Keytruda 25 mg ml

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Keytruda 25 mg ml: ultimo aggiornamento pagina: 30/01/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Keytruda 25 mg ml: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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KEYTRUDA 25 mg/mL concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flaconcino da 4 mL di concentrato contiene 100 mg di pembrolizumab. Ogni mL di concentrato contiene 25 mg di pembrolizumab.

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (isotipo IgG4/kappa con un’alterazione stabilizzante di sequenza nella regione Fc) anti PD-1 (programmed cell death-1) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla, pH 5,2 – 5,8.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) nei pazienti adulti.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma al III Stadio e con coinvolgimento dei linfonodi che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ≥ 50 % in assenza di tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK.

KEYTRUDA, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea del NSCLC metastatico non squamoso negli adulti il cui tumore non è positivo per mutazioni di EGFR o per ALK.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ≥ 1 % e che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK devono anche avere ricevuto una terapia mirata prima di ricevere KEYTRUDA.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto

autologo di cellule staminali (ASCT) e brentuximab vedotin (BV), o che non siano eleggibili al trapianto e abbiano fallito il trattamento con BV.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che non sono eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino e il cui tumore esprime PD-L1 con un combined positive score (CPS) ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC), ricorrente o metastatico, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un

TPS ≥ 50 % e in progressione durante o dopo la chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata e seguita da medici specialisti con esperienza nel trattamento del cancro.

Test PD-L1 per i pazienti con NSCLC, carcinoma uroteliale o HNSCC

Per i pazienti con NSCLC è raccomandato il test dell’espressione tumorale di PD-L1 mediante un test validato. In pazienti con NSCLC non squamoso il cui tumore presenta un’elevata espressione di PD- L1, deve essere considerato il rischio di reazioni avverse con la terapia di associazione rispetto alla monoterapia con pembrolizumab e deve essere valutato il rapporto beneficio/rischio della terapia di associazione su base individuale (vedere paragrafì 4.1, 4.4, 4.8 e 5.1).

I pazienti con carcinoma uroteliale non precedentemente trattato o HNSCC devono essere selezionati per il trattamento sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1 confermata mediante un test validato (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

La dose raccomandata di KEYTRUDA è di 200 mg somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane.

I pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Sono state osservate risposte atipiche (cioè un aumento transitorio iniziale delle dimensioni del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni nei primi mesi, cui fa seguito una riduzione della massa tumorale). Nei pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia si raccomanda la prosecuzione del trattamento fino alla conferma della progressione.

Per il trattamento adiuvante del melanona, KEYTRUDA deve essere somministrato fino alla comparsa di recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o fino ad un anno.

Rinvio della somministrazione o interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4)

Tabella 1: Modifiche del trattamento raccomandate per KEYTRUDA

Reazioni avverse immuno-correlate Severità Modifica del trattamento
Polmonite Grado 2 Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Reazioni avverse immuno-correlate Severità Modifica del trattamento
Grado 3 o 4 o ricorrente di Grado 2 Interrompere definitivamente
Colite
Grado 2 o 3 Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Grado 4 o ricorrente di Grado 3 Interrompere definitivamente
Nefrite Grado 2 con creatinina da > 1,5 a
≤ 3 volte il limite superiore della norma (LSN)
Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Grado ≥ 3 con creatinina > 3 volte il LSN Interrompere definitivamente
Endocrinopatie Ipofisite sintomatica
Diabete di Tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 (glucosio
> 250 mg/dL o > 13,9 mmol/L) o associato a chetoacidosi Ipertiroidismo di Grado ≥ 3
Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Per i pazienti con endocrinopatia di Grado 3 o di Grado 4 che è migliorata fino al raggiungimento del Grado 2 o più basso ed è controllata con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, può essere presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con pembrolizumab dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario.
Altrimenti il trattamento deve essere interrotto.
L’ipotiroidismo può essere gestito con terapia sostitutiva senza interruzione del trattamento.
Epatite Grado 2 con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) da > 3 a

5 volte il LSN o bilirubina totale da
> 1,5 a 3 volte il LSN

Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Grado ≥ 3 con AST o ALT > 5 volte il LSN o bilirubina totale > 3 volte il LSN Interrompere definitivamente
In caso di metastasi epatiche con aumento di Grado 2 al basale, dei valori di AST o ALT, epatite con aumento dei valori di AST o ALT
≥ 50% e che dura ≥ 1 settimana
Interrompere definitivamente
Reazioni cutanee Grado 3 o sospetto di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Grado 4 o conferma di SJS o TEN Interrompere definitivamente
Reazioni avverse immuno-correlate Severità Modifica del trattamento
Altre reazioni avverse immuno-correlate In base alla severità e al tipo di reazione (Grado 2 o Grado 3)
Miocardite di Grado 3 o 4
Encefalite di Grado 3 o 4 Sindrome di Guillain-Barré di Grado 3 o 4
Grado 4 o ricorrente di Grado 3
Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1*
Interrompere definitivamente
Interrompere definitivamente
Reazioni correlate all’infusione Grado 3 o 4 Interrompere definitivamente

Nota: i gradi di tossicità sono conformi con il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4).

* Se la tossicità correlata al trattamento non migliora al Grado 0-1 entro 12 settimane dopo l’ultima

somministrazione di KEYTRUDA, o se entro 12 settimane il trattamento con corticosteroidi non può essere ridotto ad una dose giornaliera equivalente a ≤ 10 mg di prednisone, il trattamento con KEYTRUDA deve essere interrotto definitivamente.

Non sono noti dati di sicurezza sulla ripresa della terapia con pembrolizumab in pazienti che hanno manifestato miocardite immuno-correlata.

Il trattamento con KEYTRUDA deve essere interrotto definitivamente per reazioni avverse di Grado 4 o ricorrenti di Grado 3 salvo diversa indicazione riportata nella Tabella 1.

Per la tossicità ematologica di Grado 4, solo per i pazienti affetti da cHL, KEYTRUDA deve essere sospeso fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1.

Ai pazienti trattati con KEYTRUDA deve essere consegnata la Scheda di Allerta per il Paziente e devono essere date informazioni sui rischi di KEYTRUDA (vedere anche ìl foglìo ìllustratìvo).

Popolazioni speciali Anziani

Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia in monoterapia tra i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) e i pazienti più giovani (età < 65 anni). In questa popolazione non è necessario alcun aggiustamento della dose.

I dati nei pazienti di età ≥ 65 anni sono troppo limitati per trarre delle conclusioni nella popolazione affetta da cHL (vedere paragrafo 5.1).

I dati di efficacia e sicurezza nei pazienti di età ≥ 75 anni sono limitati (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Melanoma oculare

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di KEYTRUDA nei pazienti con melanoma oculare (vedere paragrafo 5.1).

Performance Status ≥ 2 secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)

I pazienti con Performance Status ECOG ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici di melanoma, NSCLC, cHL e HNSCC (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di KEYTRUDA nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

KEYTRUDA deve essere somministrato per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti. KEYTRUDA non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Quando KEYTRUDA viene somministrato in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, KEYTRUDA deve essere somministrato per primo. Vedere anche le informazioni sulla prescrizione di pemetrexed e della chemioterapia contenente platino.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Valutazione dello stato PD-L1

Quando si valuta lo stato PD-L1 del tumore, è importante che sia scelta una metodologia ben validata e affidabile per minimizzare determinazioni falsamente negative o falsamente positive.

Reazioni avverse immuno-correlate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab si sono verificate reazioni avverse immuno-correlate, compresi casi severi e ad esito fatale. La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate che si sono verificate durante il trattamento con pembrolizumab è stata reversibile ed è stata gestita interrompendo pembrolizumab, somministrando corticosteroidi e/o mettendo in atto terapie di supporto. Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate anche dopo l’ultima dose di pembrolizumab. Le reazioni avverse immuno-correlate che interessano più di un distretto corporeo possono verificarsi contemporaneamente.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere eseguita una valutazione adeguata per confermarne l’eziologia o escludere altre cause. In base alla gravità della reazione avversa, deve essere sospeso pembrolizumab e devono essere somministrati corticosteroidi. Una volta ottenuto il miglioramento al Grado ≤ 1, la graduale riduzione dei corticosteroidi deve essere iniziata e continuata per almeno 1 mese. In base ai dati limitati degli studi clinici nei pazienti le cui reazioni avverse immuno-correlate non potevano essere controllate con l’uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici.

La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dopo l’ultima dose di KEYTRUDA se la reazione avversa rimane di Grado ≤ 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno.

Pembrolizumab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa

immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenta e per qualsiasi tossicità di Grado 4 immuno-correlata, eccetto le endocrinopatie che sono controllate con terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Polmonite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di polmonite. Le sospette polmoniti devono essere confermate con immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a

1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di riduzione graduale); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite di Grado 3, di Grado 4 o di polmonite di Grado 2 ricorrente (vedere paragrafo 4.2).

Colite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata colite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di colite e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di riduzione graduale); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite di Grado 2 o di Grado 3 e interrotto in maniera definitiva in caso di colite di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2). Deve essere preso in considerazione il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale.

Epatite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato dalla valutazione clinica) e sintomi di epatite, e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati (dose iniziale equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di prednisone per eventi di Grado 2 e a 1-2 mg/kg/die per eventi di Grado ≥ 3 seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell’aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere paragrafo 4.2).

Nefrite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di disfunzione renale. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da periodo di riduzione graduale) e, in base alla gravità dell’aumento dei valori della creatinina, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite di Grado 3 o di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2).

Endocrinopatie immuno-correlate

Durante il trattamento con pembrolizumab sono state osservate gravi endocrinopatie, inclusi ipofisite, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, ipotiroidismo e ipertiroidismo.

In casi di endocrinopatie immuno-correlate può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata ipofisite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di ipofisite (compresi ipopituitarismo e insufficienza surrenale secondaria) e devono essere escluse altre cause. Una terapia corticosteroidea per trattare l’insufficienza surrenale secondaria e un’altra terapia ormonale sostitutiva devono essere somministrate in base alle indicazioni cliniche, e pembrolizumab deve essere sospeso in caso di ipofisite sintomatica fino al controllo dell’evento con la terapia ormonale sostitutiva. La prosecuzione del trattamento con pembrolizumab può essere presa in considerazione, dopo un periodo di riduzione

graduale dei corticosteroidi, se necessario (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità ipofisaria e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e pembrolizumab deve essere sospeso in casi di iperglicemia di Grado 3 fino al raggiungimento del controllo metabolico (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della tiroide, compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. L’ipotiroidismo e più frequentemente riportato in pazienti con HNSCC precedentemente trattati con radioterapia. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e se indicato in base alle valutazioni cliniche) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. L’ipotiroidismo può essere gestito con la terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi.

L’ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso per ipertiroidismo di Grado ≥ 3 fino al recupero al Grado ≤ 1. Per i pazienti con ipertiroidismo di Grado 3 o di Grado 4 che è migliorato fino al Grado 2 o inferiore, è possibile prendere in considerazione la continuazione del trattamento con pembrolizumab, dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). La funzionalità tiroidea e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni cutanee severe immuno- correlate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati in caso di sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause. In base alla severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in maniera definitiva e devono essere somministrati corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8). In caso di segni o sintomi di SJS o TEN, pembrolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se la SJS o la TEN è confermata, pembrolizumab deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere paragrafo 4.2).

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’utilizzo di pembrolizumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente pericolosa per la vita durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative sono state riportate negli studi clinici o nell’esperienza post-marketing: uveite, artrite, miosite, miocardite, pancreatite, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica, anemia emolitica, sarcoidosi ed encefalite (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

In base alla severità della reazione avversa, la terapia con pembrolizumab deve essere sospesa e devono essere somministrati corticosteroidi.

La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dopo l’ultima dose di KEYTRUDA se la reazione avversa rimane di Grado ≤ 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno.

Pembrolizumab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenta e per qualsiasi reazione avversa di Grado 4 immuno-correlata (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Nella fase post-marketing, è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido nei pazienti trattati con inibitori di PD-1. Il trattamento con pembrolizumab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo.

Complicazioni del Trapianto allogenico di Cellule Staminali Emopoietiche (HSCT)

HSCT allogenico dopo il trattamento con pembrolizumab

Casi di malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) e malattia veno-occlusiva epatica (VOD) sono stati osservati in pazienti con linfoma di Hodgkin classico sottoposti ad HSCT allogenico dopo una precedente esposizione a pembrolizumab. In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell’HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8).

HSCT allogenico prima del trattamento con pembrolizumab

In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, è stata riportata GVHD acuta, inclusa GVHD con esito fatale, dopo il trattamento con pembrolizumab. I pazienti che hanno riportato GVHD dopo la procedura di trapianto potrebbero avere un rischio aumentato di GVHD dopo il trattamento con pembrolizumab. Considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di possibile GVHD in pazienti con anamnesi di HSCT allogenico.

Reazioni correlate all’infusione

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all’infusione, comprese ipersensibilità e anafilassi (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni severe correlate all’infusione, l’infusione deve essere arrestata e pembrolizumab deve essere interrotto in modo definitivo (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con reazione lieve o moderata all’infusione possono continuare a ricevere pembrolizumab sotto stretta sorveglianza; una premedicazione con antipiretico e antistaminico può essere presa in considerazione.

Precauzioni specifiche per la malattia

Utilizzo di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino

I medici devono considerare l’insorgenza tardiva dell’effetto di pembrolizumab prima dell’inizio del trattamento in pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli e/o con malattia aggressiva. Nel carcinoma uroteliale, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 2 mesi rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). I fattori associati ai decessi prematuri sono stati progressione veloce della malattia dopo precedente terapia con platino e la presenza di metastasi epatiche.

Utilizzo di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale che sono considerati ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino e il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ≥ 10

Le caratteristiche basali e prognostiche della malattia della popolazione dello studio KEYNOTE-052 hanno incluso una percentuale di pazienti eleggibili ad una combinazione a base di carboplatino, per i quali il beneficio è in corso di valutazione in uno studio comparativo, e pazienti eleggibili alla monochemioterapia, per i quali non sono disponibili dati randomizzati. Inoltre, non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia in pazienti più fragili (ad es., Performance Status ECOG pari a 3) considerati non eleggibili alla chemioterapia. In assenza di tali dati, pembrolizumab deve essere usato con cautela in questa popolazione e dopo un’attenta valutazione del potenziale rischio/beneficio su base individuale.

Utilizzo di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC

In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il contributo di ognuno di questi componenti (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). Non è disponibile un confronto diretto sul profilo di sicurezza di pembrolizumab quando utilizzato in

associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino rispetto alla monoterapia con pembrolizumab.

I dati di efficacia e sicurezza nei pazienti di età ≥ 75 anni sono limitati. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, la terapia di associazione con pembrolizumab deve essere utilizzata con cautela dopo un’attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio su base individuale (vedere paragrafo 5.1).

Utilizzo di pembrolizumab nel trattamento adiuvante di pazienti con melanoma

È stata osservata una tendenza ad una frequenza maggiore di reazioni avverse severe e gravi nei pazienti di età ≥ 75 anni. I dati di sicurezza di pembrolizumab nei pazienti di età ≥ 75 anni nel contesto di trattamento adiuvante del melanoma sono limitati.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi al SNC attive, Performance Status ECOG ≥ 2 (ad eccezione del carcinoma uroteliale); infezione da HIV, epatite B o epatite C; malattia autoimmune sistemica attiva; malattia interstiziale polmonare; precedente polmonite che richiede terapia corticosteroidea sistemica; anamnesi di severa ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale; pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva e anamnesi di reazioni avverse immuno-correlate di grado severo causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o tossicità di Grado 3 che necessita di un trattamento con corticosteroidi (equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane. I pazienti con infezioni attive sono stati esclusi dagli studi clinici ed è stato richiesto che l’infezione fosse trattata prima della somministrazione di pembrolizumab. Pazienti con infezioni attive che insorgevano nel corso del trattamento con pembrolizumab sono stati trattati con un’adeguata terapia medica. I pazienti con anomalie al basale clinicamente significative a livello renale (creatinina > 1,5 x LSN) o epatico (bilirubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN in assenza di metastasi epatiche) sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto le informazioni nei pazienti con severa compromissione renale e da moderata a severa compromissione epatica sono limitate.

Per i soggetti affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario, i dati clinici sull’utilizzo di pembrolizumab in pazienti non eleggibili ad ASCT per motivi diversi dal fallimento della chemioterapia di salvataggio sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

Dopo un’attenta valutazione del potenziale aumento del rischio, in questi pazienti pembrolizumab può essere usato con un’appropriata gestione medica.

Scheda di Allerta per il Paziente

Tutti i medici prescrittori di KEYTRUDA devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee guida per la gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con KEYTRUDA. Ad ogni prescrizione sarà fornita al paziente la Scheda di Allerta per il Paziente.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi formali d’interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche farmaco-farmaco.

L’utilizzo di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica prima dell’inizio della terapia con pembrolizumab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica dopo l’inizio della terapia con pembrolizumab per trattare reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con pembrolizumab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di pembrolizumab.

Gravidanza

Non ci sono dati sull’uso di pembrolizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti con pembrolizumab studi sulla riproduzione negli animali; tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via di segnalazione PD-L1 compromette la tolleranza nei confronti del feto e dà luogo ad un aumento di perdite fetali (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano un potenziale rischio, ovvero, che la somministrazione di pembrolizumab durante la gravidanza, in base al suo meccanismo di azione, possa causare danni fetali, compreso un aumento del tasso di aborti o di nati morti. È nota la capacità delle immunoglobuline G4 umane (IgG4) di attraversare la barriera placentare; pertanto, essendo una IgG4, pembrolizumab ha il potenziale di essere trasmesso dalla madre al feto che si sta sviluppando. Pembrolizumab non deve essere usato durante la gravidanza, tranne in presenza di condizioni cliniche della donna che ne richiedano la somministrazione.

Allattamento

Non è noto se pembrolizumab sia escreto nel latte materno. Poiché è noto che gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pembrolizumab deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con pembrolizumab per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sui possibili effetti di pembrolizumab sulla fertilità. Non sono stati riscontrati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili di scimmie in base a studi di tossicità a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Pembrolizumab può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Pembrolizumab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o la sospensione di pembrolizumab (vedere dì seguìto “Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate”).

La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata in 4.948 pazienti con melanoma avanzato, melanoma resecato al III Stadio (terapia adiuvante), NSCLC, cHL, carcinoma uroteliale o HNSCC trattati con quattro regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane) in studi clinici. Le frequenze incluse di seguito e nella Tabella 2 per la monoterapia sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore. In questa popolazione di pazienti, la mediana del tempo di osservazione è stata di 7,3 mesi (range: da 1 giorno a 31 mesi) e le reazioni avverse più frequenti in seguito alla somministrazione di pembrolizumab sono state stanchezza (34,1 %), eruzione cutanea (22,7 %), nausea (21,7 %), diarrea (21,5 %) e prurito (20,2 %). La maggior parte delle reazioni avverse riferite in monoterapia era di Grado 1 o 2. Le reazioni avverse più gravi sono state reazioni avverse immuno-correlate e reazioni severe correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza di pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino è stata valutata in 488 pazienti con NSCLC non squamoso che avevano ricevuto 200 mg, 2 mg/kg o

10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane, in due studi clinici. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state nausea (47 %), anemia (37 %), stanchezza (38 %), neutropenia (22 %), diminuzione dell’appetito (21 %), diarrea (20 %) e vomito (19 %). Le incidenze

di reazioni avverse di Grado 3-5 sono state del 47 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 37 % per la chemioterapia da sola.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con pembrolizumab in monoterapia o in associazione alla chemioterapia o riportate nell’uso post-marketing di pembrolizumab, sono elencate nella

Tabella 2. Le reazioni avverse che si verificano con pembrolizumab o con la chemioterapia somministrata singolarmente possono verificarsi durante il trattamento in associazione a questi medicinali, anche se tali reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di associazione. Queste reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con pembrolizumab*

Monoterapia Associazione con la chemioterapia
Infezioni ed infestazioni
Comune infezione polmonare infezione polmonare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune anemia anemia, neutropenia, trombocitopenia
Comune trombocitopenia, linfopenia neutropenia febbrile, leucopenia, linfopenia
Non comune neutropenia, leucopenia, eosinofilia
Raro porpora trombocitopenica immune, anemia emolitica, aplasia specifica della serie rossa
Disturbi del sistema immunitario
Comune reazione da infusionea reazione da infusionea
Non comune sarcoidosi
Non nota rigetto del trapianto di organo solido
Patologie endocrine
Molto comune ipotiroidismob
Comune ipertiroidismo ipotiroidismo, ipertiroidismo
Non comune ipofisitec, tiroidited,
insufficienza surrenale
ipofisitec, tiroidite, insufficienza surrenale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune diminuzione dell’appetito diminuzione dell’appetito
Comune iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia ipokaliemia, iponatriemia, ipocalcemia
Non comune diabete mellito di tipo 1e diabete mellito di tipo 1
Disturbi psichiatrici
Comune insonnia
Non comune insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune cefalea disgeusia
Comune capogiro, neuropatia periferica, letargia, disgeusia capogiro, cefalea, letargia, neuropatia periferica
Non comune epilessia
Raro sindrome di Guillain-Barréf, sindrome miastenicag, meningite (asettica), encefalite
Patologie dell’occhio
Comune occhio secco occhio secco
Non comune uveiteh
Raro sindrome di Vogt-Koyanagi- Harada
Patologie cardiache
Non comune versamento pericardico, pericardite versamento pericardico
Raro miocardite
Patologie vascolari
Comune ipertensione
Non comune ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune dispnea, tosse
Comune polmonitei polmonite, dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Molto comune diarrea, dolore addominalej,
nausea, vomito, stipsi
diarrea, nausea, vomito, stipsi
Comune colitek, bocca secca colitek, dolore addominalej, bocca secca
Non comune pancreatitel pancreatitel
Raro perforazione dell’intestino tenue
Patologie epatobiliari
Comune epatitem
Non comune epatitem
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune eruzione cutanean, pruritoo eruzione cutanean, pruritoo
Comune reazioni cutanee severep, eritema, vitiligineq, cute secca,
alopecia, eczema, dermatite acneiforme
reazioni cutanee severep, alopecia, dermatite
acneiforme, cute secca, eritema
Non comune cheratosi lichenoider, psoriasi, dermatite, papule, cambiamenti del colore dei capelli dermatite, eczema, cambiamenti del colore dei capelli, cheratosi lichenoider, vitiligineq
Raro necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema nodoso
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune dolore muscoloscheletricos,
artralgia
Comune dolore alle estremità, miositet, artriteu artralgia, miositet, artriteu, dolore muscoloscheletricos, dolore alle estremità
Non comune tenosinovitev
Patologie renali e urinarie
Comune nefritew, lesione traumatica renale acuta
Non comune nefritew
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune stanchezza, astenia, edemax, piressia stanchezza, astenia, edemax
Comune malattia simil-influenzale, brividi piressia
Non comune brividi, malattia simil-influenzale
Esami diagnostici
Molto comune alanina aminotransferasi aumentata
Comune aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, ipercalcemia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata aspartato aminotransferasi aumentata, creatinina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata
Non comune amilasi aumentata amilasi aumentata, ipercalcemia

*Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 2 possono non essere completamente attribuibili a pembrolizumab da solo, ma possono includere il contributo della malattia di base o di altri medicinali usati in un’associazione.

I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica anziché un singolo evento.

reazioni da infusione (ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, ipersensibilità e sindrome da rilascio di citochine)

ipotiroidismo (mixedema)

ipofisite (ipopituitarismo)

tiroidite (tiroidite autoimmune e disturbo della tiroide)

diabete mellito di tipo 1 (chetoacidosi diabetica)

sindrome di Guillain-Barré (neuropatia assonale e polineuropatia demielinizzante)

sindrome miastenica (miastenia grave, inclusa esacerbazione)

uveite (irite e iridociclite)

polmonite (malattia polmonare interstiziale)

dolore addominale (fastidio addominale, dolore nella parte superiore dell’addome e dolore nella parte inferiore dell’addome)

colite (colite microscopica, enterocolite e colite autoimmune)

pancreatite (pancreatite autoimmune e pancreatite acuta)

epatite (epatite autoimmune e danno epatico da medicinale)

eruzione cutanea (eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea nella zona genitale)

prurito (orticaria, orticaria papulare, prurito generalizzato e prurito nella zona genitale)

reazioni cutanee severe (dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eruzione cutanea esfoliativa, pemfigo, necrosi cutanea, eruzione cutanea tossica e manifestazioni di Grado ≥ 3 delle condizioni seguenti: dermatosi neutrofila febbrile acuta, contusione, ulcera da decubito, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci, itterizia, pemfigoide, prurito, prurito generalizzato, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa e lesione cutanea)

vitiligine (depigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea e ipopigmentazione della palpebra)

cheratosi lichenoide (lichen planus e lichen sclerosus)

dolore muscoloscheletrico (fastidio muscoloscheletrico, dolore alla schiena, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico muscoloscheletrico e torcicollo)

miosite (mialgia, miopatia, polimialgia reumatica e rabdomiolisi)

artrite (gonfiore articolare, poliartrite e versamento articolare)

tenosinovite (tendinite, sinovite e dolore tendineo)

nefrite (nefrite autoimmune, nefrite tubulo interstiziale e insufficienza renale, insufficienza renale acuta o lesione traumatica renale acuta con evidenza di nefrite, sindrome nefrosica)

edema (edema periferico, edema generalizzato, sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema palpebrale ed edema delle labbra, edema facciale, edema localizzato ed edema periorbitale)

Descrizione di reazioni avverse selezionate

I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono basati su pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab secondo quattro diversi regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane, 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane) negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4)

Polmonite immuno-correlata

La polmonite si è manifestata in 182 (3,7 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 78 (1,6 %), 48 (1,0 %), 9 (0,2 %) e 7 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 3,7 mesi (range da 2 giorni a 21,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,9 mesi (range da 1 giorno a 17,2+ mesi). La polmonite si è verificata più

frequentemente in pazienti con un’anamnesi di precedente radioterapia sul torace (8,1 %) rispetto a pazienti che non hanno ricevuto precedente radioterapia sul torace (3,3 %). La polmonite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 75 pazienti (1,5 %). In 101 pazienti la polmonite si è risolta, in 2 casi con sequele.

Colite immuno-correlata

La colite si è manifestata in 97 (2,0 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2,

3 o 4 rispettivamente in 28 (0,6 %), 56 (1,1 %) e 3 (<0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 3,8 mesi (range da 7 giorni a 20,2 mesi). La durata mediana è stata di 1,2 mesi (range da 1 giorno a 8,7+ mesi). La colite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 28 pazienti (0,6 %). In 75 pazienti la colite si è risolta, in 1 caso con sequele.

Epatite immuno-correlata

L’epatite si è manifestata in 39 (0,8 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 7 (0,1 %), 26 (0,5 %) e 4 (<0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’epatite è stato di 2,8 mesi (range da 8 giorni a 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 1,1 mesi

(range da 1 giorno a 20,9+ mesi). L’epatite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 14 pazienti (0,3 %). In 27 pazienti l’epatite si è risolta.

Nefrite immuno-correlata

La nefrite si è manifestata in 17 (0,3 %) pazienti in terapia con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 3 (0,1 %), 12 (0,2 %) e 1 (< 0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della nefrite è stato di 5,1 mesi (range da 12 giorni a 12,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,8 mesi (range da 6 giorni a 10,5+ mesi). La nefrite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 7 pazienti (0,1 %). La nefrite si è risolta in 9 pazienti, in 1 caso con sequele. In pazienti con NSCLC non squamoso trattati con pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino (n = 488), l’incidenza di nefrite è stata del 1,4 % (tutti i Gradi),

0,8 % di Grado 3 e 0,4 % di Grado 4.

Endocrinopatie immuno-correlate

L’ipofisite si è manifestata in 32 (0,6 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 13 (0,3 %), 15 (0,3 %) e 1 (< 0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipofisite è stato di 5,3 mesi (range da 1 giorno a 17,7 mesi). La durata mediana è stata di 1,7 mesi (range da 3 giorni a 18,1+ mesi). L’ipofisite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 8 pazienti (0,2 %). In 9 pazienti l’ipofisite si è risolta, in 7 casi con sequele.

L’ipertiroidismo si è manifestato in 197 (4,0 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 52 (1,1 %) e 5 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipertiroidismo è stato di 1,4 mesi (range da 1 giorno a 21,9 mesi), e la durata mediana è stata di 1,7 mesi (range da 4 giorni a 15,5+ mesi). L’ipertiroidismo ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 3 pazienti (0,1 %). In 152 (77,2 %) pazienti l’ipertiroidismo si è risolto, in 1 caso con sequele.

L’ipotiroidismo si è manifestato in 514 (10,4 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 377 (7,6 %) e 7 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipotiroidismo è stato di 3,5 mesi (range da 1 giorno a 18,9 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range da 2 giorni a 29,9+ mesi). Due pazienti (< 0,1 %) ha interrotto l’assunzione di pembrolizumab a causa dell’ipotiroidismo. In 107 (20,8 %) pazienti l’ipotiroidismo si è risolto, in

9 casi con sequele. In pazienti affetti da cHL (n=241) l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 14,1 % (tutti i Gradi), 0,4 % di Grado 3. In pazienti con HNSCC (n = 609) l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 15,1 % (tutti i Gradi) con 0,5 % di Grado 3.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Reazioni cutanee severe immuno-correlate si sono manifestate in 66 (1,3 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, inclusi casi di Grado 2, 3 o 5 rispettivamente in 6 (0,1 %) 48 (1,0 %) e 1 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 3,2 mesi (range da 4 giorni a 19,4 mesi). La durata mediana è stata di 1,6 mesi (range da 1 giorno a 16,1+ mesi). Le

reazioni cutanee severe hanno portato all’interruzione di pembrolizumab in 5 pazienti (0,2 %). In 46 pazienti le reazioni cutanee severe si sono risolte.

Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN, alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Complicazioni di HSCT allogenico nel linfoma di Hodgkin classico

Dei 23 pazienti affetti da cHL sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab,

6 pazienti (26%) hanno sviluppato GVHD, che è risultata fatale in 1 caso, e 2 pazienti (9%) in seguito a terapia di condizionamento ad intensità ridotta hanno sviluppato una VOD epatica severa che è risultata fatale in 1 caso. I 23 pazienti sottoposti a HSCT allogenico hanno avuto un follow-up mediano post-trapianto di 5,1 mesi (range: 0-26,2 mesi).

Alterazioni dei valori di laboratorio

Nei pazienti trattati con pembrolizumab in monoterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 10,8 % per linfociti diminuiti, 7,6 % per sodio diminuito, 6,5 % per emoglobina diminuita, 5,2 % per fosfato diminuito, 5,2 % per glucosio aumentato, 2,9 % per fosfatasi alcalina aumentata, 2,6 % per AST aumentata, 2,3 % per ALT aumentata, 2 % per potassio diminuito, 1,8 % per bilirubina aumentata, 1,6 % per potassio aumentato, 1,5 % per albumina diminuita, 1,5 % per calcio aumentato, 1,4 % per creatinina aumentata, 1,4 % per piastrine diminuite, 1,4 % per neutrofili diminuiti, 1,2 % per calcio diminuito, 0,8 % per magnesio aumentato, 0,6 % per leucociti diminuiti, 0,5 % per glucosio diminuito, 0,2 % per magnesio diminuito e 0,2 % per sodio aumentato.

Immunogenicità

Negli studi clinici su pazienti trattati con pembrolizumab 2 mg/kg ogni tre settimane, 200 mg ogni tre settimane o 10 mg/kg ogni due o tre settimane in monoterapia, 36 (1,8 %) dei 2.034 pazienti valutabili è risultato positivo ai test per la rilevazione di anticorpi anti-pembrolizumab emergenti in seguito al trattamento, di questi, 9 pazienti (0,4 %) avevano anticorpi neutralizzanti nei confronti di pembrolizumab. Non c’è stata alcuna evidenza di un’alterazione del profilo farmacocinetico o di sicurezza con lo sviluppo di anticorpo anti-pembrolizumab o neutralizzante pembrolizumab.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esistono informazioni sul sovradosaggio con pembrolizumab.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente sorvegliati per la comparsa di segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC18 Meccanismo d’azione

KEYTRUDA è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega al recettore PD-1 (programmed cell

death-1) e blocca la sua interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T che ha dimostrato di essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie delle cellule T. KEYTRUDA potenzia le risposte delle cellule T, comprese le risposte

antitumorali, attraverso il blocco del legame del PD-1 a PD-L1 e PD-L2, che sono espressi sulle cellule che presentano l’antigene e possono essere espressi dai tumori o da altre cellule nel microambiente tumorale.

Efficacia e sicurezza clinica

Dosaggio per pazienti con melanoma e con NSCLC

Le dosi di pembrolizumab di 2 mg/kg ogni 3 settimane, 10 mg/kg ogni 3 settimane e 10 mg/kg ogni

2 settimane sono state valutate in studi clinici sul melanoma o NSCLC precedentemente trattato. Sulla base delle relazioni dose/esposizione per l’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab, non ci sono differenze clinicamente significative per l’efficacia e la sicurezza tra le dosi di 200 mg o 2 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti con melanoma o NSCLC. La dose raccomandata di pembrolizumab è 200 mg ogni 3 settimane.

Melanoma

KEYNOTE-006: studio clinico controllato in pazienti con melanoma naïve al trattamento con ipilimumab

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-006, uno studio multicentrico, controllato, di fase III per il trattamento del melanoma avanzato in pazienti che erano naïve a ipilimumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 10 mg/kg ogni 2 (n=279) o 3 settimane (n=277) o a ricevere ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane (n=278). Non era richiesto che i pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600E avessero ricevuto una precedente terapia con un inibitore di BRAF.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla settimana 48 e a seguire ogni 12 settimane.

Degli 834 pazienti, il 60 % era di sesso maschile, il 44 % aveva un’età ≥ 65 anni (età mediana 62 anni [range 18-89]) e il 98 % era di razza bianca. Il 65 % dei pazienti aveva uno stadio M1c, il 9 % aveva un’anamnesi positiva per metastasi cerebrali, il 66 % non aveva ricevuto precedente terapia e il 34 % aveva ricevuto una precedente terapia. Il 31 % aveva un Performance Status ECOG pari a 1, il 69 % aveva un Performance Status ECOG pari a 0 e il 32 % aveva valori di LDH elevati. Mutazioni di BRAF sono state riportate in 302 (36 %) pazienti. Tra i pazienti il cui tumore presentava mutazione di BRAF, 139 (46 %) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Gli outcome primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS; valutata in base alla Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] review utilizzando i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi [RECIST], versione 1.1) e la sopravvivenza globale (OS). Gli outcome secondari di efficacia erano il tasso di risposta globale (ORR) e la durata della risposta. La Tabella 3 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti naïve al trattamento con ipilimumab all’analisi finale effettuata dopo un minimo di 21 mesi di follow-up. Le Figure 1 e 2 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS in base ai risultati dell’analisi finale.

Tabella 3: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-006

Endpoint Pembrolizumab 10 mg/kg ogni

3 settimane n=277

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni

2 settimane n=279

Ipilimumab 3 mg/kg ogni

3 settimane n=278

OS
Numero (%) di pazienti con evento 119 (43%) 122 (44%) 142 (51%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,68 (0,53; 0,86) 0,68 (0,53; 0,87)
p-value < 0,001 < 0,001
Endpoint Pembrolizumab 10 mg/kg ogni

3 settimane n=277

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni

2 settimane n=279

Ipilimumab 3 mg/kg ogni

3 settimane n=278

Mediana in mesi (IC 95%) Non raggiunta (24; ND) Non raggiunta (22; ND) 16
(14; 22)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento 183 (66%) 181 (65%) 202 (73%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,61 (0,50; 0,75) 0,61 (0,50; 0,75)
p-value < 0,001 < 0,001
Mediana in mesi (IC 95%) 4,1
(2,9; 7,2)
5,6
(3,4; 8,2)
2,8
(2,8; 2,9)
Migliore risposta globale
ORR % (IC 95%) 36%
(30; 42)
37%
(31; 43)
13%
(10; 18)
Risposta completa % 13% 12% 5%
Risposta parziale % 23% 25% 8%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (2,0; 22,8+) Non raggiunta (1,8; 22,8+) Non raggiunta (1,1+; 23,8+)
% in corso a 18 mesi 68%§ 71%§ 70%§

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al Log rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta globale quale risposta confermata completa o parziale

§ In base alle stime di Kaplan-Meier ND = non disponibile

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-006 (popolazione intent-to-treat)

100

90

80

Sopravvienza globale (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Numero di soggetti a rischio Tempo in mesi
Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane: 279 249 221 202 176 156 44 0
Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane: 277 251 215 184 174 156 43 0
ipilimumab: 278 213 170 145 122 110 28 0

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-006 (popolazione intent-to-treat)

100

90

Sopravvivenza libera da progressione (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

Numero di soggetti a rischio

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Tempo in mesi

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane:

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane: ipilimumab:

279 148 116 98 82 52 16 0

277 136 111 91 84 60 13 0

278 88 48 34 29 16 5 0

KEYNOTE-002: studio clinico controllato in pazienti con melanoma precedentemente trattati con ipilimumab

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-002, uno studio multicentrico controllato per il trattamento del melanoma avanzato in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab e, in caso di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 2 (n=180) o 10 mg/kg (n=181) ogni 3 settimane o a ricevere chemioterapia (n=179; dacarbazina, temozolomide, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o i pazienti in terapia con medicinali immunosoppressori; ulteriori criteri di esclusione erano un’anamnesi di reazioni avverse immuno-correlate gravi o potenzialmente pericolose per la vita causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o Grado 3 che abbia richiesto il trattamento con corticosteroidi (dose equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane; reazioni avverse in corso di Grado ≥ 2 causate dal precedente trattamento con ipilimumab; pregressa ipersensibilità severa ad altri anticorpi monoclonali; anamnesi di polmonite o malattia polmonare interstiziale; infezione da HIV, epatite B o epatite C e Performance Status

ECOG ≥ 2.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione. La valutazione del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla settimana 48, e a seguire ogni 12 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione della malattia accertata con revisione indipendente dopo la prima valutazione programmata potevano passare all’altro braccio di trattamento (crossover) e ricevere in doppio cieco 2 mg/kg o 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Dei 540 pazienti, il 61 % era di sesso maschile, il 43 % aveva un’età ≥ 65 anni (età mediana 62 anni [range 15-89]) e il 98 % era di razza bianca. L’82 % aveva uno stadio M1c, il 73 % dei pazienti era stato sottoposto ad almeno due e il 32 % a tre o più precedenti terapie sistemiche per il melanoma avanzato. Il 45 % dei pazienti presentava un Performance Status ECOG pari a 1, il 40 % aveva valori di LDH elevati e il 23 % presentava tumore con una mutazione di BRAF.

Outcome primari di efficacia erano la PFS (Progression Free Survival) valutata in base alla IRO utilizzando i criteri RECIST versione 1.1 e l’OS (Overall Survival). Outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta. La Tabella 4 riassume i principali risultati di efficacia all’analisi finale in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab e la Figura 3 presenta la curva di Kaplan-Meier per la PFS. Entrambi i bracci di pembrolizumab sono stati superiori alla chemioterapia in termini di PFS, e non c’è stata alcuna differenza tra le dosi di pembrolizumab. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia nell’analisi finale della OS che non è stata aggiustata per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover. Dei pazienti randomizzati nel braccio con chemioterapia, il 55 % ha effettuato il crossover e ha ricevuto successivamente il trattamento con pembrolizumab.

Tabella 4: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-002

Endpoint Pembrolizumab 2 mg/kg ogni

3 settimane n=180

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni

3 settimane n=181

Chemioterapia
n=179
PFS
Numero (%) di pazienti con evento 150 (83%) 144 (80%) 172 (96%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,58 (0,46; 0,73) 0,47 (0,37; 0,60)
p-value < 0,001 < 0,001
Mediana in mesi (IC 95%) 2,9 (2,8; 3,8) 3,0 (2,8; 5,2) 2,8 (2,6; 2,8)
OS
Numero (%) di pazienti con evento 123 (68%) 117 (65%) 128 (72%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,86 (0,67; 1,10) 0,74 (0,57; 0,96)
p-value 0,1173 0,0106
Mediana in mesi (IC 95%) 13,4 (11,0; 16,4) 14,7 (11,3; 19,5) 11,0 (8,9; 13,8)
Migliore risposta globale
ORR % (IC 95%) 22% (16; 29) 28% (21; 35) 5% (2; 9)
Risposta completa % 3% 7% 0%
Risposta parziale % 19% 20% 5%
Durata della risposta§
Mediana in mesi (range) 22,8
(1,4+; 25,3+)
Non raggiunta (1,1+; 28,3+) 6,8
(2,8; 11,3)
% in corso a 12 mesi 73% 79% 0%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al Log rank test stratificato

‡ Non statisticamente significativo dopo aggiustamento per molteplicità

§ In base ai pazienti con una migliore risposta globale quale risposta confermata completa o parziale all’analisi finale

§ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-002 (popolazione intent-to-treat)

100

90

Sopravvivenza libera da progressione (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Numero di soggetti a rischio
Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane: 180
59 36 29 19 1 0
Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane: 181 69 48 42 30 5 0
Chemioterapia: 179 31 9 2 1 0 0

Tempo in mesi

KEYNOTE-001: studio in aperto in pazienti con melanoma naïve e precedentemente trattati con ipilimumab

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab in pazienti con melanoma avanzato sono state valutate in uno studio non controllato, in aperto, KEYNOTE-001. L’efficacia è stata valutata in 276 pazienti appartenenti a due coorti definite, una che comprendeva pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (e, in presenza di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK) e l’altra che comprendeva pazienti naïve al trattamento con ipilimumab. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 3 settimane. I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma di progressione. I criteri di esclusione erano simili a quelli dello studio KEYNOTE-002.

Degli 89 pazienti precedentemente trattati con ipilimumab che avevano ricevuto 2 mg/kg di pembrolizumab, il 53 % era di sesso maschile, il 33 % di età ≥ 65 anni e l’età mediana era di 59 anni (range 18-88). Tutti i pazienti tranne due erano di razza bianca. L’84 % dei pazienti presentava uno stadio M1c e l’8 % aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali. Il 70 % dei pazienti era stato sottoposto ad almeno due e il 35 % a tre o più precedenti terapie sistemiche per il melanoma avanzato. Nel 13 % della popolazione dello studio sono state riportate mutazioni di BRAF. Tutti i pazienti affetti da tumori con mutazione di BRAF erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Dei 51 pazienti naïve al trattamento con ipilimumab che avevano ricevuto 2 mg/kg di pembrolizumab, il 63 % era di sesso maschile, il 35 % di età ≥ 65 anni e l’età mediana era di 60 anni (range 35-80).

Tutti i pazienti tranne uno erano di razza bianca. Il 63 % dei pazienti aveva uno stadio M1c e il 2 % aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali. Il 45 % non era stato sottoposto in precedenza a terapia per il melanoma avanzato. In 20 (39 %) pazienti sono state riportate mutazioni di BRAF. Dei pazienti affetti da tumori con mutazione di BRAF, 10 (50 %) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Outcome primario di efficacia era l’ORR (tasso di risposta globale) valutato mediante una revisione indipendente utilizzando i criteri RECIST 1.1. Outcome secondari di efficacia erano il tasso di controllo della malattia (DCR; che include risposta completa, risposta parziale e malattia stabile), la durata della risposta, PFS e OS. La risposta tumorale è stata valutata a intervalli di 12 settimane. La Tabella 5 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti precedentemente trattati o naïve al trattamento con ipilimumab, che avevano ricevuto pembrolizumab a una dose di 2 mg/kg sulla base di un tempo minimo di follow-up di 30 mesi per tutti i pazienti.

Tabella 5: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-001

Endpoint Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab
n=89
Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti naïve al trattamento con ipilimumab
n=51
Migliore risposta globale*
secondo IRO
ORR %, (IC 95%) 26% (17; 36) 35% (22; 50)
Risposta completa 7% 12%
Risposta parziale 19% 24%
Tasso di controllo della malattia
%‡
48% 49%
Durata della risposta§
Mediana in mesi (range) 30,5 (2,8+; 30,6+) 27,4 (1,6+; 31,8+)
% in corso a 24 mesi 75% 71%
PFS
Mediana in mesi (IC 95%) 4,9 (2,8; 8,3) 4,7 (2,8; 13,8)
Tasso di PFS a 12 mesi 34% 38%
OS
Mediana in mesi (IC 95%) 18,9 (11; non disponibile) 28,0 (14; non disponibile)
Tasso di OS a 24 mesi 44% 56%

* Comprende pazienti che al basale non presentavano malattia misurabile in base a valutazioni radiologiche indipendenti

† IRO = Valutazione integrata radiologica e oncologica utilizzando i criteri RECIST 1.1

‡ In base alla migliore risposta di malattia stabile o in miglioramento

§ In base ai pazienti con risposta confermata da revisione indipendente, a partire dalla data della prima registrazione della risposta; n=23 per pazienti precedentemente trattati con ipilimumab; n=18 per pazienti naïve al trattamento con ipilimumab

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Nei pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (n=84) e naïve al trattamento con ipilimumab (n=52) che avevano ricevuto 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane, i risultati erano simili a quelli osservati in pazienti trattati con 2 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Analisi di sottopopolazione

Stato della mutazione di BRAF nel melanoma

Un’analisi di sottogruppo in pazienti con BRAF wild type (n=414; 77 %) o BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=126; 23 %) è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-002, come riassunto nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati di efficacia secondo lo stato mutazionale di BRAF nello studio KEYNOTE- 002

BRAF wild type BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF
Endpoint Pembrolizumab 2 mg/kg ogni

3 settimane (n=136)

Chemioterapia (n=137) Pembrolizumab

2 mg/kg ogni 3 settimane (n=44)

Chemioterapia (n=42)
PFS Hazard ratio*
(IC 95%)
0,50 (0,39; 0,66) 0,79 (0,50; 1,25)
OS Hazard ratio*
(IC 95%)
0,78 (0,58; 1,04) 1,07 (0,64; 1,78)
ORR % 26% 6% 9% 0%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Un’analisi per sottogruppo in pazienti con BRAF wild type (n=525; 63 %), con BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=163; 20 %) e con BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=139; 17 %) è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-006, come riassunto nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia secondo lo stato mutazionale di BRAF nello studio KEYNOTE- 006

BRAF wild type BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF
Endpoint Pembrolizumab 10 mg/kg ogni

2 o 3 settimane (dati aggregati)

Ipilimumab (n=170) Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o

3 settimane (dati aggregati)

Ipilimumab (n=55) Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o

3 settimane (dati aggregati)

Ipilimumab (n=52)
PFS
Hazard ratio*
(IC 95%)
0,61 (0,49; 0,76) 0,52 (0,35; 0,78) 0,76 (0,51; 1,14)
OS
Hazard ratio*
(IC 95%)
0,68 (0,52; 0,88) 0,70 (0,40; 1,22) 0,66 (0,41; 1,04)
ORR % 38% 14% 41% 15% 24% 10%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Stato di PD-L1 nel melanoma

Un’analisi per sottogruppo in pazienti che erano PD-L1 positivi (espressione di PD-L1 in ≥ 1 % delle cellule tumorali e immunitarie associate al tumore rispetto a tutte le cellule tumorali vitali – punteggio MEL) vs. pazienti che erano PD-L1 negativi è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-002. L’espressione di PD-L1 è stata valutata retrospettivamente tramite esame immunoistochimico con l’anticorpo anti-PD-L1 22C3. Tra i pazienti valutabili per l’espressione di

PD-L1 (79 %), 69 % (n=294) erano PD-L1 positivi e 31 % (n=134) erano PD-L1 negativi. La Tabella 8 riassume i risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1.

Tabella 8: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-002

Endpoint Pembrolizumab 2 mg/kg ogni

3 settimane

Chemioterapia Pembrolizumab 2 mg/kg ogni

3 settimane

Chemioterapia
PD-L1 positivo PD-L1 negativo
PFS Hazard ratio*
(IC 95%)
0,55 (0,40; 0,76) 0,81 (0,50; 1,31)
OS Hazard ratio*
(IC 95%)
0,90 (0,63; 1,28) 1,18 (0,70; 1,99)
ORR % 25% 4% 10% 8%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Un’analisi per sottogruppo in pazienti che erano PD-L1 positivi (n=671; 80 %) vs. pazienti che erano PD-L1 negativi (n=150; 18 %) è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-006. Tra i pazienti valutabili per l’espressione di PD-L1 (98 %), 82 % erano PD-L1 positivi e 18 % erano PD-L1 negativi. La Tabella 9 riassume i risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1.

Tabella 9: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-006

Endpoint Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o

3 settimane (dati aggregati)

Ipilimumab Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 o

3 settimane (dati aggregati)

Ipilimumab
PD-L1 positivo PD-L1 negativo
PFS Hazard ratio* (IC 95%) 0,53 (0,44; 0,65) 0,87 (0,58; 1,30)
OS Hazard ratio* (IC 95%) 0,63 (0,50; 0,80) 0,76 (0,48; 1,19)
ORR % 40% 14% 24% 13%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Melanoma oculare

In 20 soggetti con melanoma oculare inclusi nello studio KEYNOTE-001, non sono state riportate risposte obiettive; in 6 pazienti è stata riportata una stabilizzazione della malattia.

KEYNOTE-054: studio clinico controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma completamente resecato

L’efficacia di pembrolizumab è stata valutata nel KEYNOTE-054, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto nei pazienti con melanoma completamente resecato allo stadio IIIA (metastasi dei linfonodi > 1 mm), IIIB o IIIC. Un totale di

1.019 pazienti adulti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni tre settimane (n = 514) o placebo (n = 505), fino ad un anno, fino alla comparsa di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata secondo la settima edizione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC) per stadio (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 linfonodi positivi vs. IIIC linfonodi positivi ≥ 4) e per regione geografica (Nord America, paesi Europei, Australia e altri paesi designati). I pazienti devono essere stati sottoposti a dissezione linfonodale e se indicato, a radioterapia entro 13 settimane prima dell’inizio del trattamento. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o con melanoma della mucosa o oculare. Non erano eleggibili i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia per melanoma diversa dall’intervento chirurgico o dall’interferone per melanomi primari spessi senza evidenza di coinvolgimento linfonodale. I

pazienti sono stati sottoposti a a monitoraggio ogni 12 settimane dopo la prima dose di pembrolizumab per i primi due anni, poi ogni 6 mesi da 3 a 5 anni e successivamente annualmente.

Le caratteristiche basali dei 1.019 pazienti erano: età mediana di 54 anni (il 25 % di età pari o superiore a 65 anni), il 62 % di sesso maschile e un PS ECOG pari a 0 (94 %) e 1 (6 %). Il 16 % era allo stadio IIIA, il 46 % era allo stadio IIIB, il 18 % era allo stadio IIIC (1-3 linfonodi positivi) e il

20 % era allo stadio IIIC (linfonodi positivi ≥ 4), il 50 % era positivo alla mutazione BRAF V600 e il 44 % era BRAF wild type. L’espressione di PD-L1 è stata testata retrospettivamente mediante saggio immunoistochimico con l’anticorpo 22C3 anti PD-L1; l’84 % dei pazienti presentava melanoma PD- L1 positivo (espressione di PD-L1 in ≥ 1 % delle cellule tumorali e immunitarie associate al tumore rispetto a tutte le cellule tumorali vitali). È stato usato lo stesso sistema di attribuzione del punteggio di quello utilizzato per il melanoma metastatico (punteggio MEL).

Gli outcome primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) valutata dallo sperimentatore nell’intera popolazione e nella popolazione con tumore PD-L1 positivo, in cui la RFS è stata definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale o metastasi a distanza) o morte, a seconda di quale evento si verificava prima. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo in un’analisi ad interim pre-specificata. I risultati di efficacia basati su un follow-up di ulteriori sette mesi sono riassunti nella Tabella 10 e nella Figura 4.

Tabella 10: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-054

Endpoint KEYTRUDA
200 mg ogni

3 settimane
n = 514

Placebo
n = 505
Numero (%) di pazienti con evento 158 (31 %) 246 (49 %)
Mediana in mesi (IC 95 %) NR 21,7 (17,1; NR)
Hazard ratio* (IC 98 %) 0,56 (0,44; 0,72)
p-value (log-rank stratificato) < 0,0001
RFS a 6 mesi
Tasso di RFS 82 % 73 %
RFS a 12 mesi
Tasso di RFS 76 % 61 %
RFS a 18 mesi
Tasso di RFS 72 % 54 %

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato NR = non raggiunto

Nello studio KEYNOTE-054 erano stati arruolati pazienti secondo la settima edizione dell’AJCC e a seguito della segnalazione dei risultati dello studio della RFS, è stata effettuata un’analisi di sottogruppo della RFS secondo l’ottava edizione dell’AJCC. In accordo alla settima edizione dell’AJCC, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo, nella popolazione complessiva per melanoma resecato al III Stadio. Il melanoma allo stadio IIIA, in accordo all’ottava edizione dell’AJCC, individua una popolazione di pazienti con una prognosi migliore rispetto allo stadio IIIA della settima edizione dell’AJCC. In accordo alla classificazione dell’ottava edizione dell’AJCC, un totale di 82 soggetti è stato classificato come stadio IIIA, 42 nel braccio pembrolizumab e 40 nel braccio placebo, con un totale di 13 eventi di RFS, 6 nel braccio pembrolizumab e 7 nel braccio placebo. Al momento di questa analisi di RFS, in base all’ottava edizione dell’AJCC, sono disponibili dati limitati in soggetti allo stadio IIIA.

Figura 4: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da recidiva per il braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-054 (popolazione intent-to-treat)

100

90

80

Sopravvivenza libera da recidiva (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Numero di soggetti a rischio

Tempo in mesi

Pembrolizumab: 514 439 413 393 375 362 340 207 92 25 3
Placebo: 505 415 363 323 300 283 251 164 63 18 2

Mentre l’analisi nei pazienti con tumore PD-L1 positivo presentava un endpoint co-primario, sono state eseguite analisi di sottogruppo predefinite nei pazienti il cui tumore era PD-L1 negativo con mutazione di BRAF positiva o negativa. La Tabella 11 riassume i risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 e stato della mutazione di BRAF.

Tabella 11: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 e stato della mutazione di BRAF nello studio KEYNOTE-054

Endpoint Pembrolizumab 200 mg ogni

3 settimane

Placebo Pembrolizumab 200 mg ogni

3 settimane

Placebo
PD-L1 positivo PD-L1 negativo
n = 428 n = 425 n = 59 n = 57
RFS Hazard ratio* (IC 95%) 0,54 (0,42; 0,69) 0,47 (0,26; 0,85)
Tasso di RFS a 6 mesi 84 % 75 % 81 % 64 %
mutazione di BRAF positiva mutazione di BRAF negativa
n = 245 n = 262 n = 233 n = 214
RFS Hazard ratio* (IC 95%) 0,49 (0,36; 0,67) 0,64 (0,47; 0,87)
Tasso di RFS a 6 mesi 83 % 73 % 80 % 72 %

*In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

NSCLC

KEYNOTE-024: studio clinico controllato in pazienti con NSCLC naïve al trattamento

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-024, uno studio multicentrico, controllato per il trattamento di NSCLC metastatico non precedentemente trattato. I pazienti esprimevano PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ≥ 50 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=154) o una chemioterapia contenente platino scelta dallo sperimentatore (n=151; pemetrexed+carboplatino, pemetrexed+cisplatino, gemcitabina+cisplatino, gemcitabina+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. I pazienti con tumore ad istologia non squamosa potevano ricevere pemetrexed come terapia di mantenimento). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato in grado di trarne beneficio clinico dallo sperimentatore. I pazienti in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o per ALK; pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta

una terapia sistemica nei 2 anni precedenti; pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione di malattia accertata con revisione indipendente potevano passare all’altro braccio di trattamento (crossover) e ricevere pembrolizumab.

Le caratteristiche basali dei 305 pazienti dello studio KEYNOTE-024, erano: età mediana di 65 anni (54 % di età pari o superiore a 65 anni); 61 % di sesso maschile; 82 % di razza bianca e 15 % di razza asiatica; 35 % e 65 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (18 %) e non squamosa (82 %); M1 (99 %); metastasi cerebrali (9 %).

L’outcome primario di efficacia era la PFS valutata da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’OS e la ORR (valutati dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1). Nella Tabella 12 sono riassunti i principali risultati di efficacia per l’intera popolazione intent-to-treat (ITT). I risultati di PFS e ORR sono stati ottenuti da un’analisi ad interim con follow-up mediano di 11 mesi. I risultati di OS sono stati ottenuti dall’analisi finale con follow-up mediano di 25 mesi.

Tabella 12: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-024

Endpoint Pembrolizumab 200 mg ogni

3 settimane n=154

Chemioterapia
n=151
PFS
Numero (%) di pazienti con evento 73 (47 %) 116 (77 %)
Hazard ratio* (IC 95 %) 0,50 (0,37; 0,68)
p-value <0,001
Mediana in mesi (IC 95 %) 10,3 (6,7; ND) 6,0 (4,2; 6,2)
OS
Numero (%) di pazienti con evento 73 (47 %) 96 (64 %)
Hazard ratio* (IC 95 %) 0,63 (0,47; 0,86)
p-value 0,002
Mediana in mesi (IC 95 %) 30,0
(18,3; ND)
14,2
(9,8; 19,0)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95 %) 45 % (37; 53) 28 % (21; 36)
Risposta completa % 4 % 1 %
Risposta parziale % 41 % 27 %
Durata della risposta
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (1,9+; 14,5+) 6,3
(2,1+; 12,6+)
% con durata ≥ 6 mesi 88 %§ 59 %

Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al Log rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta globale quale risposta confermata completa o parziale

§ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 43 pazienti con risposte della durata di

6 o più mesi

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 16 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

ND = non disponibile

Figura 5: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-024 (popolazione intent-to-treat)

100

90

Sopravvivenza libera da progressione (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

3 6 9
Tempo in mesi
12 15 18
104 89 44 22 3 1
99 70 18 9 1 0

0

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: 154

Chemioterapia: 151

Figura 6: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-024 (popolazione intent-to-treat)

100

90

80

Sopravvivenza globale (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

Numero di soggetti a rischio

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Tempo in mesi

Pembrolizumab: 154 136 121 112 106 96 89 83 52 22 5 0
Chemioterapia: 151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0

In un’analisi di sottogruppo, un ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia è stato osservato in un piccolo numero di pazienti che non aveva mai fumato; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva da questi dati.

KEYNOTE-189: studio clinico controllato della terapia di associazione in pazienti con NSCLC non squamoso naïve al trattamento

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino è stata studiata nel KEYNOTE-189, uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco. I principali criteri di eleggibilità sono stati NSCLC metastatico non squamoso e nessun precedente trattamento sistemico per NSCLC metastatico e assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o per ALK. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti; i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento:

Pembrolizumab 200 mg in associazione a pemetrexed 500 mg/m2 e, a scelta dello sperimentatore, cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC 5 mg/mL/min, per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da pembrolizumab 200 mg in associazione a pemetrexed 500 mg/m2 per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 410)

Placebo con pemetrexed 500 mg/m2 e, a scelta dello sperimentatore, cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC 5 mg/mL/min per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da placebo con pemetrexed 500 mg/m2 per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 206)

Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 su valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile, o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST dal BICR oppure oltre l’interruzione di pemetrexed se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. Per i pazienti che hanno completato i 24 mesi di terapia o hanno avuto una risposta completa, il trattamento con pembrolizumab poteva essere ripreso per progressione

della malattia e somministrato fino a un ulteriore anno. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla 6°Settimana e 12°Settimana, e a seguire ogni 9 settimane. Ai pazienti trattati con placebo in aggiunta alla chemioterapia e che hanno manifestato progressione della malattia è stato somministrato il trattamento con pembrolizumab in monoterapia.

Le caratteristiche basali dei 616 pazienti dello studio KEYNOTE-189 erano: età mediana di 64 anni (49 % di età pari o superiore a 65 anni); 59 % di sesso maschile; 94 % di razza bianca e 3 % di razza asiatica; 43 % e 56 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente; 31 % PD-L1 negativi (TPS < 1%); e 18 % con metastasi cerebrali trattate o non trattate al basale. Un totale di

67 pazienti nel braccio di trattamento con chemioterapia più placebo ha effettuato il crossover e ha ricevuto il trattamento con pembrolizumab in monoterapia al momento della progressione della malattia e 18 ulteriori pazienti hanno ricevuto un inibitore del checkpoint come terapia successiva.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutate dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta, valutate dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Il tempo di follow-up mediano è stato di 10,5 mesi (range da

0,2 a 20,4 mesi). Nella Tabella 13 sono riassunti i principali risultati di efficacia. Le curve di Kaplan- Meier per l’OS e la PFS sono mostrate nelle Figure 7 e 8.

Tabella 13: Risultati di efficacia dello studio KEYNOTE-189

Endpoint Pembrolizumab + Pemetrexed + Chemioterapia contenente
platino n=410
Placebo + Pemetrexed + Chemioterapia contenente platino n=206
OS
Numero (%) di pazienti con evento 127 (31%) 108 (52%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,49 (0,38; 0,64)
p-value < 0,00001
Mediana in mesi (IC 95%) Non raggiunta (ND; ND) 11,3
(8,7; 15,1)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento 244 (60%) 166 (81%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,52 (0,43; 0,64)
p-value < 0,00001
Mediana in mesi (IC 95%) 8,8 (7,6; 9,2) 4,9 (4,7; 5,5)
Tasso di risposta obiettiva
ORR% (IC 95%) 48% (43; 53) 19% (14; 25)
Risposta completa % 0,5% 0,5%
Risposta parziale % 47% 18%
p-value§ < 0,0001
Durata della risposta
Mediana in mesi (range) 11,2
(1,1+; 18,0+)
7,8
(2,1+; 16,4+)
% con durata ≥ 6 mesi 81% 63%
% con durata ≥ 9 mesi 60% 44%

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al Log rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta globale quale risposta confermata completa o parziale

§ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per stato di PD-L1, chemioterapia

contenente platino e stato di fumatore

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier ND = non disponibile

Figura 7: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-189 (popolazione intent-to-treat)

100

90

80

Sopravvivenza globale (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21

Numero di soggetti a rischio

Tempo in mesi

Pembrolizumab: 410 377 347 278 163 71 18 0
Controllo: 206 183 149 104 59 25 8 0

Figura 8: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-189 (popolazione intent-to-treat)

100

Pembrolizumab 66% 40% 0,52 (0,43; 0,64) <0,00001
Controllo 48% 25%

90

Sopravvivenza libera da progressione (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21

Numero di soggetti a rischio

Tempo in mesi

Pembrolizumab: 410 322 256 149 60 17 5 0
Controllo: 206 141 80 40 16 3 1 0

Nello studio KEYNOTE-189 è stata effettuata un’analisi in pazienti che avevano un PD-L1 TPS< 1% [pembrolizumab in associazione: n = 127 (31%) vs. chemioterapia: n = 63 (31%)], TPS 1-49%

[pembrolizumab in associazione: n = 128 (31%) vs. chemioterapia: n = 58 (28%)] o ≥ 50%

[pembrolizumab in associazione: n = 132 (32%) vs. chemioterapia: n = 70 (34%)] (vedere Tabella 14).

Tabella 14: Risultati di efficacia da espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-189

Endpoint Terapia di associazione con
pembrolizumab
Chemioterapia Terapia di associazione con
pembrolizumab
Chemioterapia Terapia di associazione con
pembrolizumab
Chemioterapia
TPS < 1% TPS da 1 a 49% TPS ≥ 50%
OS Hazard ratio*
(IC 95%)
0,59 (0,38; 0,92) 0,55 (0,34; 0,90) 0,42 (0,26; 0,68)
PFS Hazard ratio*
(IC 95%)
0,75 (0,53; 1,05) 0,55 (0,37; 0,81) 0,36 (0,25; 0,52)
ORR % 32% 14% 48% 21% 61% 23%

* Hazard ratio (terapia di pembrolizumab in associazione rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Un totale di 57 pazienti con NSCLC di età ≥ 75 anni sono stati arruolati nello studio KEYNOTE-189 (35 pazienti nel braccio pembrolizumab in associazione e 22 nel controllo). In questo sottogruppo dello studio è stato riportato un HR = 2,09 [IC 95%: 0,84; 5,23] nell’OS e un HR = 1,73 [IC 95%: 0,77; 3,90] nella PFS per pembrolizumab in associazione vs. la chemioterapia. I dati di efficacia e sicurezza di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia contenente platino sono limitati in questa popolazione di pazienti.

KEYNOTE-010: studio clinico controllato in pazienti con NSCLC precedentemente trattati con chemioterapia

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-010, uno studio multicentrico, in aperto, controllato, per il trattamento del NSCLC avanzato in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino. I pazienti esprimevano PD-L1 con TPS

³ 1 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. I pazienti con mutazione di attivazione di EGFR o

translocazione di ALK avevano avuto anche una progressione della malattia in terapia approvata per queste mutazioni prima di ricevere pembrolizumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 2 mg/kg (n=344) o 10 mg/kg (n=346) ogni 3 settimane o docetaxel a una dose di 75 mg/m2 ogni 3 settimane (n=343) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune; una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane.

Le caratteristiche basali per questa popolazione comprendevano: età mediana di 63 anni (42 % di età pari o superiore a 65 anni); 61 % di sesso maschile; 72 % di razza bianca e 21 % di razza asiatica e 34 % e 66 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (21 %) e non squamosa (70 %); M1 (91 %); metastasi cerebrali stabili (15 %) e l’incidenza di mutazioni era EGFR (8 %) o ALK (1 %). La terapia precedente comprendeva un regime con una doppietta a base di platino (100 %); i pazienti avevano ricevuto una (69 %) oppure due o più (29 %) linee di trattamento.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutate da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta. Nella Tabella 15 sono riassunti i principali risultati di efficacia

per l’intera popolazione (TPS ≥ 1 %) e per i pazienti con TPS ≥ 50 % e la curva di Kaplan-Meier per l’OS (TPS ≥ 1 %) è mostrata nella Figura 9.

Tabella 15: Risposta a pembrolizumab 2 o 10 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti con esperienza di terapia pregressa affetti da NSCLC nello studio KEYNOTE-010

Endpoint Pembrolizumab 2 mg/kg ogni

3 settimane

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni

3 settimane

Docetaxel 75 mg/m2
ogni

3 settimane

TPS ³ 1%
Numero di pazienti 344 346 343
OS
Numero (%) di pazienti con evento 172 (50%) 156 (45%) 193 (56%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,71 (0,58; 0,88) 0,61 (0,49; 0,75)
p-value < 0,001 < 0,001
Mediana in mesi (IC 95%) 10,4 (9,4; 11,9) 12,7 (10,0; 17,3) 8,5 (7,5; 9,8)
PFS§
Numero (%) di pazienti con evento 266 (77%) 255 (74%) 257 (75%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,88 (0,73; 1,04) 0,79 (0,66; 0,94)
p-value 0,068 0,005
Mediana in mesi (IC 95%) 3,9 (3,1; 4,1) 4,0 (2,6; 4,3) 4,0 (3,1; 4,2)
Tasso di risposta globale §
ORR %(IC 95%) 18% (14; 23) 18% (15; 23) 9% (7; 13)
Durata della risposta§,#,Þ
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (0,7+; 20,1+) Non raggiunta (2,1+; 17,8+) 6,2
(1,4+; 8,8+)
% in corso 73% 72% 34%
TPS ³ 50%
Numero di pazienti 139 151 152
OS
Numero (%) di pazienti con evento 58 (42%) 60 (40%) 86 (57%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,54 (0,38; 0,77) 0,50 (0,36; 0,70)
p-value < 0,001 < 0,001
Mediana in mesi (IC 95%) 14,9 (10,4; ND) 17,3 (11,8; ND) 8,2 (6,4; 10,7)
PFS§
Numero (%) di pazienti con evento 89 (64%) 97 (64%) 118 (78%)
Hazard ratio* (IC 95%) 0,58 (0,43; 0,77) 0,59 (0,45; 0,78)
p-value < 0,001 < 0,001
Mediana in mesi (IC 95%) 5,2 (4,0; 6,5) 5,2 (4,1; 8,1) 4,1 (3,6; 4,3)
Tasso di risposta globale§
ORR %(IC 95%) 30% (23; 39) 29% (22; 37) 8% (4; 13)
Durata della risposta
§,#,ß
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (0,7+; 16,8+) Non raggiunta (2,1+; 17,8+) 8,1
(2,1+; 8,8+)
% in corso 76% 75% 33%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a docetaxel) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al Log rank test stratificato

‡ Statisticamente significativo in base ad un pre-specificato livello α aggiustato per molteplicità

§ Valutato da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) sulla base dei criteri RECIST 1.1

¶ Tutte le risposte erano risposte parziali

# In base ai pazienti con una migliore risposta globale quale risposta confermata completa o parziale

Þ Comprende 30, 31 e 2 pazienti con risposte in corso da 6 o più mesi rispettivamente nei bracci pembrolizumab

2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg e docetaxel

ß Comprende 22, 24 e 1 paziente con risposte in corso da 6 o più mesi rispettivamente nei bracci pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg e docetaxel

Figura 9: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-010 (pazienti con espressione di PD-L1 tumour proportion score ³ 1%, popolazione intent-to-treat)

100


Pembrolizumab 10 mg/kg
62% 52% 0,61 (0,49; 0,75) <0,00001

Docetaxel
47% 35%

90

Sopravvivenza globale (%)

80

70

60

50

40
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25
Numero di soggetti a rischio Tempo in mesi
Pembrolizumab 2 mg/kg: 344 259 115 49 12 0
Pembrolizumab 10 mg/kg: 346 255 124 56 6 0
Docetaxel: 343 212 79 33 1 0

I risultati di efficacia erano simili nei bracci di trattamento con 2 mg/kg e 10 mg/kg di pembrolizumab. I risultati di efficacia relativi alla OS erano coerenti indipendentemente dalla datazione del campione tumorale (nuovo vs. archivio) sulla base di un confronto intergruppo.

Nelle analisi dei sottogruppi, un ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto a docetaxel è stato osservato nei pazienti che non avevano mai fumato o nei pazienti con tumori che presentavano mutazioni attivanti di EGFR che avevavo ricevuto almeno una chemioterapia a base di platino e un inibitore della tirosin-chinasi; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva da questi dati.

L’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab in pazienti con tumori che non esprimino PD-L1 non sono state stabilite.

Linfoma di Hodgkin classico

KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013: studi in aperto in pazienti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o refrattario

L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-087 e nel KEYNOTE-013, due studi multicentrici, in aperto in cui sono stati trattati 241 pazienti affetti da cHL. Questi studi hanno arruolato pazienti che avevano fallito il trattamento con ASCT e BV, pazienti non eleggibili ad ASCT per il mancato ottenimento di una remissione completa o parziale con la chemioterapia di salvataggio e che avevano fallito il trattamento con BV, oppure pazienti che avevano fallito il trattamento con ASCT e non avevano mai ricevuto BV. Cinque soggetti arruolati nello studio non erano eleggibili ad ASCT per motivi diversi dal fallimento della chemioterapia di salvataggio. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Pazienti con polmonite non infettiva in fase attiva, sottoposti a trapianto allogenico negli ultimi 5 anni (o > 5 anni ma affetti da GVHD), con una malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili per entrambi gli studi. I pazienti sono stati sottoposti a trattamento con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane (n=210; KEYNOTE-087) o 10 mg/kg ogni

2 settimane (n=31; KEYNOTE-013) fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o di progressione documentata della malattia.

Tra i pazienti dello studio KEYNOTE-087, le caratteristiche basali erano: età mediana 35 anni (9 %

≥ 65 anni); 54 % di sesso maschile; 88 % di razza bianca; 49 % e 51 % avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 4 (range da 1 a 12). L’81 % era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 35 % che era refrattario alla prima linea di terapia. Il 61 % dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT, il 38 % non era eleggibile al trapianto; il 17 % non era stato precedentemente trattato con brentuximab vedotin ed il 36 % era stato precedentemente sottoposto a radioterapia. I sottotipi di malattia erano 80 % sclerosi nodulare, 11 % cellularità mista, 4 % ricco in linfociti e 2 % deplezione linfocitaria.

Tra i pazienti dello studio KEYNOTE-013, le caratteristiche basali erano: età mediana 32 anni (7 % ≥ 65 anni); 58 % di sesso maschile; 94 % di razza bianca; 45 % e 55 % avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 5 (range da 2 a 15). L’87 % era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 39 % che era refrattario alla prima linea di terapia. Il 74 % dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT, il 26 % non era eleggibile al trapianto ed il 42 % era stato precedentemente trattato con radioterapia. I sottotipi di malattia erano 97 % sclerosi nodulare e 3 % cellularità mista.

I principali outcome di efficacia (ORR e CRR) sono stati valutati da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco in accordo ai criteri rivisti nel 2007 dall’International Working Group (IWG). Gli outcome secondari di efficacia erano la durata della risposta, la PFS e l’OS. La risposta è stata valutata in KN087 e KN013 ogni 12 e 8 settimane, rispettivamente, con la prima valutazione post- basale programmata alla settimana 12. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 16.

Tabella 16: Risultati di efficacia negli studi KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013

KEYNOTE-087a KEYNOTE-013b
Endpoint Pembrolizumab
200 mg ogni 3 settimane n=210
Pembrolizumab

10 mg/kg ogni 2 settimane n=31

Tasso di risposta obiettivac
ORR % (IC 95 %) 69% (62,3; 75,2) 58% (39,1; 75,5)
Remissione Completa 22% 19%
Remissione Parziale 47% 39%
Durata della rispostac
Mediana in mesi (range) 11,1 (0,0+; 11,1)d Non raggiunta (0,0+; 26,1+)e
% con durata ≥ 6 mesi 76%f 80%g
% con durata ≥ 12 mesi 70%h
Tempo alla risposta
Mediana in mesi (range) 2,8 (2,1; 8,8)d 2,8 (2,4; 8,6)e
PFSc
Numero (%) di pazienti con evento 70 (33%) 18 (58%)
Mediana in mesi (IC 95 %) 11,3 (10,8; Non raggiunta) 11,4 (4,9; 27,8)
Tasso di PFS a 6 mesi 72% 66%
Tasso di PFS a 9 mesi 62%
Tasso di PFS a 12 mesi 48%
OS
Numero (%) di pazienti con evento 4 (2%) 4 (13%)
Tasso di OS a 6 mesi 99,5% 100%
Tasso di OS a 12 mesi 97,6% 87,1%

a Tempo mediano di follow-up di 10,1 mesi

b Tempo mediano di follow-up di 28,7 mesi

c Valutata da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco in accordo ai criteri rivisti nel 2007 dall’International Working Group (IWG) tramite scansione PET CT

d Basata sui pazienti in risposta (n=145) secondo revisione indipendente

e Basata sui pazienti in risposta (n=18) secondo revisione indipendente

f In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 31 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

g In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 9 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

h In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 7 pazienti con risposte della durata di 12 o più mesi

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Complessivamente, negli studi KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013 sono stati trattati con pembrolizumab 20 pazienti di età ≥ 65 anni affetti da cHL. I dati provenienti da questi pazienti sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni sulla sicurezza o l’efficacia in tale popolazione.

Carcinoma uroteliale

KEYNOTE-045: studio clinico controllato in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-045, uno studio multicentrico, randomizzato (1:1), controllato, per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in pazienti con progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia contenente platino. I pazienti devono avere ricevuto un trattamento di prima linea contenente platino per la malattia localmente avanzata/metastatica o come trattamento neoadiuvante/adiuvante, con recidiva/progressione ≤ 12 mesi a seguito del completamento della terapia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere KEYTRUDA alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=270) oppure uno qualsiasi dei seguenti trattamenti chemioterapici scelta dallo sperimentatore somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane (n=272): paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), docetaxel 75 mg/m2 (n=84), o vinflunina 320 mg/m2 (n=87). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla comparsa di

tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato in grado di trarne beneficio clinico dallo sperimentatore. I pazienti, in assenza di progressione della malattia, potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune, una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori e pazienti trattati con più di 2 precedenti linee di chemioterapia sistemica per cancro uroteliale metastatico. I pazienti con Performance Status ECOG pari a 2 dovevano avere un’emoglobina ≥10 g/dL, non potevano avere metastasi epatiche e dovevano avere ricevuto l’ultima dose del loro precedente trattamento chemioterapico ≥ 3 mesi prima dell’arruolamento. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita 9 settimane dopo la prima dose, poi ogni 6 settimane nel corso del primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali dei 542 pazienti randomizzati dello studio KEYNOTE-045, erano: età mediana di 66 anni (range: da 26 a 88), 58 % di età pari o superiore a 65 anni; 74 % di sesso maschile; 72 % di razza bianca e 23 % di razza asiatica; 56 % con un Performance Status ECOG pari a 1 e 1 % con un Performance Status ECOG pari a 2; 96 % con malattia M1 e 4 % con malattia M0. L’87 % dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 34 % con metastasi epatiche. L’86 % dei pazienti aveva un tumore primario nel tratto inferiore e il 14 % aveva un tumore primario nel tratto superiore. Il 15 % dei pazienti aveva progressione della malattia a seguito della precedente chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino. Il 21 % dei pazienti aveva ricevuto 2 precedenti trattamenti sistemici per malattia metastatica. Il 76 % dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento contenente cisplatino, il 23 % aveva ricevuto un precedente trattamento contenente carboplatino e l’1 % era stato trattato con altri trattamenti a base di platino.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutate dal BICR sulla base dei criteri RECIST

1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano la ORR (valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1) e la durata della risposta. Nella Tabella 17 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione ITT. La Figura 10 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS. Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di OS e ORR nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab rispetto alla chemioterapia. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia in termini di PFS.

Tabella 17: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con carcinoma uroteliale precedentemente trattati con chemioterapia nello studio KEYNOTE-045

Endpoint Pembrolizumab 200 mg ogni

3 settimane n=270

Chemioterapia n=272
OS
Numero (%) di pazienti con evento 155 (57%) 179 (66%)
Hazard ratio* (IC 95 %) 0,73 (0,59; 0,91)
p-value 0,002
Mediana in mesi (IC 95 %) 10,3 (8,0; 11,8) 7,4 (6,1; 8,3)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento 218 (81%) 219 (81%)
Hazard ratio* (IC 95 %) 0,98 (0,81; 1,19)
p-value 0,416
Mediana in mesi (IC 95 %) 2,1 (2,0; 2,2) 3,3 (2,3; 3,5)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95%) 21% (16; 27) 11% (8; 16)
p-value§ 0,001
Risposta completa 7% 3%
Risposta parziale 14% 8%
Malattia stabile 17% 34%
Durata della risposta‡,¶
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (1,6+; 15,6+) 4,3
(1,4+; 15,4+)
Numero (%#) di pazienti con durata ≥6 mesi 41 (78%) 7 (40%)
Numero (%#) di pazienti con durata ≥12 mesi 14 (68%) 3 (35%)

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al Log rank test stratificato

‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

§ In base al metodo di Miettinen e Nurminen

¶ In base ai pazienti con una migliore risposta globale quale risposta confermata completa o parziale

# In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 10: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-045 (popolazione intent-to-treat)

100

90

80

Sopravvivenza globale (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Tempo in mesi

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: 270 226 194 169 147 131 87 54 27 13 4 0 0

Chemioterapia: 272 232 171 138 109 89 55 27 14 3 0 0 0

Nello studio KEYNOTE-045 è stata effettuata un’analisi in pazienti che avevano un PD-L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n=186 (69 %) vs. chemioterapia: n=176 (65 %)] o ≥ 10 [pembrolizumab: n=74

(27 %) vs. chemioterapia: n=90 (33%)] in entrambi i bracci di trattamento con pembrolizumab e chemioterapia (vedere Tabella 18).

Tabella 18: OS da espressione di PD-L1

Espressione di PD-L1 Pembrolizumab Chemioterapia
OS da espressione di PD-L1 Numero di eventi (numero di pazienti) Hazard Ratio* (IC 95%)
CPS <10 106 (186) 116 (176) 0,80 (0,61; 1,05)
CPS ≥10 44 (74) 60 (90) 0,57 (0,37; 0,88)

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

La valutazione della qualità di vita riportata dai pazienti (PRO) è stata effettuata utilizzando i questionari EORTC QLQ-C30. Dalla valutazione dei questionari EORTC-QLQ-C-30 sullo stato di salute globale/QoL è stato osservato un tempo prolungato al peggioramento nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore (HR 0,70; IC 95% 0,55-0,90). Oltre le 15 settimane di follow-up, i pazienti trattati con pembrolizumab mostravano uno stato di salute globale/QoL stabile, mentre quelli trattati con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore

mostravano un peggioramento dello stato di salute globale/QoL. Questi risultati dovrebbero essere interpretati nel contesto del disegno di studio in aperto e pertanto con cautela.

KEYNOTE-052: studio clinico in aperto in pazienti con carcinoma uroteliale ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-052, uno studio multicentrico, in aperto per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in pazienti che non erano eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino. I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato in grado di trarne beneficio clinico dallo sperimentatore. I pazienti in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o da una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita 9 settimane dopo la prima dose, poi ogni 6 settimane nel corso del primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali dei 370 pazienti con carcinoma uroteliale che non erano eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino, erano: età mediana di 74 anni (82 % di età pari o superiore a

65 anni); 77 % di sesso maschile; 89 % di razza bianca e 7 % di razza asiatica. L’87 % aveva malattia M1 e il 13 % aveva malattia M0. L’85 % dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 21 % con metastasi epatiche. I motivi per l’ineleggibilità al cisplatino includevano: clearance della creatinina al basale inferiore a 60 mL/min (50 %), Performance Status ECOG pari a 2 (32 %), Performance Status ECOG pari a 2 e clearance della creatinina al basale inferiore a 60 mL/min (9 %) e altri (insufficienza cardiaca di Classe III, neuropatia periferica di Grado 2 o superiore, e perdita dell’udito di Grado 2 o superiore; 9 %). Il 90 % dei pazienti era naïve al trattamento e il 10 % aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante contenente platino. L’81 % dei pazienti aveva un tumore primario nel tratto inferiore e il 19 % aveva un tumore primario nel tratto superiore.

L’outcome primario di efficacia era la ORR valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano la durata della risposta, la PFS e l’OS. Nella Tabella 19 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione dello studio sulla base di un tempo mediano di follow-up di 11,5 mesi per tutti i pazienti.

Tabella 19: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con carcinoma uroteliale ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino nello studio KEYNOTE-052

Endpoint n=370
Tasso di risposta obiettiva*
ORR %, (IC 95%) 29% (24; 34)
Tasso di controllo della malattia 47%
Risposta completa 8%
Risposta parziale 21%
Malattia stabile 18%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (1,4+; 27,9+)
% con durata ≥6 mesi 82%
Tempo alla risposta
Mediana in mesi (range) 2,1 (1,3; 9,0)
PFS*
Mediana in mesi (IC 95%) 2,3 (2,1; 3,4)
Tasso di PFS a 6 mesi 34%
Tasso di PFS a 12 mesi 22%
OS
Mediana in mesi (IC 95%) 11,0 (10,0; 13,6)
Tasso di OS a 6 mesi 67%
Tasso di OS a 12 mesi 48%

* Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

† In base alla migliore risposta di malattia stabile o in miglioramento

‡ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 77 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

Nello studio KEYNOTE-052 è stata effettuata un’analisi in pazienti che avevano un CPS per PD-L1

< 10 (n=251; 68 %) o ≥ 10 (n=110; 30 %) (vedere Tabella 20).

Tabella 20: ORR e OS da espressione di PD-L1

Endpoint CPS < 10 n=251 CPS ≥ 10 n=110
Tasso di risposta obiettiva*
ORR %, (IC 95%) 21% (16; 26) 47% (38; 57)
OS
Mediana in mesi (IC 95%) 10 (8; 12) 19 (12; Non raggiunta)
Tasso di OS a 12 mesi 42% 61%

* BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

Il KEYNOTE-361 è uno studio clinico in corso di Fase III, in aperto, randomizzato, controllato, di pembrolizumab con o senza chemioterapia di combinazione a base di platino rispetto alla chemioterapia come trattamento di prima linea in soggetti con carcinoma uroteliale metastatico o avanzato.

I dati preliminari derivanti da una revisione precoce hanno mostrato una sopravvivenza ridotta con pembrolizumab in monoterapia in pazienti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS < 10 rispetto alla chemioterapia standard.

In base alla raccomandazione di un Comitato esterno di monitoraggio dei dati, l’arruolamento al braccio pembrolizumab in monoterapia è stato interrotto per i pazienti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS < 10. Il braccio pembrolizumab in monoterapia rimane aperto solo per i pazienti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ≥ 10. I soggetti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS < 10, già arruolati nel braccio pembrolizumab in monoterapia, possono continuare il trattamento. La randomizzazione ai bracci chemioterapia e chemioterapia-pembrolizumab rimane aperta.

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

KEYNOTE-040: studio clinico controllato in pazienti con HNSCC che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-040, uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, per il trattamento del HNSCC, ricorrente o metastatico, in pazienti con progressione della malattia durante o dopo il trattamento con chemioterapia contenente platino per HNSCC ricorrente o metastatico o a seguito di trattamento con chemioterapia contenente platino come parte di una terapia di induzione, concomitante o adiuvante, e che non erano adatti alla terapia locale con intento curativo. I pazienti sono stati stratificati secondo l’espressione di PD-L1 (TPS ≥ 50 %), lo stato di HPV e Performance Status ECOG e, successivamente, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni

3 settimane (n = 247) oppure uno dei tre trattamenti standard (n = 248): metotrexato 40 mg/m2 una volta alla settimana (n = 64), docetaxel 75 mg/m2 una volta ogni 3 settimane (n = 99) o cetuximab alla dose di carico di 400 mg/m2 seguita da 250 mg/m2 una volta alla settimana (n = 71). Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e

considerato in grado di trarne beneficio clinico dallo sperimentatore. Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti, una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o che erano stati precedentemente trattati con 3 o più regimi sistemici per HNSCC ricorrente e/o metastatico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 9 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla settimana 52 e, a seguire, ogni 9 settimane fino a 24 mesi.

Tra i 495 pazienti dello studio KEYNOTE-040, 129 (26 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un TPS ³ 50 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Le caratteristiche basali dei

129 pazienti comprendevano: età mediana di 62 anni (40 % di età pari o superiore a 65 anni); 81 % di sesso maschile; 78 % di razza bianca, 11 % di razza asiatica e 2 % di razza nera; 23 % e 77 % con un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente; e il 19 % con tumore positivo all’HPV. Il

67 % dei pazienti aveva malattia M1 e la maggior parte aveva malattia di Stadio IV (il 32 % di Stadio IV, il 14 % di Stadio IVa, il 4 % di Stadio IVb e il 44 % di Stadio IVc). Il 16 % dei pazienti aveva progressione della malattia a seguito della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino e l’84 % aveva ricevuto 1-2 precedenti trattamenti per malattia metastatica.

L’outcome primario di efficacia era l’OS nella popolazione ITT. L’analisi iniziale ha determinato un HR per l’OS di 0,82 (IC 95 %: 0,67; 1,01) con un p-value unilaterale di 0,0316. L’OS mediana era di 8,4 mesi per pembrolizumab rispetto a 7,1 mesi per il trattamento standard. Nella Tabella 21 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione TPS ≥ 50 %. La Figura 11 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS nella popolazione TPS ≥ 50 %.

Tabella 21: Efficacia di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con HNSCC con TPS ≥ 50 % precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino nello studio KEYNOTE-040

Endpoint Pembrolizumab
200 mg ogni 3 settimane
n = 64
Trattamento standard* n = 65
OS
Numero (%) di pazienti con evento 41 (64) 56 (86)
Hazard ratio(IC 95 %) 0,53 (0,35; 0,81)
p-value 0,001
Mediana in mesi (IC 95 %) 11,6 (8,3; 19,5) 6,6 (4,8; 9,2)
PFS§
Numero (%) di pazienti con evento 52 (81) 58 (89)
Hazard ratio(IC 95 %) 0,58 (0,39; 0,86)
p-value 0,003
Mediana in mesi (IC 95 %) 3,5 (2,1; 6,3) 2,1 (2,0; 2,4)
Tasso (%) a 6 mesi (IC 95 %) 40,1 (28,1; 51,9) 17,1 (8,8; 27,7)
Tasso di risposta globale§
ORR% (IC 95 %) 26,6 (16,3; 39,1) 9,2 (3,5; 19,0)
p-value 0,0009
Risposta completa 5% 2%
Risposta parziale 22% 8%
Malattia stabile 23% 23%
Durata della risposta§,#
Mediana in mesi (range) Non raggiunta (2,7; 13,8+) 6,9 (4,2; 18,8)
Numero (%Þ) di pazienti con durata ≥ 6 mesi 9 (66) 2 (50)

* Metotrexato, docetaxel o cetuximab

† Hazard ratio (pembrolizumab rispetto al trattamento standard) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ p-value unilaterale in base al Log rank test

§ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen

# In base ai pazienti con una migliore risposta globale quale risposta confermata completa o parziale

Þ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 11: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento in pazienti con espressione di PD-L1 (TPS ≥ 50 %) nello studio KEYNOTE-040

100

90

80

Sopravvivenza globale(%)

70

60

50

40

30

20

10

0

Numero di soggetti

0 5 10 15 20 25

Tempo in mesi

a rischio
Pembrolizumab:
64 49 35 19 7 1
Trattamento standard : 65 38 22 9 2 0

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con pembrolizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di tutte le condizioni comprese nella categoria delle neoplasie maligne (tranne sistema nervoso, tessuto ematopoietico e linfoide) (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di pembrolizumab è stata studiata in 2.993 pazienti con melanoma metastatico o non resecabile, NSCLC o con carcinoma i quali avevano ricevuto dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg ogni 2 settimane, tra 2 e 10 mg/kg ogni 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane.

Assorbimento

Pembrolizumab viene somministrato per via endovenosa e pertanto la sua biodisponibilità è immediata e completa.

Distribuzione

Coerentemente con una distribuzione extravascolare limitata, il volume di distribuzione di pembrolizumab allo stato stazionario è piccolo (~6,0 L; CV: 20 %). Come ci si aspetta da un anticorpo, pembrolizumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Pembrolizumab è catabolizzato attraverso vie non specifiche; il metabolismo non contribuisce alla sua clearance.

Eliminazione

La clearance di pembrolizumab è circa il 23 % più bassa (media geometrica, 195 mL/die [CV %:

40 %]) dopo il raggiungimento della modifica massimale allo stato stazionario rispetto alla prima dose (252 mL/die [CV %: 37%]); tale riduzione della clearence con il tempo non è considerata clinicamente significativa. Il volume geometrico medio (CV %) dell’emivita terminale è di 22 giorni (32 %) allo stato stazionario.

Linearità/Non linearità

L’esposizione a pembrolizumab in termini di concentrazione di picco (Cmax) o area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) aumentava in modo proporzionale alla dose all’interno del range di dosi utilizzate per la valutazione dell’efficacia. Le concentrazioni allo stato stazionario di pembrolizumab sono state raggiunte entro 16 settimane di somministrazioni ripetute con un trattamento ogni 3 settimane e l’accumulo a livello sistemico era 2,1 volte. Le concentrazioni minime (Cmin) mediane allo stato stazionario erano di circa 22 mcg/mL ad una dose di 2 mg/kg ogni

3 settimane e di 29 mcg/mL ad una dose di 200 mg ogni 3 settimane. L’area mediana sotto la curva concentrazione tempo allo stato stazionario dopo 3 settimane (AUC0-3 settimane) è stata di

794 mcg∙die/mL ad una dose di 2 mg/kg ogni 3 settimane e 1.053 mcg∙die/mL ad una dose di 200 mg ogni 3 settimane.

A seguito della somministrazione di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti affetti da cHL, la Cmin mediana osservata allo stato stazionario è stata fino al 40% più elevata rispetto ad altri tipi di tumore trattati allo stesso dosaggio; tuttavia, il range delle concentrazioni minime è simile. Non ci sono differenze notevoli nella Cmax mediana tra cHL ed altri tipi di tumore. Sulla base dei dati di sicurezza disponibili in cHL e in altri tipi di tumore, queste differenze non sono clinicamente significative.

Popolazioni speciali

Gli effetti delle diverse covariate sulla farmacocinetica di pembrolizumab sono state valutate in analisi farmacocinetiche di popolazione. I seguenti fattori non hanno esercitato effetti clinicamente importanti sulla clearance di pembrolizumab: età (range 15-94 anni), genere, razza, compromissione renale lieve o moderata, compromissione epatica lieve e massa tumorale. La relazione tra il peso corporeo e la clearance supporta l’uso sia della dose fissa che della dose basata sul peso corporeo, consentendo un controllo adeguato e similare dell’esposizione al farmaco.

Compromissione renale

L’effetto della compromissione renale sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con compromissione renale lieve o moderata e i pazienti con funzionalità renale normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa.

Compromissione epatica

L’effetto della compromissione epatica sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione epatica lieve (definita secondo i criteri di disfunzione epatica del US National Cancer Institute) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con compromissione epatica lieve e i pazienti con funzionalità epatica normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La sicurezza di pembrolizumab è stata valutata in uno studio di tossicità a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi in scimmie cynomolgus cui sono state somministrate per via endovenosa dosi di 6, 40 o

200 mg/kg una volta alla settimana nello studio di 1 mese e una volta ogni due settimane nello studio

di 6 mesi, seguiti da un periodo di 4 mesi senza trattamento. Non sono stati osservati risultati di rilevanza tossicologica e il livello di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) in entrambi gli studi era ≥ 200 mg/kg, che ha prodotto esposizioni multiple di 19 e 94 volte l’esposizione nell’uomo alle dosi di10 e 2 mg/kg, rispettivamente. L’esposizione multipla tra NOAEL e una dose di 200 mg nell’uomo era 74.

Non sono stati condotti studi di riproduzione negli animali con pembrolizumab. Si pensa che la via di PD-1/PD-L1 sia coinvolta nel mantenere la tolleranza nei confronti del feto durante tutta la gravidanza. È stato dimostrato in modelli murini di gravidanza che il blocco della via del segnale PD- L1 compromette la tolleranza nei confronti del feto e da luogo ad un aumento di perdite fetali.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità animale con pembrolizumab. In studi di tossicologia a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi condotti sulle scimmie, non ci sono stati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili; tuttavia, molti animali in questi studi non avevano raggiunto la maturità sessuale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

L-istidina

L-istidina cloroidrato monoidrato Saccarosio

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino non aperto 2 anni.

Dopo preparazione dell’infusione

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale, una volta diluito, deve essere utilizzato immediatamente. La soluzione diluita non deve essere congelata. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la stabilità chimica e fisica durante l’uso di KEYTRUDA è stata dimostrata per

24 ore da 2°C a 8°C. Tale periodo di 24 ore può comprendere fino a 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (pari a o inferiore a 25°C). Se refrigerati, i flaconcini e/o le sacche per infusione endovenosa devono essere portati a temperatura ambiente prima dell’uso.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Conservare nella scatola originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

4 mL di concentrato in un flaconcino da 10 mL in vetro trasparente di tipo I, con un tappo in clorobutile grigio rivestito e un sigillo in alluminio con una capsula rimovibile di colore blu scuro, contenente 100 mg di pembrolizumab.

Ogni scatola contiene un flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Preparazione e somministrazione dell’infusione

Non agitare il flaconcino.

Portare il flaconcino a temperatura ambiente (pari o inferiore a 25°C).

Prima della diluizione, il flaconcino del liquido può restare fuori dal frigorifero (a temperature pari o inferiori a 25°C) fino a 24 ore.

I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazioni di colore. Il concentrato è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla. Eliminare il flaconcino se si osservano particelle visibili.

Prelevare il volume richiesto di concentrato fino a un massimo di 4 mL (100 mg) e trasferirlo in una sacca per infusione endovenosa contenente sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) o glucosio

50 mg/mL (5 %) per preparare una soluzione diluita con una concentrazione finale compresa tra 1 e 10 mg/mL. Ogni flaconcino contiene un eccesso di prodotto di 0,25 mL (contenuto totale per flaconcino di 4,25 mL) per garantire il recupero di 4 mL di concentrato. Miscelare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale, una volta diluito, deve essere utilizzato immediatamente. La soluzione diluita non deve essere congelata. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la stabilità chimica e fisica durante l’uso di KEYTRUDA è stata dimostrata per 24 ore da 2°C a 8°C. Tale periodo di 24 ore può comprendere fino a 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (pari a o inferiore a 25°C). Se refrigerati, i flaconcini e/o le sacche per infusione endovenosa devono essere portati a temperatura ambiente prima dell’uso. Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa nell’arco di 30 minuti utilizzando un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, con bassa capacità di legame proteico di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 µm.

Non co-somministrare altri medicinali utilizzando la stessa linea di infusione.

KEYTRUDA è esclusivamente per uso singolo. Eliminare il quantitativo di medicinale residuo non utilizzato rimasto nel flaconcino.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/15/1024/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 17 luglio 2015

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/01/2018

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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