosa abbia portato a gravi reazioni avverse locali. Tuttavia, si deve evitare la somministrazione paravenosa involontaria.

Adulti

Lo schema posologico raccomandato è 25 mg/die di fludarabina fosfato/m² di superficie corporea somministrati per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni per via endovenosa. Ciascun flaconcino si deve sciogliere in 2 ml di acqua per soluzione iniettabile. Ciascun ml della risultante soluzione ricostituita conterrà 25 mg di fludarabina fosfato. La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del singolo paziente) di soluzione ricostituita viene introdotta in una siringa. Per l’iniezione del bolo endovenoso questa dose viene ulteriormente diluita in 10 ml di sodio cloruro 0,9 %. Per l’infusione, invece, la dose richiesta, può venire diluita in 100 ml di sodio cloruro 0,9 % e infusa nell’arco di circa 30 minuti (vedì anche paragrafo 6.6).

La durata ottimale del trattamento ancora non è stata chiaramente stabilita. Tale durata dipende dal successo del trattamento e dalla tollerabilità del farmaco.

Si raccomanda di somministrare FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA finché non si ottiene una risposta (solitamente dopo 6 cicli); poi il farmaco può essere sospeso.

Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati sull’uso della fludarabina fosfato in pazienti con insufficienza epatica. In questo gruppo di pazienti, FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA deve essere usato con precauzione e somministrato quando i benefici previsti superano i potenziali rischi.

Compromissione renale

Il dosaggio deve essere adattato per pazienti con riduzione della funzionalità renale. Se la clearance della creatinina è compresa fra 30 e 70 ml/min, si deve ridurre la dose fino al 50% e si deve instaurare un attento monitoraggio ematologico per valutare la tossicità. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.4.

Se la clearance della creatinina è <30 ml/min, il trattamento con FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Poiché i dati sull’uso della fludarabina nelle persone anziane (> 75 anni) sono limitati, si deve usare cautela nella somministrazione di fludarabina a questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni

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FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA è controindicato

nei pazienti che sono ipersensibili al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

nei pazienti con alterazione della funzione renale la cui clearance della creatinina è < 30 ml/min

nei pazienti con anemia emolitica scompensata

durante l’ allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Neurotossicità

Quando è stata usata a dosi elevate in studi su intervalli di dose in pazienti affetti da leucemia acuta, la fludarabina fosfato è stata associata a gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte. I sintomi sono apparsi tra il 21° ed il 60° giorno dopo l’ultima dose. Questa grave tossicità a carico del sistema nervoso centrale ha avuto luogo nel 36 % dei pazienti trattati con dosi circa quattro volte superiori (96 mg/m²/die per 5 7 giorni) alla dose raccomandata per il trattamento della LLC. Nei pazienti trattati con dosi che rientravano nell’intervallo di dosi raccomandate per la LLC, una tossicità grave a carico del sistema nervoso centrale è comparsa raramente (coma, attacchi epilettici e agitazione) o sporadicamente (confusione). (vedere paragrafo 4.8).

Nell’esperienza successiva alla commercializzazione casi di neurotossicità è stato riportato che si è verificata sia più precocemente che più tardivamente rispetto agli studi clinici.

Non è conosciuto l’effetto della somministrazione cronica di fludarabina fosfato sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia.

I pazienti devono essere osservati attentamente per individuare i segni degli effetti collaterali neurologici.

Stato di salute compromesso

Nei pazienti con stato di salute compromesso, FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA deve essere somministrato con cautela e dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave compromissione della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.

Mielosoppressione

In pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata segnalata una grave depressione dell’attività del midollo osseo, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia. In uno studio di Fase I su pazienti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento dei valori minimi era 13 giorni (intervallo, 325) per i granulociti e 16 giorni (intervallo, 232) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava un’alterazione ematologica alla valutazione basale, come conseguenza della malattia o come conseguenza di una pregressa terapia mielosoppressiva. Si può osservare mielosoppressione cumulativa. Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un attento monitoraggio dei valori ematologici.

FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA è un potente agente antineoplastico con effetti indesiderati tossici potenzialmente gravi. I pazienti che si sottopongono a questa terapia devono essere tenuti sotto stretta osservazione per individuare eventuali segni di tossicità ematologica e non ematologica. Si raccomanda una periodica valutazione delle conte ematiche periferiche per rilevare lo sviluppo di anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Sono stati riportati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente significativa ha un intervallo che va da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente.

Come altri agenti citotossici, la fludarabina fosfato deve essere utilizzata con prudenza, quando si prende in considerazione un ulteriore prelievo di campioni di cellule staminali ematopoietiche.

Malattia del trapianto contro l’ospite associata a trasfusione

Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L’esito di fatale associato a tale malattia è stato segnalato con frequenza elevata. Pertanto, per minimizzare il rischio, i pazienti che richiedono trasfusioni di sangue e che siano o siano stati in trattamento con FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.

Tumore della cute

Sono stati segnalati un peggioramento o una riacutizzazione reversibili di preesistenti lesioni tumorali della cute o comparsa di nuovi tumori della cute in alcuni pazienti durante o dopo una terapia con fludarabina fosfato.

Sindrome da lisi tunorale

È stata segnalata sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con fludarabina fosfato in pazienti con LLC in cui sono presenti grosse masse tumorali. Poiché la fludarabina fosfato può già indurre una risposta nella prima settimana di trattamento, si devono prendere delle precauzioni per quei pazienti che sono a rischio di sviluppo di questa complicanza.

Disturbi autoimmuni

Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, sono stati riferiti nel corso o successivamente al trattamento con fludarabina fosfato fenomeni di autoimmunità (ad es. anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, pemfigo, sindrome di Evans) (vedere paragrafo 4.8) che hanno posto in pericolo la vita del paziente e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica ha manifestato una ricomparsa del processo emolitico quando trattati nuovamente con fludarabina fosfato. Pertanto, i pazienti in trattamento con FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA devono essere attentamente monitorati per i segni di emolisi.

In caso di emolisi si raccomanda la sospensione della terapia con FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA. Le trasfusioni di sangue (irradiato, vedere sopra) ed i preparati corticossurrenali costituiscono le più comuni misure di trattamento dell’anemia emolitica autoimmune.

Compromissione della funzionalità renale

La clearance totale corporea del principale metabolita plasmatico, 2F-araA, mostra una correlazione con la clearance della creatinina, il che sta ad indicare l’importanza della via di escrezione renale per l’eliminazione del composto. I pazienti con funzione renale ridotta hanno mostrato una maggiore esposizione in tutto l’organismo (AUC di 2F-ara-A). Sono disponibili limitati dati clinici relativi a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min).

Fludarabina deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min.) la dose deve essere ridottta fino al 50% e il paziente deve essere accuratamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione geriatrica

Dal momento che esistono informazioni limitate sull’uso della fludarabina fosfato nelle persone anziane (più 75 anni), FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA si deve somministrare con cautela in questi pazienti.

Nei pazienti di 65 anni o più anziani, la clearance della creatinina deve essere misurata prima di iniziare il trattamento, vedere "Compromissione renale" e paragrafo 4.2.

Popolazione pediatricaNon ci sono informazioni sull’uso della fludarabina fosfato nella popolazione pediatrica, e pertanto si sconsiglia un trattamento con FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Gravidanza

Fludarabina Aurobindo Pharma Italia non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (ad esempio in una situazione pericolosa per la vita, se non è disponibile un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, il trattamento non può essere evitato). Essa può causare danni al feto (vedere paragrafì 4.6 e 5.3). I medici possono prendere in considerazione l’uso di fludarabina, solo se i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto.

Le donne devono evitare di intraprendere una gravidanza durante la terapia con fludarabina. Le donne in età fertile devono essere informate dei potenziali rischi per il feto.

Contraccezione

Le donne in età fertile, così come gli uomini, devono usare efficaci metodiche contraccettive durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della stessa.

Vaccinazione

Durante e dopo il trattamento con FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA si devono evitare vaccinazioni con vaccini vivi.

Possibilità di nuovo trattamento dopo un trattamento iniziale con fludarabina

Nei pazienti che non rispondono alla fludarabina solfato si eviti di passare da un trattamento iniziale con fludarabina fosfato al clorambucile poiché la maggior parte dei pazienti che hanno mostrato di resistere alla fludarabina fosfato hanno mostrato resistenza anche al clorambucile.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml dopo la ricostituzione, è quindi essenzialmente “privo di sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Negli studi clinici che hanno utilizzato fludarabina fosfato in associazione con pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) refrattaria, c’è stata un’incidenza inaccettabilmente alta di tossicità polmonare fatale; pertanto, si sconsiglia di utilizzare FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA in associazione con pentostatina.

L’efficacia terapeutica della fludarabina fosfato può venire ridotta dal dipiridamolo e da altri inibitori della captazione di adenosina.

È stata osservata un’interazione farmacocinetica nei pazienti con LLC e AML in terapia di associazione con fludarabina fosfato e Ara-C. Studi clinici ed esperimenti in vitro con linee cellulari tumorali hanno evidenziato elevati livelli di Ara-CTP intracellulare nelle cellule leucemiche in termini di concentrazioni massime intracellulari e di esposizione intracellulare (AUC) associando un trattamento con fludarabina fosfato e un successivo trattamento con Ara-C. Le concentrazioni plasmatiche di Ara-C e il tasso di eliminazione di Ara-CTP non risultavano influenzati.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Dati preclinici nel ratto hanno dimostrato un passaggio della fludarabina fosfato e/o dei suoi metaboliti attraverso la barriera fetoplacentare. I risultati degli studi sulla tossicità embrionale con somministrazione endovenosa in ratti e conigli hanno mostrato un poteziale effetto letale per l’embrione e teratogeno alle dosi terapeutiche (vedere paragrafo 5.3).

I dati sull’uso della fludarabina in donne nel primo trimestre di gravidanza sono molto limitati.

Fludarabina non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (ad esempio in una situazione pericolosa per la vita, se non è disponibile un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, il trattamento non può essere evitato). Fludarabina può causare danni al feto. I medici possono prendere in considerazione l’uso di fludarabina, solo se i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto.

Le donne in età fertile devono essere informate dei potenziali rischi per il feto.

Gli uomini e donne sessualmente attivi in età fertile devono adottare adeguate misure contraccettive durante e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Non è noto se questo farmaco e i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano.

Tuttavia ci sono prove da dati preclinici che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte.

Fludarabina è controindicato nelle donne che allattano, a causa delle potenziali gravi reazioni avverse alla fludarabina nei neonati allattati al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari.

FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA può influenzare la capacità di guidare e di usare macchinari, dato che sono stati osservati effetti come stanchezza, debolezza, agitazione, attacchi epilettici e disturbi alla vista.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli eventi avversi più comuni riguardano la mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia ed anemia), infezioni tra cui polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri eventi comunemente segnalati includono stomatite, malessere, anoressia, edema, brividi, neuropatia periferica, disturbi della vista e rash cutanei. In pazienti trattati con fludarabina fosfato si sono manifestate gravi infezioni opportunistiche. Sono stati segnalati casi di mortalità come conseguenza di eventi avversi gravi.

La tabella seguente riporta le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con fludarabina.

Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.

Classificazione per sistemi e organi MeDRA Molto comune
 1/10
Comune
≥ 1/100 a
<1/10
Non comune
≥ 1/1.000 a
<1/100
Raro
 1/10.000 a
<1/1.000
Non nota
Infezioni ed Infezioni/ Disturbo
infestazioni Infezioni linfoproliferat
opportunistic ivo (EBV-
he (come associato)
Riattivazione
virale latente,
es.
Leucoencefal
opatia
progressiva
multifocale,
Herpes zoster virus, Epstein-Barr- virus), Polmonite
Tumori benigni, Sindrome
maligni e non mielodisplasti
specificati (cisti e ca e
polipi compresi) Leucemia
mieloide
acuta
(associata a
trattamento
precedente,
concomitante
o seguente
con agente
alchilante o
irradiazione)
Patologie del Neutropenia, Mielosoppres
sistema Anemia, sione
emolinfopoietico Trombocitope
nia
Disturbi del Disturbi
sistema autoimmuni
immunitario (compresi
Anemia
emolitica
autoimmune,
Sindrome di
Evan,
Porpora
trombocitope
nica, emofilia
acquisita,
Pemfigo)
Disturbi del Anoressia Sindrome da
metabolismo e lisi tumorale
della nutrizione (inclusi
Insufficienza
renale,
Acidosi
metabolica,
Iperkaliemia,
Ipocalcemia,
Iperuricemia,
Ematuria,
Cristalluria di
acido urico,
Iperfosfatemi
a)
Patologie del sistema nervoso Neuropatia periferica Confusione Coma, Convulsioni, Agitazione Emorragia cerebrale
Patologie dell’occhio Disturbi visivi Cecità, Neurite ottica, Neuropatia ottica
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca, Aritmia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Tossicità polmonare (incluse Fibrosi polmonare, Polmonite, Dispnea) Emorragia polmonare
Patologie gastrointestinali Vomito, Diarrea, Nausea Stomatiti Emorragie gastrointestin ali, Alterazione degli enzimi pancreatici
Patologie epatobiliari Alterazione degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Tumore della pelle, Necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), Sindrome di Stevens- Johnson
Patologie renali ed urinarie Cistite emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Febbre, Fatica, Debolezza Edema, Mucositi, Brividi, Malessere generale

E’ elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere un certo evento avverso. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

04.9 Sovradosaggio

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Dosi elevate di fludarabina fosfato sono state associate a tossicità irreversibile a danno del sistema nervoso centrale caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono state associate anche a grave trombocitopenia e neutropenia gravi dovute a depressione del midollo osseo. Non esiste uno specifico antidoto noto per il sovradosaggio di fludarabina fosfato. Il trattamento consiste nella sospensione dell’assunzione del farmaco e in una terapia di sostegno.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici Codice ATC L01B B05

FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA contiene fludarabina fosfato, nucleotide fluorurato idrosolubile analogo dell’agente antivirale vidarabina, 9-ß-D- arabinofuranosiladenina (ara-A), che è relativamente resistente alla deaminazione operata dall’adenosina deaminasi.

La fludarabina fosfato viene rapidamente defosforilata a 2F-ara-A che, una volta penetrata all’interno della cellula, viene successivamente fosforilata ad opera della deossicitidin-kinasi nella forma attiva trifosfato, 2

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Farmacocinetica plasmatica ed urinaria di fludarabina (2F-ara-A)

La farmacocinetica della fludarabina (2F-ara-A) è stata studiata dopo somministrazione endovenosa in bolo rapido e infusione di breve durata così come a seguito di infusione continua di fludarabina fosfato (fludarabina fosfato, 2F-ara-AMP).

La 2F-ara-AMP è un profarmaco idrosolubile che nell’organismo umano viene rapidamente e completamente defosforilato al nucleoside fludarabina (2F-ara-A). Dopo infusione di una dose singola di 25 mg/m2 di 2F-ara-AMP protratta per 30 minuti in pazienti oncologici la concentrazione plasmatica massima di 2F-ara-A ha raggiunto il valore medio di 3,5-3,7 μM al termine dell’infusione. I corrispondenti livelli di 2F-ara-A dopo la quinta dose hanno evidenziato un moderato accumulo con livelli massimi medi di 4,4-4,8 μM al termine dell’infusione. Nel corso di un trattamento di 5 giorni consecutivi i livelli plasmatici di 2F- ara-A sono aumentati di un fattore 2. Un accumulo di 2F-ara-A dopo parecchi cicli di trattamento può essere escluso. Dopo il picco i livelli plasmatici si sono ridotti con un andamento trifasico con un’emivita iniziale di circa 5 minuti, intermedia di 1-2 ore e terminale di circa 20 ore.

Un confronto tra studi sulla farmacocinetica della 2F-ara-A ha mostrato un valore medio della clearance plasmatica totale (CL) di 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ed un volume medio di distribuzione (Vss) di 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). I dati hanno evidenziato un’elevata variabilità interindividuale. I livelli plasmatici di 2F-ara-A e le aree sotto le curve delle concentrazioni plasmatiche nel tempo aumentavano in modo lineare con la dose; mentre le emivite, la clearance plasmatica e i volumi di distribuzione rimanevano costanti indipendentemente dalla dose dimostrando una corrispondenza lineare con la dose.

La comparsa di neutropenia e variazioni dell’ematocrito indicavano che la citotossicità della fludarabina fosfato si manifesta come depressione dell’ematopoiesi in modo dose-dipendente.

La 2F-ara-A è in gran parte escreta per via renale. Dopo somministrazione endovenosa, il 40

– 60% della dose è escreto nelle urine. In studi su animali da laboratorio condotti con 3H-2F- ara-AMP, le sostanze marcate sono state ritrovate totalmente nelle urine. Un altro metabolita, la 2F-ara-ipoxantina, che nel cane rappresenta il metabolita principale, è stato osservato nell’uomo in minore quantità. Soggetti con funzionalità renale compromessa presentano una ridotta clearance totale, il che depone per la necessità di diminuire la dose di farmaco in tali pazienti. Le sperimentazioni in vitro con proteine plasmatiche umane non hanno rilevato alcuna marcata tendenza al legame proteico per la 2F-ara-A.

Farmacocinetica cellulare della fludarabina trifosfato

La 2F-ara-A entra con meccanismo di trasporto attivo nelle cellule leucemiche, dove è rifosforilata a monofosfato e poi a di- e trifosfato. Il trifosfato 2F-ara-ATP è il maggior metabolita intracellulare l’unico metabolita del quale sia nota l’attività citotossica. I livelli massimi di 2F-ara-ATP nei linfociti leucemici di pazienti con LLC sono stati osservati ad un tempo mediano di 4 ore ed hanno mostrato notevoli variazioni con un picco mediano di concentrazione di circa 20 μM. I livelli di 2F-ara-ATP nelle cellule leucemiche sono sempre stati notevolmente più elevati dei livelli massimi di 2F-ara-A nel plasma; ciò indica un accumulo a livello delle cellule bersaglio. L’incubazione in vitro di linfociti leucemici ha evidenziato una correlazione lineare tra l’esposizione extracellulare alla 2F-ara-A (prodotto della concentrazione della 2F-ara-A e della durata dell’incubazione) e l’arricchimento intracellulare del 2F-ara-ATP. L’eliminazione del 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio ha mostrato valori di emivita mediana di 15 e 23 ore.

Non è stata trovata una chiara correlazione fra la farmacocinetica di 2Fara A e l’efficacia del trattamento nei pazienti oncologici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di tossicità acuta, singole dosi di fludarabina fosfato hanno causato sintomi gravi di intossicazione o morte a dosi circa 2 ordini di grandezza superiori alla dose terapeutica. Come atteso per un farmaco citotossico sono stati influenzati il midollo osseo, il sistema linfatico, la mucosa gastrointestinale, i reni e le gonadi maschili.

Studi di tossicità sistemica dopo somministrazione ripetuta di fludarabina fosfato hanno evidenziato la comparsa degli effetti previsti sui tessuti in rapida proliferazione al di sopra di una dose soglia. La gravità delle manifestazioni morfologiche aumentava in rapporto alla dose ed alla durata del trattamento e le modificazioni osservate sono state in genere considerate reversibili. In linea di massima, l’esperienza acquisita dall’uso terapeutico della fludarabina fosfato depone per un profilo tossicologico comparabile nell’uomo, sebbene nei pazienti siano stati osservati ulteriori effetti collaterali come ad es. la neurotossicità (vedere paragrafo 4.8).

I risultati degli studi di embriotossicità animale hanno indicato per fludarabina fosfato una potenziale teratogenicità. In considerazione dell’esiguo margine di sicurezza tra dosi teratogene negli animali e la dose terapeutica nell’uomo, così come per analogia con altri antimetaboliti che si ritiene interferiscano con il processo di differenziazione, l’uso terapeutico della fludarabina fosfato è associato nell’uomo a un rischio teratogeno rilevante (vedì paragrafo 4.6).

La fludarabina fosfato induce aberrazioni cromosomiche in un test citogenetico in vitro, causa danni al DNA in un test di scambio di cromatidi fratelli e aumenta la frequenza di micronuclei nel test dei micronuclei di topo in vivo, ma i test di mutazione genica e dei dominanti letali nei topi maschi sono risultati negativi. Pertanto, il potenziale mutageno è stato dimostrato nelle cellule somatiche, ma non è stato osservato nelle cellule germinali.

Un sospetto di potenziale effetto neoplastico può derivare dalla nota attività della fludarabina fosfato a livello del DNA e dai risultati del test di mutagenicità. Non sono stati condotti studi specifici sulla possibilità della fludarabina fosfato di indurre tumori negli animali poiché solo dati epidemiologici possono costituire verifica al sospetto di un aumentato rischio di insorgenza di un secondo tumore, a seguito di trattamento con fludarabina fosfato.

Sulla base dei risultati sperimentali nell’animale in seguito a somministrazione di fludarabina fosfato per via endovenosa, non è prevedibile la comparsa di irritazioni locali degne di nota nella sede di iniezione. Anche in caso di erronea somministrazione per via paravenosa,

endoarteriosa e intramuscolare di una soluzione acquosa contenente 7,5 mg di fludarabina fosfato/ml, non è stata osservata irritazione locale rilevante.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Mannitolo, sodio drossido (per adattamento del pH).

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, tranne quelli citati nella sezione 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Prima dell’apertura

48 mesi.

Dopo ricostituzione:

La stabilità fisico-chimica del farmaco dopo la ricostituzione in acqua per preparazioni iniettabili è stata dimostrata per 8 ore a 25°C ± 2°C/ 60% ± 5 %RH e per 7 giorni a 5°C ± 3°C Dal punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a una temperatura inferiore a 25°C.

Per la conservazione dopo la ricostituzione o la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino di vetro incolore (tipo I) con chiusura in gomma bromobutile e cappuccio metallico (alluminio) con disco in polipropilene.

Dimensioni delle confezioni

Flaconcino 1 x 50 mg

Flaconcino 5 x 50 mg

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Ricostituzione

FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA deve essere preparato per l’uso parenterale, aggiungendo acqua sterile per preparazioni iniettabili in condizioni di sterilità. Una volta ricostituito con 2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili la polvere si dissolverà completamente in 15 secondi o meno. Ogni ml della soluzione preparata conterrà 25 mg di fludarabina fosfato, 25 mg di mannitolo e idrossido di sodio per portare il pH a 7,7. Il valore di pH del prodotto finale è di 7,2 – 8,2.

Diluizione

La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del singolo paziente) viene introdotta in una siringa.

Per l’iniezione del bolo endovenoso questa dose viene ulteriormente diluita in 10 ml di cloruro di sodio allo 0,9 %. Per l’infusione, invece, la dose richiesta, può venire diluita in 100 ml di cloruro di sodio allo 0,9 % (vedere paragrafo 4.2).

Controllo prima dell’uso

La soluzione ricostituita è chiara e incolore. Prima dell’uso deve essere controllata visivamente.

Si devono utilizzare esclusivamente le soluzioni chiare e incolori senza particelle. FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA non deve essere utilizzato se il contenitore risulta difettoso.

Manipolazione ed eliminazione

FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA non deve essere maneggiata da personale in stato di gravidanza.

Devono essere osservate le procedure per la corretta manipolazione, in accordo alle linee guida locali usate per i farmaci citotossici. Si raccomanda comunque cautela nella preparazione e manipolazione della soluzione di FLUDARABINA AUROBINDO PHARMA ITALIA . È consigliato l’uso di guanti di lattice e occhiali di protezione per evitare il contatto diretto in caso di rottura del flaconcino o di schizzi accidentali.

In caso di contatto con pelle o mucose, lavare accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto della soluzione con gli occhi, risciacquarli abbondantemente con acqua. Evitare l’esposizione per inalazione.

Il medicinale è esclusivamente monouso. Il prodotto non utilizzato od il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le disposizioni locali in materia di prodotti citotossici.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Aurobindo Pharma (Italia Srl) – Via S. Giuseppe 102, 20147 Saronno (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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50mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione 1 flaconcino – AIC n. 038375010/M 50mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione 5 flaconcini – AIC n. 038375022/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Determinaz. N. 900 del 30 Luglio 2008 – G.U. Serie Generale n. 184 del 07 Agosto 2008

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 01/03/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Fludarabina aur – Ev 5 fl 50 Mg2 ml (Fludarabina Fosfato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01BB05 AIC: 038375022 Prezzo: 571,49 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


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