Pregabalin Eurogenerici

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Pregabalin Eurogenerici: ultimo aggiornamento pagina: 26/02/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Pregabalin Eurogenerici: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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PREGABALIN EUROGENERICI 20 mg/ml soluzione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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pregabalin.

Eccipienti con effetto noto:

Ogni ml contiene 1,3 mg di metile paraidrossibenzoato (E218), 0,163 mg di propile paraidrossibenzoato (E216).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione orale. Liquido chiaro incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Dolore neuropatico
Pregabalin Eurogenerici è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti.

Epilessia

Pregabalin Eurogenerici è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria.

Disturbo d’ansia generalizzata

Pregabalin Eurogenerici è indicato per il trattamento del Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD) negli adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose varia da 150 a 600 mg (da 7,5 a 30 ml) al giorno, suddivisa in due o tre somministrazioni.

Dolore neuropatico
Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni.
In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata a 300 mg (15 ml) al giorno dopo un intervallo da 3 a 7 giorni e, se necessario, può essere aumentata ad una dose massima di 600 mg (30 ml) al giorno dopo un ulteriore intervallo di 7 giorni.

Epilessia

Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg (15 ml) al giorno. La dose massima di 600 mg (30 ml) al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana.

Disturbo d’Ansia Generalizzata

La dose varia da 150 a 600 mg (da 7,5 a 30 ml) al giorno, suddivisa in due o tre somministrazioni. La necessità del trattamento deve essere rivalutata regolarmente.

Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg (15 ml) al giorno.

Dopo un’ulteriore settimana la dose può essere aumentata a 450 mg (22,5 ml) al giorno. La dose massima di 600 mg (30 ml) al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana.

Sospensione del trattamento con pregabalin

In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con pregabalin deve essere sospeso, indipendentemente dall’indicazione, si raccomanda di effettuare la sospensione del trattamento in modo graduale nell’arco di almeno 1 settimana (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Pazienti con danno renale

Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. Poiché la clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2), la riduzione della dose di pregabalin in pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere personalizzata in base alla clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella Tabella 1 applicando la seguente formula:

CLcr(ml/min) = (× 0.85 per pazienti di sesso femminile)

Pregabalin viene eliminato in modo efficace dal plasma mediante emodialisi (50% del farmaco in 4 ore). Per i pazienti sottoposti ad emodialisi, il dosaggio giornaliero di pregabalin deve essere corretto in base alla funzionalità renale. In aggiunta alla dose giornaliera, un’ulteriore dose di pregabalin deve essere somministrata subito dopo ogni seduta di dialisi della durata di 4 ore (vedere Tabella 1).

Tabella 1. Aggiustamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale

Clearance della creatinina (CLcr) (ml/min) Dose totale giornaliera di pregabalin* Regime posologico
Dose iniziale (mg/die) Dose massima (mg/die)
≥ 60 150 (7,5 ml) 600 (30 ml) BID o TID
≥ 30 – < 60 75 (3,75 ml) 300 (15 ml) BID o TID
≥ 15 – < 30 25 – 50 (1,25-2,5 ml) 150 (7,5 ml) Una volta al giorno o BID
< 15 25 (1,25 ml) 75 (3,75 ml) Una volta al giorno
Dose supplementare in seguito a emodialisi (mg)
25 (1,25 ml) 100 (5 ml) Dose singola+

TID = Tre somministrazioni BID = Due somministrazioni

* Da suddividere come indicato dal regime posologico per ottenere la singola dose prevista in mg

+ La dose supplementare è una singola dose aggiuntiva

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Pregabalin Eurogenerici nei bambini di età inferiore a 12 anni e negli adolescenti (12 – 17 anni) non è ancora stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e

5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Popolazione anziana (al di sopra di 65 anni)

Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di una riduzione della funzionalità renale (vedere Pazìentì con compromìssìone della funzìonalìtà renale).

Modo di somministrazione

Pregabalin Eurogenerici può essere assunto indipendentemente dal cibo. Pregabalin Eurogenerici deve essere somministrato esclusivamente per via orale.

Una siringa graduata per uso orale ed un adattatore a pressione per il flacone sono acclusi alla confezione.

Vedere il paragrafo 6.6 per informazioni sulla somministrazione.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Pazienti diabetici

In accordo all’attuale pratica clinica, in alcuni pazienti diabetici che aumentano di peso durante il trattamento con pregabalin può essere necessario modificare il dosaggio dei medicinali ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Nella fase di commercializzazione del medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di angioedema. Il trattamento con pregabalin deve essere immediatamente interrotto in presenza di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie respiratorie superiori.

Capogiri, sonnolenza, perdita di conoscenza, confusione e compromissione della memoria

Il trattamento con pregabalin è stato associato a capogiri e sonnolenza che possono aumentare, nei pazienti anziani, il rischio di lesioni accidentali (cadute). Sono stati inoltre segnalati casi di perdita di conoscenza, confusione e compromissione mentale. Pertanto, si dovrà consigliare ai pazienti di fare attenzione fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale.

Effetti relativi alla vista

Negli studi clinici controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo è stato segnalato un offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. Negli studi clinici in cui è stato effettuato un test oftalmologico, l’incidenza di riduzione dell’acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è stata maggiore nei pazienti in trattamento con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo; l’incidenza delle alterazioni rilevate all’esame fondoscopico è stata invece maggiore nei pazienti in trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1).

Reazioni avverse a carico della vista, tra cui perdita della vista, offuscamento della vista o altre alterazioni dell’acuità visiva, molte delle quali transitorie, sono state segnalate anche nella fase di commercializzazione del medicinale. La sospensione del trattamento con pregabalin può portare ad una risoluzione o ad un miglioramento di questi sintomi della vista.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale e in alcuni casi l’interruzione del trattamento con pregabalin ha messo in evidenza che questa reazione avversa è reversibile.

Interruzione del trattamento concomitante con farmaci antiepilettici

Non ci sono dati sufficienti in base ai quali, una volta ottenuto il controllo degli attacchi antiepilettici mediante assunzione di pregabalin in terapia aggiuntiva, si possa sospendere il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici e mantenere la monoterapia con pregabalin.

Sintomi da sospensione

In alcuni pazienti, a seguito della sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati segnalati i seguenti eventi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, nervosismo, depressione, dolore, convulsioni, iperidrosi e capogiri, suggestivi di dipendenza fisica. Il paziente deve essere informato di questa evenienza all’inizio del trattamento.

Durante il trattamento con pregabalin o subito dopo l’interruzione del trattamento, possono verificarsi convulsioni, incluso stato epilettico e crisi convulsive di tipo grande male.

Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la gravità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose.

Insufficienza cardiaca congestizia

Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Queste reazioni si osservano principalmente in pazienti anziani con malattia cardiovascolare in trattamento con pregabalin per il dolore neuropatico

.

Pregabalin deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. La sospensione del trattamento con pregabalin può risolvere questa condizione.

Trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale
Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata.
Ciò può essere attribuito ad un effetto aggiuntivo causato dai medicinali concomitanti (es.
agenti anti-spastici) necessari per questa patologia.
Ciò deve essere tenuto in considerazione quando pregabalin viene prescritto in questa patologia.

Ideazione e comportamento suicidario

In pazienti trattati con farmaci antiepilettici per varie indicazioni sono stati segnalati ideazione e comportamento suicidari. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati verso placebo eseguiti con farmaci antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio durante il trattamento con pregabalin.

Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamenti suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico se dovessero emergere segni di ideazione e comportamento suicidari.

Ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore

Sono stati riportati eventi correlati ad una ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore (es. ostruzione intestinale, ileo paralitico, stipsi) quando pregabalin è stato somministrato insieme ai medicinali che possono causare stipsi, come gli analgesici oppioidi. Quando pregabalin e gli oppioidi vengono utilizzati in associazione, si possono prendere in considerazione misure preventive della stipsi (in particolare nei pazienti di sesso femminile e negli anziani).

Uso improprio, abuso potenziale o dipendenza

Sono stati segnalati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. È necessario fare attenzione in pazienti con storia di abuso di sostanze e il paziente deve essere monitorato per la possibile insorgenza di sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin (sono stati riportati casi di sviluppo di tolleranza, aumento della dose, comportamento di ricerca compulsiva del farmaco).

Encefalopatia

Sono stati segnalati casi di encefalopatia, per la maggior parte in pazienti con condizioni di base che possono far precipitare un’encefalopatia.

Eccipienti che possono causare reazioni allergiche

Pregabalin Eurogenerici soluzione orale contiene metile paraidrossibenzoato e propile paraidrossibenzoato che possono causare reazioni allergiche (l’effetto può essere ritardato).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Poiché pregabalin viene principalmente escreto immodificato nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’uomo (< 2% di una dose si ritrova nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo dei farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che causi o subisca interazioni farmacocinetiche.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione

Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica sulla popolazione ha indicato che antidiabetici orali, diuretici, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo

La somministrazione concomitante di pregabalin con i contraccettivi orali noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica delle due sostanze allo steady-state.

Medicinali con effetto sul sistema nervoso centrale

Pregabalin può potenziare gli effetti di etanolo e lorazepam. In studi clinici controllati, dosi orali multiple di pregabalin somministrato con ossicodone, lorazepam o etanolo non hanno avuto effetti clinicamente importanti sulla respirazione. Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria e coma in pazienti in trattamento con pregabalin ed altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Sembra che pregabalin abbia un effetto additivo sulla compromissione della funzione cognitiva e sulla funzione motoria causate dall’ossicodone.

Interazioni e anziani

Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmacodinamica in volontari anziani. Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Poiché non è noto il potenziale rischio nell’uomo, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso di pregabalin nelle donne in gravidanza.

Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si conosce il potenziale rischio per gli esseri umani.

Pregabalin Eurogenerici non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (se il beneficio per la madre è chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto).

Allattamento

Pregabalin è escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Non è noto l’effetto di pregabalin sul neonato/infante. Tenendo conto dei benefici dell’allattamento al seno per il bambino e dei benefici della terapia nella donna, è necessario decidere se sospendere l’allattamento o sospendere la terapia con pregabalin.

Fertilità

Non ci sono dati clinici sugli effetti del pregabalin sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico per valutare l’effetto del pregabalin sulla motilità dello sperma, pazienti maschi sani sono stati esposti ad una dose di pregabalin di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento non sono stati evidenziati effetti sulla motilità dello sperma.

Uno studio di fertilità nelle femmine di ratto ha dimostrato delle reazioni avverse nella riproduzione. Lo studio di fertilità nei maschi di ratto ha dimostrato reazioni avverse nella riproduzione e nello sviluppo. La rilevanza clinica di queste patologie è sconosciuta (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Pregabalin Eurogenerici esercita un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Pregabalin Eurogenerici può causare capogiri e sonnolenza e pertanto può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di non guidare, utilizzare macchinari complessi o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicinale influenza la loro capacità di svolgere queste attività.

04.8 Effetti indesiderati

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Il programma clinico di pregabalin ha coinvolto oltre 8900 pazienti trattati con pregabalin; di questi pazienti oltre 5600 sono stati arruolati in studi clinici controllati in doppio cieco verso placebo. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiri e sonnolenza. Le reazioni avverse sono state di solito di intensità lieve-moderata. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione per reazioni avverse è stata del 12% per i pazienti in trattamento con pregabalin e del 5% per quelli in trattamento con placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione del trattamento con pregabalin sono state capogiri e sonnolenza.

Nella tabella 2 sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza

maggiore del placebo ed in più di un paziente e sono classificate per classe sistemica organica e per frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse elencate possono essere associate anche alla malattia di base e/o all’impiego di farmaci concomitanti.

Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata (vedere paragrafo 4.4).

Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata (vedere paragrafo 4.4).

Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse in corsivo nella lista sottostante.

Tabella 2. Reazioni avverse al farmaco pregabalin Classificazione

per sistemi e organi Reazioni avverse al farmaco Infezioni ed infestazioni

Comune Rinofaringite

Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia Disturbi del sistema immunitario

Non comune Ipersensibilità

Raro Angioedema, reazione allergica

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune Aumento dell’appetito

Non comune Anoressia, ipoglicemia

Disturbi psichiatrici

Comune Umore euforico, confusione, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione della libido

Non comune Allucinazioni, attacco di panico, irrequietezza, agitazione, depressione,

umore depresso, innalzamento del tono dell’umore, aggressività, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, difficoltà nel trovare le parole, sogni alterati, aumento della libido, anorgasmia, apatia

Raro Disinibizione

Patologie del sistema nervoso

Molto comune Capogiri, sonnolenza, cefalea

Comune Atassia, coordinazione alterata, tremori, disartria, amnesia, compromissione della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia ipoestesia, sedazione, disturbi dell’equilibrio, letargia

Non comune Sincope, stupor, mioclono, perdita di coscienza, iperattività

psicomotoria, discinesia, capogiri posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, compromissione mentale, alterazioni del linguaggio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere

Raro Convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia

Patologie dell’occhio

Comune Visione offuscata, diplopia

Non comune Perdita della visione periferica, disturbi della vista, gonfiore oculare,

disturbi del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, irritazione oculare

Raro Perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterata percezione della profondità visiva, midriasi, strabismo, luminosità visiva

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune Vertigini

Non comune Iperacusia

Patologie cardiache

Non comune Tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia

sinusale, insufficienza cardiaca congestizia

Raro Prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale

Patologie vascolari

Non comune Ipotensione, ipertensione, vampate di calore, arrossamento, sensazione di freddo a livello periferico

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune Dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russare,

secchezza nasale

Raro Edema polmonare, senso di costrizione alla gola

Patologie gastrointestinali

Comune Vomito, nausea, stipsi, diarrea, flatulenza, distensione addominale, bocca secca

Non comune Malattia da reflusso gastroesofageo, ipersecrezione salivaria,

ipoestesia orale

Raro Ascite, pancreatite, gonfiore della lingua, disfagia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune Rash papulare, orticaria, iperidrosi, prurito

Raro Sindrome di Stevens Johnson, sudori freddi

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune Crampi muscolari, artralgia, mal di schiena, dolore agli arti, spasmi nel tratto cervicale

Non comune Gonfiore delle articolazioni, mialgia, contrazioni muscolari, dolore al

collo, rigidità muscolare

Raro Rabdomiolisi

Patologie renali e urinarie

Non comune Incontinenza urinaria, disuria

Raro Insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune Disfunzione erettile

Non comune Disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore al

seno

Raro Amenorrea, secrezione mammaria, ingrandimento del seno,

ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune Edema periferico, edema, anomalie dell’andatura, cadute, sensazione di stato di ebbrezza, sentirsi strani, spossatezza

Non comune Edema generalizzato, edema del viso, senso di costrizione al torace,

dolore, piressia, sete, brividi, astenia

Esami diagnostici

Comune Aumento ponderale

Non comune Aumento della creatinfosfochinasi, aumento dell’alanina

aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della glicemia, riduzione della conta piastrinica, aumento della creatinina ematica, riduzione della potassiemia, riduzione di peso

Raro Riduzione del numero dei globuli bianchi

In alcuni pazienti, a seguito della sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono stati segnalati le seguenti reazioni: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, convulsioni, nervosismo, depressione, dolore, iperidrosi e capogiri, suggestivi di dipendenza fisica. Il paziente deve essere informato di questa evenienza all’inizio del trattamento.

Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la gravità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di pregabalin osservato in due studi pediatrici (studio di farmacocinetica e tollerabilità, n=65; studio di estensione in aperto di 1 anno per la sicurezza, n=54) era simile a quello osservato negli studi sugli adulti (vedere paragrafì 4.2, 5.1 e 5.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è

importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Durante la fase di commercializzazione del medicinale, le reazioni avverse più comunemente osservate quando pregabalin è stato assunto a dosi superiori a quelle raccomandate hanno incluso sonnolenza, stato confusionale, agitazione e irrequietezza.

Sono state segnalate anche convulsioni.

In rare occasioni sono stati segnalati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin deve includere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici, altri antiepilettici, Codice ATC: N03AX16

Il principio attivo, pregabalin, è un analogo [(S-3-(aminometil)-5-acido metilesanoico) dell’acido gamma- aminobutirrico.

Meccanismo d’azione

Pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale.

Efficacia e sicurezza clinica

Dolore neuropatico
L’efficacia è stata dimostrata in studi sulla neuropatia diabetica, sulla nevralgia post-erpetica e sulle lesioni del midollo spinale.
L’efficacia non è stata studiata in altri modelli di dolore neuropatico.
Pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati, nei quali è stato somministrato 2 volte al giorno (BID) per un periodo fino a 13 settimane e 3 volte al giorno (TID) per un periodo fino a 8 settimane.
Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi posologici BID e TID sono stati simili.
Negli studi clinici fino a 12 settimane su entrambi, dolore neuropatico periferico e centrale, è stata osservata una riduzione del dolore dopo una settimana di trattamento che si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.
Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico il 35% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 18% di quelli in trattamento con placebo ha riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore.
Nei pazienti che non hanno riportato sonnolenza questo miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% di quelli in trattamento con placebo.
La percentuale di risposta per i pazienti che hanno riportato sonnolenza è stata del 48% per i pazienti trattati con pregabalin e del 16% per quelli trattati con placebo.
Nello studio clinico controllato sul dolore neuropatico centrale, il 22% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 7% di quelli che assumevano placebo hanno riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore.

Epilessia

Trattamento aggiuntivo

Pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane sia con due (BID) che con tre (TID) somministrazioni giornaliere. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi posologici BID e TID sono stati simili.

È stata osservata una riduzione nella frequenza degli attacchi epilettici entro 1 settimana di trattamento. Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di pregabalin come trattamento aggiuntivo per l’epilessia nei pazienti pediatrici di

età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Gli eventi avversi osservati in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità nel quale sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) erano simili a quelli osservati negli adulti. I risultati di uno studio di sicurezza in aperto di 1 anno, condotto in 54 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 16 anni, con epilessia, indicano che gli eventi avversi di piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori sono stati osservati con maggiore frequenza rispetto agli studi condotti negli adulti (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.2).

Monoterapia (pazienti di nuova diagnosi)

Pregabalin è stato studiato in 1 trial clinico controllato della durata di 56 settimane con due somministrazioni giornaliere (BID). Pregabalin non ha mostrato non-inferiorità alla lamotrigina considerato come endpoint un periodo di 6 mesi senza attacchi epilettici. Pregabalin e lamotrigina si sono dimostrati similmente sicuri e ben tollerati.

Disturbo d’Ansia Generalizzata

Pregabalin è stato studiato in 6 studi clinici controllati della durata di 4-6 settimane, in uno studio su soggetti anziani della durata di 8 settimane ed in uno studio a lungo termine, con una fase di 6 mesi in doppio cieco, sulla prevenzione delle ricadute.

Entro 1 settimana di trattamento è stata osservata un’attenuazione dei sintomi del Disturbo d’Ansia Generalizzata della Scala di Hamilton per l’Ansia (HAM-A).

Negli studi clinici controllati (durata 4-8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 38% di quelli del gruppo placebo hanno riportato un miglioramento di almeno il 50% nel punteggio totale della scala HAM-A dal basale alla fine dello studio.

Negli studi clinici controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo è stato segnalato un offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. In oltre 3600 pazienti arruolati negli studi clinici controllati è stato effettuato un test oftalmologico (incluso il test dell’acuità visiva, l’esame formale del campo visivo e l’esame fondoscopico con pupilla dilatata). In questi pazienti, l’acuità visiva si è ridotta del 6,5% nei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 4,8% di quelli trattati con placebo. Alterazioni del campo visivo sono state rilevate nel 12,4% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nell’11,7% di quelli trattati con placebo. Alterazioni all’esame fondoscopico sono state osservate nell’1,7% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 2,1% di quelli trattati con placebo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La farmacocinetica di pregabalin allo steady-state è simile nei volontari sani, nei pazienti epilettici in trattamento con medicinali antiepilettici e nei pazienti con dolore cronico

.

Assorbimento

Pregabalin viene rapidamente assorbito quando somministrato a digiuno, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte entro 1 ora dalla somministrazione di una dose singola o di dosi multiple. La biodisponibilità orale di pregabalin è stimata essere ≥ 90% ed è indipendente dalla dose. A seguito di somministrazioni ripetute, lo steady-state viene raggiunto entro 24-48 ore. Il tasso di assorbimento di pregabalin diminuisce quando viene somministrato insieme al cibo, con una riduzione della Cmax

di circa il 25-30% ed un ritardo nel tmax

di circa 2,5 ore. Tuttavia, la somministrazione di pregabalin con il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento di pregabalin.

Distribuzione

Negli studi preclinici, è stato dimostrato che pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica in topi, ratti e scimmie. È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti ed è presente nel latte dei ratti che allattano. Nell’uomo, il volume apparente di distribuzione di pregabalin a seguito di somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Pregabalin viene metabolizzato nell’uomo in modo trascurabile. In seguito alla somministrazione di una dose di pregabalin radiomarcato, circa il 98% della radioattività riscontrata nelle urine era presente sotto forma di farmaco immodificato. Il derivato N-metilato del pregabalin, il principale metabolita del pregabalin riscontrato nelle urine, corrisponde allo 0,9% della dose. Negli studi preclinici, non vi è stata un’indicazione di racemizzazione del pregabalin S-enantiomero in R-enantiomero.

Eliminazione

Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. L’emivita media di eliminazione di pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e la clearance renale di pregabalin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2 Compromìssìone della funzìone renale).

In pazienti con ridotta funzionalità renale o sottoposti ad emodialisi è necessario un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di pregabalin è lineare nell’ambito del range posologico giornaliero raccomandato. La variabilità nella farmacocinetica fra i soggetti è bassa (< 20%). La farmacocinetica a seguito di dosi multiple è prevedibile dai dati in dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Sesso

Gli studi clinici indicano che il sesso non influisce in modo clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Danno renale

La clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, pregabalin viene rimosso in maniera efficace dal plasma mediante emodialisi (dopo una seduta di emodialisi di 4 ore le concentrazioni plasmatiche di pregabalin si riducono di circa il 50%). Poiché l’eliminazione renale rappresenta la principale via di eliminazione, nei pazienti con danno renale è necessaria una riduzione della dose e dopo una seduta di emodialisi è necessaria la somministrazione di una dose supplementare (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Poiché pregabalin non viene metabolizzato in modo significativo e viene escreto principalmente sotto forma di farmaco immodificato nelle urine, la compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe alterare significativamente le concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di pregabalin è stata valutata in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità in pazienti pediatrici con epilessia (fasce d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) a livelli di dose di 2,5, 5, 10 e 15 mg/kg/die.

Dopo la somministrazione orale di pregabalin a pazienti pediatrici a digiuno, in generale, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco era simile in tutte le fasce d’età ed era compreso tra 0,5 ore e 2 ore dopo la dose.

I parametri di Cmax e AUC di pregabalin aumentavano in modo lineare con l’incremento della dose in ciascuna fascia d’età. L’AUC risultava ridotta del 30% nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 30 kg, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo per questi pazienti in confronto ai pazienti di peso ≥ 30 kg.

L’emivita terminale di pregabalin era in media di circa 3-4 ore nei pazienti pediatrici fino ai 6 anni di età e di 4-6 ore in quelli di età pari e superiore ai 7 anni.

L’analisi di farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina era una covariata significativa della clearance di pregabalin somministrato per via orale, il peso corporeo era una covariata significativa del volume di distribuzione orale apparente di pregabalin e queste correlazioni erano simili nei pazienti pediatrici e adulti.

La farmacocinetica di pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.1).

Anziani (di età superiore ai 65 anni)

La clearance di pregabalin tende a diminuire con l’aumentare dell’età. Questa riduzione nella clearance di pregabalin somministrato per via orale è in linea con le riduzioni della clearance della creatinina associate all’aumentare dell’età. In pazienti che presentano una compromissione della funzionalità renale correlata

all’età può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

Madri che allattano al seno

La farmacocinetica di pregabalin alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano ad almeno 12 settimane dal parto. L’allattamento ha influito poco o nulla sulla farmacocinetica di pregabalin. Pregabalin è stato escreto nel latte materno con concentrazioni medie allo stato stazionario pari al 76% circa di quelle del plasma materno. La dose stimata per il neonato dal latte materno (presupponendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) di donne trattate con 300 mg/die o con la dose massima di 600 mg/die sarebbe rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi stimate corrispondono al 7% circa della dose giornaliera materna totale in termini di mg/kg.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza negli animali, pregabalin è stato ben tollerato alle dosi clinicamente significative. Negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute nel ratto e nella scimmia, sono stati osservati effetti sul Sistema Nervoso Centrale inclusi ipoattività, iperattività e atassia. Nel ratto albino anziano è stato comunemente osservato un aumento di incidenza dell’atrofia retinica a seguito dell’esposizione a lungo termine al pregabalin con un’esposizione  5 volte l’esposizione media nell’uomo alle massime dosi cliniche raccomandate.

Pregabalin non si è dimostrato teratogeno nei topi, nei ratti o nei conigli. Nei ratti e nei conigli si è verificata tossicità fetale solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione nell’uomo. Negli studi di tossicità prenatale/postnatale, pregabalin ha indotto tossicità nello sviluppo della prole nei ratti ad un’esposizione > 2 volte l’esposizione umana massima raccomandata.

Effetti avversi sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto sono stati osservati solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione terapeutica. Gli effetti avversi negli organi riproduttivi e nei parametri dello sperma dei maschi di ratto sono reversibili e si verificano solo ad una esposizione al di sopra di quella terapeutica oppure sono associati ad un processo degenerativo spontaneo dell’organo riproduttivo del maschio del ratto. Pertanto gli effetti sono considerati minori o comunque non di rilevanza clinica.

Pregabalin non si è dimostrato genotossico sulla base dei risultati di una serie di test in vitro ed in vivo.

Sono stati condotti studi di carcinogenesi a due anni con pregabalin in ratti e topi. Non è stata osservata formazione di tumori nei ratti esposti a dosi fino a 24 volte superiori l’esposizione media nell’uomo alla massima dose clinica raccomandata di 600 mg/die. Nei topi, non è stato osservato un aumento di incidenza dei tumori con esposizioni simili all’esposizione media nell’uomo, ma è stato osservato un aumento di incidenza di emangiosarcoma con esposizioni più elevate. Il meccanismo non genotossico della formazione di tumori indotta da pregabalin nei topi causa alterazioni piastriniche ed un’associata proliferazione delle cellule endoteliali. Queste alterazioni piastriniche non sono state riscontrate nei ratti o nell’uomo sulla base dei dati clinici a breve termine e dei limitati dati clinici a lungo termine. Non vi è evidenza per suggerire un rischio associato nell’uomo.

Nei ratti giovani i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati nei ratti adulti. Tuttavia, i ratti giovani sono più sensibili. Alle esposizioni terapeutiche, si sono evidenziati segni clinici a carico del Sistema Nervoso Centrale di iperattività e bruxismo ed alcuni cambiamenti nella crescita (riduzione transitoria dell’aumento del peso corporeo). Sono stati osservati effetti sul ciclo mestruale con 5 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Una riduzione della risposta di soprassalto agli stimoli acustici è stata osservata nei ratti giovani 1-2 settimane dopo un’esposizione > 2 volte l’esposizione terapeutica umana. Nove settimane dopo l’esposizione, questo effetto non è stato più osservato.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Metile paraidrossibenzoato (E218) Propile paraidrossibenzoato (E216) Sodio diidrogeno fosfato anidro Disodio idrogeno fosfato anidro Sucralosio

Aroma artificiale di fragola 10131/P Acqua depurata.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

Pregabalin Eurogenerici deve essere usato entro 60 giorni dall’apertura del flacone.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone bianco in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura di plastica bianca, contenente 473 ml di soluzione orale, confezionato in una scatola di cartone litografata. Ogni ml contiene 20 mg di pregabalin.

La scatola contiene anche una siringa graduata da 1,25 ml con una capacità totale di 5 ml. È incluso anche un adattatore a pressione per il flacone.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Modo di somministrazione

Aprire il flacone e al primo utilizzo inserire l’adattatore a pressione per il flacone (Figure 1 e 2).

Inserire la siringa nell’adattatore ed estrarre il volume necessario dal flacone capovolto (Figure 3 e 4).

Rimuovere la siringa riempita dal flacone disposto in posizione eretta (Figure 5 e 6).

Versare il contenuto della siringa in bocca (Figura 7). Ripetere gli step da 2 a 4, come necessario, per ottenere la dose necessaria (Tabella 3).

Sciacquare la siringa e sostituire il tappo sul flacone (l’adattatore deve restare posizionato sul flacone) (Figure 8 e 9).

Figura 1 Figura 2 Figura 3

Figura 4 Figura 5 Figura 6

Figura 7 Figura 8 Figura 9

Tabella 3. Prelievi con la siringa orale per somministrare la dose prescritta di Pregabalin Eurogenerici

Dose di Pregabalin Eurogenerici (mg) Volume totale della soluzione (ml) Primo prelievo della siringa (ml) Secondo prelievo della siringa (ml) Terzo prelievo della siringa (ml)
25 1,25 1,25 Non necessario Non necessario
50 2,5 2,5 Non necessario Non necessario
75 3,75 3,75 Non necessario Non necessario
100 5 5 Non necessario Non necessario
150 7,5 5 2,5 Non necessario
200 10 5 5 Non necessario
225 11,25 5 5 1,25
300 15 5 5 5

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 044381010 – "20 mg/ml soluzione orale" 1 flacone in HDPE da 473 ml con siringa graduata

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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13 Ottobre 2016

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 21/03/2017

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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