Metotrexato Accord 100 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Metotrexato Accord 100 mg: ultimo aggiornamento pagina: 05/12/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Metotrexato Accord 100 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Metotrexato Accord 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml contiene 100 mg di metotrexato.

5 ml di soluzione contengono 500 mg di metotrexato. 10 ml di soluzione contengono 1000 mg di metotrexato. 50 ml di soluzione contengono 5000 mg di metotrexato. Eccipienti con effetto noto:

10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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ato per soluzione per infusione. Soluzione gialla, limpida con pH 7,0-9,0.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Leucemia linfocitica acuta, linfomi non-Hodgkin, sarcoma osteogenico, trattamento adiuvante nel tumore al seno in stadio avanzato, tumore della testa e del collo ricorrente o metastatico, coriocarcinoma e malattie trofoblastiche simili, tumore avanzato della vescica urinaria.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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AVVERTENZE

Se il metotrexato è usato per il trattamento dei tumori il dosaggio deve essere aggiustato attentamente in base alla superficie corporea.

Sono stati segnalati casi mortali di intossicazione dopo somministrazione di dosaggi erroneamente calcolati. Gli operatori sanitari e i pazienti devono essere pienamente informati sugli effetti tossici.

Metotrexato Accord 100 mg/ml è ipertonico e non deve essere somministrato per via intratecale.

AVVERTENZE

Se il metotrexato è usato per il trattamento dei tumori il dosaggio deve essere aggiustato attentamente in base alla superficie corporea.

Sono stati segnalati casi mortali di intossicazione dopo somministrazione di dosaggi erroneamente calcolati. Gli operatori sanitari e i pazienti devono essere pienamente informati sugli effetti tossici.

Metotrexato Accord 100 mg/ml è ipertonico e non deve essere somministrato per via intratecale.

Metodo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da o avvenire dopo consultazione con un medico dalla significativa esperienza nel trattamento con citostatici.

Metotrexato Accord può essere somministrato per via intramuscolare, endovenosa o intrarteriosa. Metotrexato Accord 100 mg/ml è ipertonico e non deve essere somministrato per via intratecale. Il dosaggio è solitamente calcolato per m² di superficie corporea o per peso corporeo. Dosaggi superiori a 100 mg di metotrexato richiedono sempre la somministrazione successiva di acido folinico (vedere la terapìa dì sostegno con folìnato dì calcìo).

Le raccomandazioni per l’applicazione e il dosaggio relativi alla somministrazione del metotrexato nelle differenti indicazioni variano considerevolmente. Alcuni dosaggi comuni che sono stati usati per diverse indicazioni sono riportati sotto. Nessuno di questi dosaggi può attualmente essere descritto come terapia standard. Vengono fornite solo le linee guida comunemente utilizzate, visto che le raccomandazioni per l’applicazione e il dosaggio per la terapia con metotrexato ad alte e basse dosi variano. Per i dosaggi e il metodo e la sequenza di somministrazione devono essere consultati i protocolli pubblicati correnti.

Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Posologia:

Metotrexato può essere somministrato come terapia a basse dosi convenzionale, terapia a dosi intermedie e terapia ad alte dosi.

Terapia a basse dosi convenzionale: 15-50 mg/m2 per superficie corporea a settimana per via endovenosa o intramuscolare in una o più dosi. 40-60 mg/m2 per superficie corporea (per il tumore della testa e del collo) una volta a settimana con iniezione endovenosa in bolo.

Terapia a dose intermedia: tra i 100 mg/m2 ai 1.000 mg/m2 per superficie corporea in una singola dose. Dosi intermedie di metotrexato fino a 100- 200 mg/m2 possono essere utilizzate nel cancro della vescica avanzato a cellule epiteliali squamose (vedere la terapìa dì salvataggìo con folìnato dì calcìo).

Terapia ad alte dosi: in diverse patologie maligne, inclusi il linfoma maligno, la leucemia linfatica acuta, il sarcoma osteogenico e il coriocarcinoma metastatico, possono essere usate dosi di 1.000 mg o più di metotrexato per m2 di superficie corporea, somministrate in un periodo di 24 ore. La terapia con metotrexato ad alte dosi deve essere seguita dalla terapia di salvataggio con folinato di calcio (fare ulteriore riferimento ai protocolli di terapia, vedere la terapia di salvataggio con folinato di calcio).

Terapia di salvataggio con folinato di calcio

Il protocollo di metotrexato determinerà il regime di dosaggio della terapia di sostegno con folinato di calcio, considerato che quest’ultimo dipende fortemente dalla posologia e dal metodo di somministrazione del metotrexato a dosi intermedie e alte. Di conseguenza, è preferibile fare riferimento al protocollo di metotrexato a dosi intermedie o alte applicato per la posologia e il metodo di somministrazione del folinato di calcio.

Oltre alla somministrazione del folinato di calcio, le misure per assicurare una rapida escrezione del metotrexato (mantenimento di un’elevata produzione di urine e alcalinizzazione delle urine) sono parte integrante della terapia di salvataggio con folinato di calcio. La funzione renale deve essere monitorata attraverso misurazioni giornaliere della creatinina sierica.

Adulti

Leucemie linfocitiche acute (LLA)

A basse dosi, il metotrexato viene impiegato all’interno di protocolli terapeutici complessi con l’obiettivo di mantenere la remissione negli adulti affetti da leucemie linfocitiche acute. Le dosi singole normali sono nel nell’intervallo di 20-40 mg/m² di metotrexato. La dose di mantenimento per le LLA è di 15-30 mg/m² una o due volte la settimana.

Altri esempi:

3,3 mg/m² in associazione con altri agenti citostatici una volta al giorno per 4-6 settimane.

2,5 mg/kg ogni settimana.

Regime ad alte dosi tra 1 e 12 g/m2 (e.v. 1-6 ore) ripetuto ogni 1-3 settimane.

20 mg/m² in associazione con altri agenti citostatici una volta alla settimana.

Carcinoma mammario

L’associazione ciclica con ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile è stata usata come trattamento adiuvante alla mastectomia radicale nel carcinoma mammario primario con linfonodi ascellari positivi. La dose di metotrexato è 40 mg/m² per via endovenosa il primo e l’ottavo giorno del ciclo. Il trattamento è ripetuto a intervalli di 3 settimane. Il metotrexato, a dosi endovenose di 10-60 mg/m², potrebbe essere incluso in regimi ciclici in associazione con altri farmaci citotossici nel trattamento del carcinoma mammario avanzato.

Osteosarcoma

La chemioterapia adiuvante efficace richiede la somministrazione di diversi farmaci chemioterapici citotossici. Oltre a metotrexato ad alte dosi con terapia di salvataggio con folinato di calcio, possono essere somministrati doxorubicina, cisplatino e una combinazione di bleomicina, ciclofosfamide e dactinomicina (BCD). Il metotrexato è usato in alte dosi (8.000-12.000 mg/m2) una volta a settimana. Se questa dose non è sufficiente a raggiungere la concentrazione sierica reale di 10-3 mol/L alla fine dell’infusione, la dose può essere aumentata a 15 g/m² per i trattamenti successivi. La terapia di sostegno con folinato di calcio è necessaria. Il metotrexato è anche stato usato come unico trattamento in casi metastatici di osteosarcoma.

Popolazione anziana

Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose in pazienti anziani a causa della ridotta funzione epatica e renale ed anche per le minori riserve di folato che si verificano con l’aumentare dell’età.

Pazienti con funzionalità renale ridotta

Il metotrexato deve essere utilizzato con cautela in pazienti con funzione renale compromessa.

I regimi di dose devono essere aggiustati in base alla clearance della creatinina e alle concentrazioni di metotrexato nel siero.

Se la clearance della creatinina (ml/min) è > 50, deve essere somministrata 100% della dose di metotrexato

se la clearance della creatinina (ml/min) è 20-50, deve essere somministrata 50% della dose di metotrexato

se la clearance della creatinina (ml/min) è < 20, metotrexato non deve essere somministrato Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Metotrexato deve essere somministrato con estrema cautela, o non somministrato affatto, ai pazienti con malattia epatica significativa attuale o passata, soprattutto se provocata da alcol. Metotrexato è controindicato se i valori della bilirubina sono > 5 mg/dl (85,5 μmol/l). Nel caso di un costante incremento

degli enzimi legati al fegato, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia devono essere prese in considerazione.

Popolazione pediatrica

Il metotrexato deve essere utilizzato con cautela nei pazienti pediatrici. Il trattamento deve seguire gli attuali protocolli terapeutici pubblicati per bambini (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

Abuso di alcol.

Compromissione renale grave (clearance della creatinina minore di 20 ml/min, vedere paragrafo 4.2).

Preesistenti discrasie ematiche, quali ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o

anemia significativa.

Infezioni acute o croniche gravi, come tubercolosi e HIV.

Ulcere del cavo orale e ulcere gastrointestinali attive note.

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Concomitante vaccinazione con vaccini attivi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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E’ stata segnalata tossicità mortale associata alla somministrazione endovenosa a causa di errori nel calcolo della dose. Particolare cautela deve essere esercitata quando si calcola la dose (vedere paragrafo 4.2 Posologìa e sommìnìstrazìone).

A causa del rischio di reazioni tossiche gravi (che posso risultare mortali), il metotrexato deve essere usato solo in patologie neoplastiche pericolose per la vita. Durante il trattamento di tumori maligni con metotrexato sono state segnalate morti. Il medico deve informare il paziente dei rischi del trattamento e monitorare le sue condizioni costantemente.

E’ stato segnalato che il metotrexato causa morte fetale e/o malformazioni congenite. Il trattamento di patologie neoplastiche non è raccomandato in donne in età fertile a meno che non ci siano chiare indicazioni mediche che i benefici del trattamento possano superare i rischi ipotizzabili (vedere paragrafo 4.6 Fertìlìtà, gravìdanza e allattamento). Durante il periodo nel quale viene somministrato, il metotrexato influenza la spermatogenesi e l’oogenesi, che può portare a una riduzione della fertilità. Questi effetti possono essere reversibili con l’interruzione del trattamento.

Sindrome da lisi tumorale

Come altri agenti citotossici, il metotrexato può indurre la sindrome da lisi tumorale in pazienti affetti da tumori a crescita rapida. Un appropriato trattamento a supporto e misure farmacologiche possono prevenire o alleviare tali complicazioni.

Metotrexato e FANS

Associati al trattamento concomitante con metotrexato (solitamente ad alte dosi) e farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) sono stati segnalati mielosoppressione improvvisa grave (inclusa quella fatale), anemia aplastica e tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.5 Interazìonì con altrì medìcìnalì ed altre forme d’ìnterazìone).

Il trattamento con il metotrexato concomitante alla radioterapia può incrementare il rischio di necrosi del tessuto molle e osteonecrosi.

La somministrazione endovenosa di metotrexato può portare a encefalite acuta ed encefalopatia acuta, con possibile esito fatale.

Metotrexato e versamento pleurico/ascite

Il metotrexato viene eliminato lentamente dalla raccolta di fluidi (ed es. versamento pleurico, ascite). Questo risulta in una prolungata emivita terminale e a tossicità improvvisa. Nei pazienti con raccolte significative di fluido, è raccomandato cominciare un drenaggio del fluido prima del trattamento e monitorare i livelli di metotrexato nel plasma.

Nel caso in cui compaiano stomatite, diarrea, ematemesi o feci scure la terapia con metotrexato deve essere sospesa a causa di pericolo di enterite emorragica o morte per perforazione dell’intestino o disidratazione (vedere paragrafo 4.8 Effettì ìndesìderatì).

Condizioni in cui c’è un deficit di acido folico possono incrementare il rischio di tossicità da metotrexato.

Il metotrexato non deve essere mescolato con soluzioni che contengono conservanti quando associato con il trattamento ad alte dosi (vedere anche paragrafo 6.6).

Le soluzioni di metotrexato che contengono il conservante alcol benzilico non sono raccomandate per l’uso nei neonati. La sindrome di Gasping con esito fatale è stata segnalata nei lattanti a seguito del trattamento endovenoso con soluzioni contenenti il conservante alcol benzilico. I sintomi includono un rapido sorgere di problemi respiratori, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare.

Infezioni o condizioni immunologiche

Il metotrexato deve essere usato con grande cautela durante un’infezione attiva ed è di solito controindicato nei pazienti con soppressione evidente della risposta immunitaria o dove l’immunodeficienza sia dimostrata da indagini di laboratorio.

Può verificarsi la polmonite (che in certi casi può portare ad insufficienza respiratoria). Durante il trattamento con il metotrexato possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente mortali, inclusa la polmonite da Pneumocystis carinii. Quando un paziente mostra sintomi polmonari la probabilità che si tratti di polmonite da Pneumocystis carinii deve essere considerata (vedere paragrafo 4.8).

Immunizzazione

Il metotrexato può interferire con i risultati dei test immunologici. L’immunizzazione dopo una vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con il metotrexato. Particolare cautela deve essere esercitata in presenza di infezioni croniche inattive (ad es. herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa della possibile attivazione. L’immunizzazione con virus vivi non è normalmente raccomandata.

Tossicità cutanea: a causa del rischio di fototossicità i pazienti devono evitare luce solare e solarium.

Trattamento di monitoraggio

I pazienti che iniziano un trattamento con il metotrexato devono essere attentamente monitorati in modo da rilevare immediatamente gli effetti tossici. Le analisi prima del trattamento devono includere una conta ematica completa con conta ematica differenziale e piastrine, enzimi epatici, test per le infezioni da epatite B e C, test di funzionalità renale e radiografia del torace. Gli effetti tossici di metotrexato possono manifestarsi

anche a basse dosi e quindi è importante monitorare attentamente i pazienti trattati. La maggior parte degli effetti indesiderati sono reversibili se individuati precocemente.

Dopo l’inizio del trattamento o quando c’è un cambio nella dose, o durante i periodi in cui esiste un aumentato rischio di elevati livelli di metotrexato (ad es. durante la disidratazione), deve essere eseguito un monitoraggio.

La biopsia del midollo osseo va eseguita se necessario.

Il monitoraggio del livello di metotrexato nel siero può significativamente ridurre la tossicità da metotrexato e potrebbe essere necessario farlo di routine in base al dosaggio e al protocollo terapeutico.

La leucopenia e la trombocitopenia si verificano solitamente 4-14 giorni dopo la somministrazione di metotrexato. In casi rari, una ricorrenza della leucopenia può manifestarsi 12-21 giorni dopo la somministrazione di metotrexato.

La terapia con metotrexato deve essere continuata solo se il beneficio supera il rischio di una grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.2).

Soppressione ematopoietica: La soppressione ematopoietica indotta da metotrexato può verificarsi in modo improvviso e a dosaggi apparentemente sicuri. In caso di qualsiasi diminuzione significativa dei leucociti o delle piastrine, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere instaurata una terapia di supporto adeguata. I pazienti devono essere istruiti a riferire tutti i possibili segni e sintomi di infezione. In pazienti che assumono contemporaneamente medicazioni ematotossiche (ad es. leflunomide, trimetoprim/co- trimoxazolo e citarabina) la conta ematica e le piastrine devono essere attentamente monitorati.

Test di funzionalità epatica: Deve essere fatta particolare attenzione all’instaurarsi di tossicità epatica. Il trattamento non deve essere iniziato, o deve essere interrotto, se ci sono anomalie nei test di funzionalità epatica o nelle biopsie epatiche, o se questi si sviluppano durante la terapia. Tali anomalie devono ritornare a valori normali entro due settimane; dopo di che il trattamento può essere ripristinato a discrezione del medico. Sono necessarie altre ricerche per stabilire se i test di chimica epatica sierica o il propeptide del collageno di tipo III possono rilevare l’epatotossicità in modo sufficiente. Questa valutazione deve differenziare tra pazienti senza alcun fattore di rischio e pazienti con fattori di rischio, ad es. eccessivo consumo di alcol precedente, aumento persistente degli enzimi epatici, anamnesi di malattia epatica, anamnesi familiare di malattie epatiche ereditarie, diabete mellito, obesità e precedente contatto con farmaci o agenti chimici epatotossici o trattamento prolungato con metotrexato o dosi cumulative di 1,5 g o superiori.

Monitoraggio degli enzimi sierici correlati al fegato: è stato riportato un aumento transitorio dei livelli di transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore del normale con una frequenza del 13-20%. In caso di un aumento costante degli enzimi correlati al fegato, deve essere tenuta in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione della terapia.

Diabete insulino-dipendente

I pazienti affetti da diabete insulino-dipendente devono essere attentamente monitorati perché possono verificarsi cirrosi epatica e aumento delle transaminasi.

A causa dell’effetto potenzialmente tossico sul fegato, non devono essere somministrati ulteriori medicinali epatotossici durante il trattamento con metotrexato a meno che sia chiaramente necessario e il consumo di alcol deve essere evitato o ampiamente ridotto (vedere paragrafo 4.5). In pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide) deve essere eseguito un più stretto

monitoraggio degli enzimi epatici. Lo stesso deve essere preso in considerazione se vengono co- somministrati medicinali ematotossici.

Linfomi maligni si possono verificare in pazienti che ricevono basse dosi di metotrexato, in tal caso, la terapia deve essere interrotta. Se i linfomi non mostrano segni di regressione spontanea è richiesto l’inizio di una terapia citotossica.

Funzione renale: il trattamento con metotrexato nei pazienti con funzionalità renale compromessa deve essere monitorato mediante test di funzionalità renale e analisi delle urine, siccome la funzione renale compromessa riduce l’eliminazione di metotrexato, che può portare a reazioni indesiderate gravi.

In casi di possibile danno renale (ad es. nei pazienti anziani), è richiesto un monitoraggio più stretto della funzione renale. Questo è pertinente in modo particolare alla somministrazione contemporanea di medicinali che alterano la secrezione di metotrexato, provocano danno renale (ad es. farmaci antinfiammatori non- steroidei) o che possono potenzialmente portare a disturbi ematopoietici. Anche la disidratazione può potenziare la tossicità del metotrexato. È raccomandata l’alcalinizzazione delle urine e un aumento della diuresi.

Sistema respiratorio: si può verificare polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia ematica, e sono stati segnalati casi di morte. I sintomi comprendono tipicamente dispnea, tosse (soprattutto una tosse secca non produttiva) e febbre, per i quali i pazienti devono essere monitorati a ogni visita di follow-up. I pazienti devono essere informati del rischio di polmonite e consigliati di contattare immediatamente il loro medico se sviluppano tosse persistente o dispnea.

Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all’uso di metotrexato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi.

Il metotrexato deve essere sospeso nei pazienti con sintomi polmonari e un’indagine approfondita (inclusa una radiografia del torace) dovrebbe essere fatta per escludere un’infezione. Se si sospetta una malattia polmonare indotta da metotrexato, deve essere iniziato il trattamento con corticosteroidi e il trattamento con metotrexato non deve essere ripreso.

I sintomi polmonari richiedono una diagnosi rapida e l’interruzione della terapia con metotrexato. La polmonite può manifestarsi a tutte le dosi.

Le preparazioni vitaminiche o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o i loro derivati, possono diminuire l’efficacia di metotrexato.

Popolazione pediatrica

Il metotrexato deve essere usato con cautela nei pazienti pediatrici. Il trattamento deve seguire i protocolli terapeutici correnti per la popolazione pediatrica. Neurotossicità grave, che si manifesta frequentemente come generalizzata o con convulsioni focali, è stata segnalata inaspettatamente con frequenza aumentata tra i pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta che erano stati trattati con metotrexato endovena a dose intermedia (1g/m2). I pazienti sintomatici rivelavano comunemente leucoencefalopatia e/o calcificazioni microangiopatiche alle immagini diagnostiche.

Anziani

A causa del deterioramento della funzione epatica e renale così come per via delle ridotte riserve di acido folico, nei pazienti anziani devono essere considerate dosi relativamente più basse. Questi pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di segni precoci di tossicità.

Sodio

L’iniezione di 100 mg/ml di metotrexato contiene 193,98 mg (8,436 mmol) di sodio per la massima dose giornaliera. Questo deve essere tenuto in considerazione per i pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Ciprofloxacina

E’ probabile una ridotta escrezione del metotrexato (aumentato rischio di tossicità).

Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)

Le preparazioni a base di FANS non devono essere somministrate prima o contemporaneamente ad alte dosi di metotrexato, usate nel trattamento di condizioni quali l’osteosarcoma. La concomitante somministrazione di FANS e metotrexato ad alte dosi ha incrementato e prolungato i livelli di metotrexato nel siero, portando alla morte per grave tossicità ematologica e gastrointestinale. L’associazione FANS e salicilati ha ridotto la secrezione tubulare di metotrexato in modelli animali e potrebbe incrementare la sua tossicità elevando i livelli di metotrexato. Il contemporaneo trattamento con FANS e bassi dosi di metotrexato deve quindi essere somministrato con cautela.

Leflunomide

Il metotrexato in combinazione con leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia.

Probenecid

Il trasporto tubulare renale viene ridotto da probenecid, quindi il suo impiego insieme al metotrexato deve essere evitato.

Penicilline

Le penicilline possono ridurre la clearance renale di metotrexato. In combinazione con alte e basse dosi di metotrexato è stata osservata tossicità ematologica e gastrointestinale.

Antibiotici orali

Gli antibiotici orali quali la tetraciclina, il cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili possono ridurre l’assorbimento intestinale di metotrexato o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora batterica intestinale e di conseguenza il metabolismo di metotrexato da parte dei batteri. In casi isolati, trimetoprim/sulfametoxazolo ha aumentato la mielosoppressione nei pazienti trattati con metotrexato, probabilmente a causa di una ridotta secrezione tubulare e/o un effetto additivo anti-folato.

Agenti chemioterapici

E’ possibile osservare un incremento della nefrotossicità quando si somministra una dose elevata di metotrexato in associazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (ad es. cisplatino).

Radioterapia

La combinazione di metotrexato e radioterapia può aumentare il rischio di necrosi al tessuto molle e osteonecrosi.

Citarabina

La concomitante terapia con citarabina e metotrexato può aumentare il rischio di effetti neurologici gravi che vanno dal mal di testa alla paralisi, coma ed episodi simil-ictus.

Agenti epatotossici

Il rischio di un’incrementata epatotossicità quando il metotrexato viene somministrato contemporaneamente ad altri agenti epatotossici non è stato studiato. In alcuni casi è stata comunque segnalata epatotossicità. I pazienti che ricevono il trattamento concomitante con farmaci dal noto effetto epatotossico (ad es. leflunomide, azatioprina, sulfasalazina, retinoidi) devono essere attentamente monitorati per i segni di un eventuale aumento di epatotossicità.

Teofillina

Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina. I livelli di teofillina devono pertanto essere monitorati in caso di trattamento concomitante.

Mercaptopurina

Il metotrexato aumenta il contenuto di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento della dose.

Farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche

Il metotrexato è parzialmente legato all’albumina del siero. Altri farmaci fortemente legati quali i salicilati, fenilbutazone, fenitoina e sulfonamidi possono aumentare la tossicità di metotrexato attraverso lo spiazzamento.

Furosemide

La concomitante somministrazione di furosemide e metotrexato può risultare in aumentati livelli di metotrexato a causa dell’inibizione competitiva della secrezione tubulare.

Vitamine

Preparazioni vitaminiche contenenti acido folico o suoi derivati possono alterare la risposta al metotrexato somministrato per via sistemica, tuttavia, in condizioni di carenza di acido folico può aumentare il rischio di tossicità da metotrexato.

Inibitori della pompa protonica

Dati di letteratura indicano che la co-somministrazione di inibitori della pompa protonica e metotrexato, specialmente ad alte dosi, può portare a livelli plasmatici aumentati e prolungati di metotrexato e/o del suo metabolita, che porta eventualmente a tossicità da metotrexato.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Il metotrexato può causare morte fetale, embriotossicità, aborto o effetti teratogeni se somministrato a donne in stato di gravidanza

(vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza, specialmente dal primo trimestre, i farmaci citotossici devono essere somministrati solo se strettamente indicati, soppesando i bisogni della madre rispetto ai rischi per il feto. Il trattamento con metotrexato durante il primo trimestre ha comportato un elevato rischio di malformazioni (in particolare malformazioni del cranio e degli arti).

Allattamento

Il metotrexato passa nel latte materno in quantità tali da determinare un rischio per il bambino anche a dosi terapeutiche. L’allattamento al seno deve essere quindi interrotto durante il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Il metotrexato può essere genotossico. Le donne in età fertile non devono essere trattate con metotrexato fino a che non si esclude uno stato di gravidanza. Siccome negli uomini la spermatogenesi può essere influenzata da metotrexato, la gravidanza deve essere evitata se uno qualsiasi dei partner sta ricevendo metotrexato. L’intervallo di tempo ottimale tra l’interruzione della terapia con metotrexato in uno qualunque dei partner e la gravidanza non è stato stabilito. L’intervallo raccomandato dalla letteratura pubblicata varia da 3 mesi e un anno. Sia gli uomini che le donne che ricevono metotrexato devono essere informati del potenziale rischio di effetti indesiderati sulla riproduzione. Le donne in età fertile devono essere pienamente informate del potenziale pericolo per il feto se dovessero rimanere incinte durante la terapia con metotrexato. Gli uomini dovrebbero richiedere consiglio sulla possibilità di conservare lo sperma prima di cominciare la terapia.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Siccome l’affaticamento e i capogiri possono manifestarsi quali effetti indesiderati, l’abilità di reazione e giudizio può essere compromessa e questo deve essere preso in considerazione ad esempio quando si guida o si porta avanti un lavoro che richiede un alto grado di precisione.

04.8 Effetti indesiderati

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Terapia ad alte dosi e convenzionale

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipende dalla dose somministrata, dalla durata dell’esposizione e dal metodo di somministrazione, tuttavia, sono stati osservati effetti collaterali a tutte le dosi e in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte degli effetti indesiderati sono reversibili se riconosciuti precocemente. Quando si verificano reazioni gravi, il dosaggio deve essere ridotto o il trattamento interrotto e devono essere intraprese le contromisure appropriate (vedere paragrafo 4.9). Se si riprende il trattamento con metotrexato, questo deve essere fatto con cautela, sotto stretta valutazione della necessità del trattamento e con maggiore attenzione per quanto riguarda il ripetersi della tossicità.

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente includono stomatiti ulcerative, leucopenia, nausea e gonfiore. Altri effetti indesiderati frequentemente segnalati sono sensazione di malessere, stanchezza inusuale, brividi e febbre, capogiri, ridotta resistenza alle infezioni. Il trattamento con acido folinico durante la terapia con alte dosi può contrastare o alleviare un certo numero di effetti indesiderati. Una temporanea interruzione della terapia è raccomandata se ci sono segni di leucopenia.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (1/10) Comune
(1/100, <1/10)
Non comune
(1/1.000,
<1/100)
Raro
(1/10.000,
<1/1.000)
Molto raro
(<1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni Herpes zoster Sepsi, infezioni opportunistiche (in alcuni casi possono risultare fatali), infezioni causate dal citomegalovirus
Patologie cardiache Versamento pericardico, pericardite, tamponamento pericardico
Patologie del sistema ematolinfopoietico leucocitopenia, trombocitopenia e anemia Pancitopenia, agranulocitosi, disordini ematopoietici Anemia megaloblastica Decorso grave di depressione midollare, anemia aplastica, linfoadenopatia, disordini linfoproliferativi (parzialmente reversibili), eosinofilia e neutropenia Emorragia, ematoma
Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattoidi, vasculite allergica Immunosoppres sione, ipogammaglobu linemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diabete mellito
Disturbi psichiatrici Insonnia, disfunzione cognitiva Psicosi
Patologie del sistema nervoso Mal di testa, affaticamento, sonnolenza Vertigini, confusione, depressione, crisi convulsive, convulsioni, encefalopatia Visione gravemente compromessa, alterazioni dell’umore, paresi, compromission e del linguaggio inclusa disartria e afasia, mielopatia Dolore, astenia muscolare o parestesia degli arti, miastenia, modifiche nel senso del gusto (gusto metallico), meningismo (paralisi, vomito), meningite asettica acuta
Patologie dell’occhio Disturbi visivi, visione offuscata Congiuntivite, retinopatia, cecità transitoria/ perdita della vista, edema periorbitale, blefarite, epifora, fotofobia
Tumori benigni, maligni e non Casi individuali di linfoma, che si Sindrome da lisi tumorale
Classificazione per sistemi e organi Molto comune (1/10) Comune
(1/100, <1/10)
Non comune
(1/1.000,
<1/100)
Raro
(1/10.000,
<1/1.000)
Molto raro
(<1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
specificati (cisti e polipi compresi) è ridotto in alcuni casi dopo che il trattamento con metotrexato è stato interrotto.
In uno studio recente non è stato possibile stabilire che la terapia con metotrexato aumentasse l’incidenza dei linfomi
Patologie vascolari Vasculite Ipotensione, Reazioni a eventi tromboembolic i (comprese trombosi arteriosa, trombosi celebrale, tromboflebite, trombosi venosa profonda, trombosi venosa retinica, embolia polmonare) Edema celebrale, petecchie
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Complicazioni polmonari causate da alveolite/polmoni te interstiziale e morti correlate (indipendente dalla dose e dalla durata del trattamento con metotrexato).
I tipici sintomi possono essere: malessere generale, tosse secca e irritante, respiro corto che progredisce a dispnea a riposo, dolore toracico, febbre.
Se si sospettano tali complicazioni il trattamento con metotrexato va interrotto immediatamente e vanno escluse delle infezioni
Fibrosi polmonare Faringite, apnea, asma bronchiale Polmonite da Pneumocystis carinii, respiro corto, malattia polmonare ostruttiva cronica.
Sono state osservate anche infezioni, compresa la polmonite.
Versamento pleurico
Edema polmonare acuto
Classificazione per sistemi e organi Molto comune (1/10) Comune
(1/100, <1/10)
Non comune
(1/1.000,
<1/100)
Raro
(1/10.000,
<1/1.000)
Molto raro
(<1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
(comprese la polmonite).
Patologie gastrointestinali Perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, infiammazion e e ulcerazione della membrana mucosa della bocca e della gola (specialmente durante le prime 24-48 ore dopo la somministrazi one di metotrexato).S tomatite, dispepsia Diarrea (specialmente durante le prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato). Sanguinamento gastrointestinale e ulcere, pancreatite Gengivite, enterite, melena (feci sanguinanti), malassorbimen to Ematemesi (vomitare sangue), megacolon tossico
Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici legati (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina). Sviluppo di steatosi epatica, fibrosi e cirrosi (si manifesta frequentemente nonostante i valori normali degli enzimi epatici regolarmente monitorati); complicanze diabetiche; caduta dell’albumina sierica. Epatite acuta ed epatotossicità Riattivazione dell’epatite cronica, degenerazione epatica acuta.
Inoltre, sono state osservate epatite da herpes simplex e insufficienza epatica (vedere anche le note rìguardantì la bìopsìa epatìca al paragrafo 4.4).
Disordine metabolico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Esantema, eritema, prurito Orticaria, fotosensibilità, aumentata pigmentazione della pelle, aumento della perdita di capelli, aumento dei noduli reumatici, herpes zoster, lesioni dolorose della placca psoriasica; reazioni tossiche gravi: vasculite, eruzione della pelle a forma erpetica, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi Aumentata modificazione della pigmentazione delle unghie, acne, petecchie, ecchimosi, eritema multiforme, eruzioni eritematose cutanee Foruncolite, telangiectasie, paronichia acuta,
Inoltre, sono stati segnalati nocardiosi, istoplasmosi e micosi da criptococco e herpes simplex disseminato.
Vasculite allergica, idrosadenite
Dermatite esfoliativa, necrosi della pelle
Classificazione per sistemi e organi Molto comune (1/10) Comune
(1/100, <1/10)
Non comune
(1/1.000,
<1/100)
Raro
(1/10.000,
<1/1.000)
Molto raro
(<1/10.000)
Non nota (la frequenza non può essere
definita sulla
base dei dati
disponibili)
epidermica tossica (sindrome di Lyell).
Patologie del sistema Osteoporosi, Frattura da
muscoloscheletrico e artralgia, mialgia stress
del tessuto
connettivo
Patologie renali e Infiammazioni e Insufficienza Proteinuria
urinarie ulcerazione della renale,
vescica urinaria oliguria,
(eventualmente anuria,
con ematuria), azotemia,
disuria. iperuricemia,
elevati livelli
nel siero di
creatinina e
urea
Patologie Infiammazione e Perdita di libido,
dell’apparato ulcerazione della impotenza,
riproduttivo e della vagina oligospermia,
mammella disturbi
mestruali,
perdite vaginali,
infertilità,
ginecomastia
Patologie sistemiche Reazioni Febbre, alterata
e condizioni relative allergiche gravi guarigione delle
alla sede di che possono ferite
somministrazione progredire fino a
shock anafilattico

Anche i seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati ma la loro frequenza non è stata stabilita. Polmonite da Pneumocystis carinii, (compresi casi reversibili), morte fetale, danni al feto, aborto.

Tossicità organo sistemica

Linfoma

In pazienti in terapia a basse dosi può verificarsi un linfoma maligno che può andare in remissione dopo l’interruzione del trattamento con metotrexato, senza quindi richiedere nessun trattamento citotossico. Prima va interrotto il metotrexato e un adeguato trattamento va iniziato se il linfoma non regredisce.

Ematologica

Il metotrexato può sopprimere l’ematopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. Metotrexato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con tumori maligni e fattori sottostanti che influenzano l’ematopoiesi. Quando si trattano condizioni neoplastiche, il trattamento con metotrexato deve essere prescritto solamente se i potenziali benefici superano il rischio di mielosoppressione.

Polmoni

La malattia polmonare, compresa la polmonite interstiziale acuta o cronica, è una complicazione potenzialmente pericolosa che può manifestarsi in ogni momento durante il corso del trattamento. Questo

effetto indesiderato è stato segnalato a basse dosi e non è sempre totalmente reversibile. Sono state segnalate delle morti. Segni di coinvolgimento polmonare o sintomi quali tosse secca non produttiva, febbre, dolori al petto, dispnea, ipossiemia e infiltrazioni dalla radiografia dei polmoni o polmonite non specifica, che si manifestano in associazione con la terapia con metotrexato, possono indicare un potenziale danno serio e richiedere l’interruzione del trattamento e attenta indagine. Cambiamenti nel polmone possono verificarsi a tutte le dosi. La probabilità d’infezione (compresa la polmonite) deve essere esclusa.

Tossicità gastrointestinale

La terapia con metotrexato deve essere interrotta se compaiono vomito, diarrea o stomatite, con conseguente disidratazione, fino a che il paziente non recupera. Possono verificarsi enterite emorragica e morti causata dalla perforazione intestinale. Il metotrexato deve essere usato con grande cautela in pazienti con ulcere peptiche o colite ulcerosa. La stomatite può essere prevenuta o alleviata da lavaggi buccali con acido folinico.

Fegato

Il metotrexato comporta un potenziale rischio di epatite acuta ed epatotossicità cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e si verifica comunemente dopo un uso a lungo termine (in genere, dopo 2 o più anni) e dopo una dose cumulativa superiore a 1,5 g. In studi su pazienti affetti da psoriasi l’epatotossicità è stata riscontrata essere proporzionale alla dose cumulativa e potenziata dall’alcolismo, il sovrappeso, il diabete e l’età.

Il deterioramento transitorio dei valori enzimatici del fegato viene riportata frequentemente dopo il trattamento con metotrexato e non necessita solitamente di aggiustamento del trattamento. Valori epatici anormali esistenti e/o riduzione dell’albumina sierica possono indicare epatotossicità grave.

Il metotrexato ha causato la riattivazione delle infezioni da epatite B ed esacerbazioni di quelle da epatite C, in alcuni casi con esito fatale. Alcuni casi di riattivazione dell’epatite B sono comparsi dopo l’interruzione di metotrexato. In pazienti con precedenti infezioni da epatite B o C devono essere eseguite indagini cliniche e di laboratorio per diagnosticare eventuali patologie del fegato. Sulla base di queste indagini, il trattamento con metotrexato può risultare non adatto per alcuni pazienti. Nel caso di una funzionalità epatica compromessa gli effetti indesiderati di metotrexato (in particolare, la stomatite) possono essere esacerbati.

Reni

Il metotrexato può causare danno renale che può portare a insufficienza renale acuta. La funzione renale può essere aggravata dopo terapia ad alte dosi in misura tale che l’escrezione di metotrexato è inibita, a seguito della quale può verificarsi la tossicità sistemica di metotrexato. Al fine di prevenire l’insufficienza renale, sono raccomandate l’alcalinizzazione delle urine e adeguata assunzione di liquidi (almeno 3 l/giorno). La misurazione del metotrexato nel siero e della funzionalità renale è raccomandata.

Pelle

Reazioni cutanee serie, in alcuni casi fatali, comprese la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Leyll), la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema multiforme sono state segnalate entro pochi giorni dal trattamento orale, intramuscolare o endovenoso di metotrexato in dosi singole o ripetute. La dermatite e la bruciatura da radiazioni possono essere accentuate dopo l’uso di metotrexato.

SNC

Ci sono segnalazioni di leucoencefalopatia dopo il trattamento per via endovenosa con metotrexato nei pazienti che sono stati sottoposti a radioterapia craniospinale. Neurotossicità grave, che si manifesta

frequentemente come generalizzata o con convulsioni focali, è stata segnalata inaspettatamente con frequenza aumentata tra i pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta che erano stati trattati con metotrexato endovena a dose intermedia (1g/m2). I pazienti sintomatici rivelavano comunemente leucoencefalopatia e/o calcificazioni microangiopatiche alle immagini radiografiche.

Leucoencefalopatia cronica è stata segnalata anche in pazienti trattati con alte dosi ripetute di metotrexato insieme ad acido folinico, anche senza concomitante radioterapia cranica. L’interruzione della terapia con metotrexato non ha sempre comportato un pieno recupero. Leucoencefalopatia è stata segnalata anche in pazienti trattati con compresse di metotrexato.

Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata nei pazienti sottoposti a terapia ad alte dosi. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere comportamento anormale, sintomi senso- motori focali tra cui cecità transitoria e riflessi anormali. La causa esatta non è chiara.

Sono stati segnalati casi di effetti collaterali neurologici che vanno dal mal di testa alla paralisi, coma e episodi di simil-ictus, soprattutto nei bambini e adolescenti in terapia concomitante con citarabina.

Terapia intratecale

La neurotossicità subacuta solitamente è reversibile dopo la sospensione di metotrexato.

Classificazione per sistemi e organi Comune (>1/100)
Patologie del sistema nervoso centrale e periferico Mal di testa, aracnoidite chimica, neurotossicità subacuta, leucoencefalopatia demielinizzante necrotizzante
Patologie gastrointestinali Nausea e vomito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre

Aracnoidite chimica, che può verificarsi un paio d’ore dopo la somministrazione intratecale di metotrexato ed è caratterizzata da mal di testa, mal di schiena, collo rigido, vomito, febbre, meningismo e pleiocitosi nel fluido celebrospinale simile a quella della meningite batterica. L’aracnoidite generalmente scompare in pochi giorni.

Neurotossicità subacuta, comune dopo frequenti somministrazioni intratecali ripetute, soprattutto affligge le funzioni motorie del cervello o del midollo spinale.

Si possono verificare paraparesi/paraplegia, con il coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali, tetraplegia, disfunzione cerebellare, paralisi del nervo cranico ed attacchi epilettici.

Leucoencefalopatia demielinizzante necrotizzante può verificarsi diversi mesi o anni dopo l’inizio della terapia intratecale. La condizione è caratterizzata da deterioramento neurologico progressivo con esordio insidioso, confusione, irritabilità e sonnolenza. Alla fine si manifestano demenza grave, disartria, atassia, spasticità, convulsioni e coma. La condizione può essere fatale. La leucoencefalopatia si verifica principalmente nei pazienti che hanno ricevuto grandi quantità di metotrexato intratecale, in combinazione con la radioterapia cranica e/o metotrexato somministrato per via sistemica.

Segni di neurotossicità (infiammazione meningea, paresi transitoria o permanente, encefalopatia) devono essere seguiti dopo somministrazione intratecale di metotrexato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli

operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Esperienza di sovradosaggio con il prodotto è stata in generale associata con il trattamento orale o intratecale, sebbene anche il sovradosaggio con somministrazione endovenosa e intramuscolare sia stato segnalato.

Segnalazioni di sovradosaggio orale sono state spesso causate da ingestione accidentale giornaliera invece che settimanale. I sintomi comunemente segnalati in seguito a sovradosaggio orale comprendono i sintomi e i segni osservati a dosi farmacologiche, in particolare reazioni ematologiche e gastrointestinali come leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, mielosoppressione, mucosite, stomatite, ulcere orali, nausea, vomito, ulcere gastrointestinali, sanguinamento gastrointestinale. In certi casi non sono stati segnalati sintomi. Ci sono segnalazioni di decessi associati a sovradosaggio. In questi casi ci sono state anche segnalazioni di condizioni che comportano sepsi o shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

I sintomi più comuni di sovradosaggio intratecale sono sintomi a carico del SNC, tra cui mal di testa, nausea e vomito, attacchi o convulsioni ed encefalopatia tossica acuta. In certi casi, non sono stati riportati sintomi. Ci sono state segnalazioni di decessi in seguito a sovradosaggio intratecale. In questi casi ci sono state anche segnalazioni di ernia cerebellare associata a pressione intracranica elevata ed encefalopatia tossica.

Trattamento raccomandato

Terapia Antidoto: l’acido folinico deve essere somministrato per via parenterale a dosi almeno pari a quelle di metotrexato e per quanto possibile, entro un’ora. L’acido folinico è indicato per minimizzare la tossicità e contrastare l’effetto del sovradosaggio con metotrexato. Il trattamento con acido folinico deve essere iniziato il più presto possibile. Più lungo è l’intervallo tra la somministrazione di metotrexato e l’inizio con acido folinico, minore è la capacità di acido folinico di sopprimere l’effetto tossico. Il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di metotrexato è necessario per essere in grado di determinare la dose ottimale di acido folinico e la durata del trattamento.

In caso di sovradosaggio grave, possono essere richieste idratazione e alcalinizzazione delle urine per evitare la precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Né l’emodialisi standard né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di aumentare l’eliminazione del metotrexato. Un’emodialisi acuta intermittente con l’uso di dializzatore altamente permeabile può essere tentata per l’intossicazione da metotrexato.

Il sovradosaggio intratecale può richiedere misure intense di supporto sistemico come la somministrazione sistemica di dosi elevate di acido folinico, diuresi alcalina, drenaggio di CSF acuto e perfusione lombare ventricolare.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agente citostatico, analoghi dell’acido folico Codice ATC: L01BA01

Meccanismo d’azione:

Il metotrexato è un antagonista dell’acido folico con effetto citostatico. Il metotrexato inibisce la conversione di acido folico in acido tetraidrofolico, poiché il composto ha una maggiore affinità per l’enzima diidrofolato riduttasi rispetto al substrato naturale acido folico. Come risultato, la sintesi del DNA e la formazione di nuove cellule sono inibite. Il Metotrexato è specifico per la fase S.

Efficacia e sicurezza clinica:

Tessuti attivamente proliferanti quali le cellule maligne, il midollo osseo, le cellule fetali, l’epitelio e la mucosa intestinale e buccale sono generalmente più suscettibili al metotrexato.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento:

Dopo somministrazione endovenosa, il picco delle concentrazioni sieriche di metotrexato viene raggiunto dopo circa. 0,5-1 ora. Vi è un’ampia variazione inter-individuale e intra-individuale, in particolare con dosi ripetute. La saturazione di assorbimento per via orale si verifica a dosi superiori a 30 mg/m2.

Distribuzione:

Circa la metà di metotrexato assorbito si lega alle proteine plasmatiche, ma il legame è reversibile, e metotrexato è facilmente diffuso nelle cellule, con le concentrazioni più elevate raggiunte nel fegato, milza e reni dove può essere trovato in forma di poliglutammato, trattenuto per alcune settimane o mesi.

Il metotrexato passa anche in misura minore nel liquido cerebrospinale. Biotrasformazione ed eliminazione:

L’emivita è di circa 3-10 ore con una terapia a basso dosaggio e circa 8-15 ore con terapia ad alto dosaggio. L’eliminazione dal plasma è trifasica e la maggior parte del metotrexato viene escreto immodificato nelle urine entro 24 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi su animali dimostrano che il metotrexato compromette la fertilità e che è embriotossico, fetotossico e teratogeno. Il metotrexato è mutageno in vivo e in vitro, ma il significato clinico non è noto siccome studi di cancerogenicità in roditori hanno prodotto diversi risultati.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

Indice

A causa della mancanza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli riportati al paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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I flaconcini chiusi – 2 anni

Flaconcino dopo la prima apertura – Utilizzare immediatamente dopo l’apertura. Dopo la diluizione

La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita è stata dimostrata in soluzioni di glucosio (5%) e cloruro di sodio (0,9%) a concentrazioni di 5 mg/ml e 20 mg/ml per 36 ore a 20-25°C e per 35 giorni a 2-8°C. Il prodotto diluito è stabile ad entrambe le concentrazioni per 36 ore a 20-25°C e per 35 giorni a 2-8°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Per la conservazione del prodotto dopo la diluizione vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

5 ml: flaconcino di vetro tubolare trasparente da 5 ml (Tipo I), sigillato con un tappo di gomma butilica grigia e sigillo flip-off di alluminio blu royal.

10 ml: flaconcino di vetro tubolare trasparente da 10 ml (Tipo I), sigillato con un tappo di gomma butilica grigia e sigillo flip-off di alluminio rosso.

50 ml: flaconcino di vetro tubolare trasparente da 50 ml (Tipo I), sigillato con un tappo di gomma butilica grigia e sigillo flip-off di alluminio giallo.

Confezioni: 1 flaconcino in scatola di cartone – confezione da 5 ml, 10 ml e 50 ml 5 flaconcini in scatola di cartone – confezione da 5 ml, 10 ml e 50 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Solamente soluzioni limpide praticamente prive di particelle devono essere usate.

L’iniezione di metotrexato può essere ulteriormente diluita con un mezzo appropriato senza conservanti come una soluzione di glucosio (5%) o di cloruro di sodio (0,9%).

Riguardo alla manipolazione devono essere considerate le seguenti raccomandazioni generali: il prodotto deve essere usato e somministrato solo da personale specializzato; la miscelazione delle soluzioni deve avvenire in zone designate, progettate per proteggere il personale e l’ambiente (ad es. cabine di sicurezza); devono essere indossati indumenti protettivi (compresi guanti, protezione per gli occhi e maschere, se necessario).

Le operatrici sanitarie in stato di gravidanza non devono manipolare e/o somministrare le iniezioni di metotrexato.

Il metotrexato non deve venire in contatto con la pelle o la mucosa. In caso di contaminazione, l’area interessata deve essere lavata immediatamente usando abbondanti quantità di acqua per almeno dieci minuti.

Esclusivamente monouso. Gettare via la soluzione non utilizzata. I rifiuti devono essere smaltiti in contenitori separati adatti, chiaramente etichettati rispetto al loro contenuto (poiché anche i fluidi corporei e le escrezioni del paziente possono contenere quantità apprezzabili di agenti antineoplastici ed è stato suggerito che questi, così come le lenzuola contaminate da essi, debbano essere trattati come rifiuti pericolosi). Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente tramite inceneritore.

Procedure adeguate devono essere messe in atto per contaminazione accidentale a causa di fuoriuscite; l’esposizione del personale agli agenti antineoplastici deve essere registrata e monitorata.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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PRODUTTORE

Accord Healthcare Limited Sage House, 319

Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

044177069 – "100 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 5 ML

044177071 – "100 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 10 ML

044177083 – "100 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 50 ML

044177095 – "100 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 5 FLACONCINI IN VETRO DA 5 ML

044177107 – "100 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 5 FLACONCINI IN VETRO DA 10 ML

044177119 – "100 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 5 FLACONCINI IN VETRO DA 50 ML

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 9 Aprile 2016

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/06/2016

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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