Reyataz 50 mg polv os uso os bustina pet alu lldpe 30

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Reyataz 50 mg polv os uso os bustina pet alu lldpe 30: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Reyataz 50 mg polv os uso os bustina pet alu lldpe 30: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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REYATAZ 50 mg polvere orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna bustina da 1,5 g di polvere orale contiene 50 mg di atazanavir (come solfato)

Eccipienti con effetti noti: 63 mg di aspartame; 1305,15 mg di saccarosio per bustina (1,5 g di polvere orale).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere orale

Polvere da bianco a giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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REYATAZ polvere orale, somministrato in associazione con ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 che abbiano almeno 3 mesi di età e pesino almeno 5 kg (vedere paragrafo 4.2) in associazione con altri antiretrovirali.

Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione da pazienti adulti, non è atteso alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI). La scelta di REYATAZ in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento deve essere basata sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere

paragrafi 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV. Posologia

Pazienti pediatrici (almeno 3 mesi di età e almeno 5 kg di peso corporeo)

I dosaggi di atazanavir polvere orale e di ritonavir per i pazienti pediatrici sono basati sul peso corporeo come mostrato nella Tabella 1. REYATAZ polvere orale deve essere assunto con ritonavir e con il cibo.

Tabella 1: Dosaggio di REYATAZ polvere orale con ritonavir per pazienti pediatricia (età almeno 3 mesi e peso almeno 5 kg)

Peso corporeo (kg) Dosaggio di REYATAZ una volta al giorno

Dosaggio di ritonavir una volta al giorno

da 5 a meno di 15 200 mg (4 sachetsb) 80 mgc

da 15 a meno di 35 250 mg (5 sachetsb) 80 mgc

almeno 35 300 mg (6 sachetsb) 100 mgd

a Le stesse raccomandazioni negli adulti relative alla tempistica e al dosaggio massimo di inibitori della pompa protonica e antagonisti dei recettori H2 somministrati in concomitanza si applicano anche ai pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.5). b Ciascuna bustina contiene 50 mg di atazanavir.

c Ritonavir soluzione orale.

d Ritonavir soluzione orale o capsule/compresse.

Per i pazienti pediatrici che abbiano almeno 6 anni di età e pesino almeno 15 kg che siano in grado di deglutire le capsule è disponibile REYATAZ capsule (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì REYATAZ capsules). Si suggerisce di passare da REYATAZ polvere orale a REYATAZ capsule appena i pazienti siano in grado di deglutire regolarmente le capsule.

Nel passaggio tra le formulazioni può essere necessaria una modifica del dosaggio. Consultare la tabella del dosaggio per la specifica formulazione (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì REYATAZ capsule).

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico. REYATAZ con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica

REYATAZ con ritonavir non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. REYATAZ con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve. REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

Gravidanza e Post-parto

Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza:

REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg può non garantire una sufficiente esposizione ad atazanavir specialmente quando l’attività di atazanavir o di tutto il regime terapeutico può essere compromessa a causa di farmacoresistenza. A causa della disponibilità di dati limitati e della variabilità tra pazienti durante la gravidanza, si deve prendere in considerazione il Monitoraggio Terapeutico del Farmaco (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) per garantire una esposizione adeguata.

Il rischio di una ulteriore riduzione della esposizione ad atazanavir è atteso quando atazanavir è somministrato con medicinali noti per ridurne l’esposizione (ad esempio tenofovir disoproxil o antagonisti dei recettori H2

).

Se è necessario tenofovir disoproxil o un antagonista dei recettori H2, può essere preso in considerazione un incremento del dosaggio a REYATAZ 400 mg con ritonavir 100 mg con TDM (vedere paragrafì 4.6 e 5.2).

Non è raccomandato l’uso di REYATAZ con ritonavir in pazienti in gravidanza alle quali sono somministrati sia tenofovir disoproxil sia un antagonista dei recettori H2

.

Post-parto:

Successivamente ad una possible riduzione della esposizione ad atazanavir durante il secondo e terzo trimestre, l’esposizione ad atazanavir può aumentare durante i primi due mesi dopo il parto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, le pazienti in post-parto devono essere strettamente monitorate per le reazioni avverse.

Durante questo periodo, le pazienti in post-parto devono seguire le stesse raccomandazioni sul dosaggio delle pazienti non in gravidanza, incluse quelle relative alla co-somministrazione di medicinali noti per avere un effetto sull’esposizione ad atazanavir (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti pediatrici (età inferiore a 3 mesi)

REYATAZ non è stato studiato in bambini di età inferiore a 3 mesi e non è raccomandato a causa del potenziale rischio di kernicterus.

Modo di somministrazione Per uso orale.

REYATAZ polvere orale deve essere assunto/somministrato con cibo (es. purea di mela o yogurt) o bevande (es. latte, latte artificiale per bambini o acqua) per lattanti che siano in grado di bere da una tazza. Per lattanti piccoli (età inferiore a 6 mesi) che non siano in grado di mangiare cibo solido o bere da una tazza, REYATAZ polvere orale deve essere mescolato con latte artificiale per bambini e somministrato usando una siringa per uso orale, che può essere fornita da un farmacista. La

somministrazione di REYATAZ e latte artificiale per bambini usando un biberon non è raccomandata poichè è possibile che non tutta la dose sia somministrata.

Per i dettagli sulla preparazione e somministrazione di REYATAZ polvere orale e le Istruzioni per l’uso, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Co-somministrazione con simvastatina o lovastatina (vedere paragrafo 4.5). Associazione con rifampicina e ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con l’inibitore della PDE5 sildenafil quando utilizzato solamente per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) (vedere paragrafo 4.5). Per la co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Co-somministrazione con medicinali che siano substrati dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: quetiapina, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, lurasidone, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) e alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con la combinazione in dose fissa di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con prodotti che contengono l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Devono essere prese precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

La co-somministrazione di REYATAZ con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L’uso di dosaggi più elevati di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non è raccomandato.

Solo quando atazanavir con ritonavir è somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di ritonavir a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, è consigliato un attento controllo clinico (vedere pìù avantì Interazìonì con altrì medìcìnalì).

Pazienti con condizioni concomitanti

Insufficienza epatica

Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.3). La sicurezza e l’efficacia di REYATAZ non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a

maggior rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antivirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione

o l’interruzione del trattamento.

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con insufficienza renale. Comunque, REYATAZ con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Prolungamento dell’intervallo QT

Negli studi clinici con REYATAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell’intervallo PR. Occorre usare cautela con i medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere REYATAZ in associazione con medicinali che hanno la capacità potenziale di aumentare l’intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafì 4.8 e 5.3).

Pazienti emofiliaci

Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Negli studi clinici, REYATAZ (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto.

Iperbilirubinemia

Nei pazienti trattati con REYATAZ si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all’inibizione dell’UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere

paragrafo 4.8). Devono essere considerate eziologie diverse per i pazienti in terapia con REYATAZ che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa a REYATAZ se l’ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente. Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto ciò può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.

Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all’inibizione di UGT. L’associazione di REYATAZ ed indinavir non è stata studiata e la co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Colelitiasi

In pazienti trattati con REYATAZ è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, può essere considerata la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento.

Malattia renale cronica

Durante la sorveglianza post-marketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir. Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato un’associazione tra un’aumentata incidenza di malattia renale cronica e un’esposizione cumulativa al regime contenente atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV con eGRF inizialmente normale. Tale associazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil. Un monitoraggio regolare della funzione renale dei pazienti deve essere mantenuto durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Nefrolitiasi

In pazienti trattati con REYATAZ è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione ulteriore, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. In alcuni casi, nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o insufficienza renale. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, può essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei

sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii . Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi

dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per

lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall’inizio della terapia con REYATAZ.

In pazienti trattati con REYATAZ sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni ed i sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con REYATAZ deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash grave.

I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dalla interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all’uso di REYATAZ, il trattamento con REYATAZ non può essere ripreso.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

La co-somministrazione di REYATAZ e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di REYATAZ e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Se è richiesta la co-somministrazione di REYATAZ con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), può essere considerato un incremento del dosaggio sia di REYATAZ che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.

Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La co-somministrazione di REYATAZ con ritonavir e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafì 4.3.e 4.5).

Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che ricevono REYATAZ con ritonavir a basso dosaggio. Si prevede che la co-somministrazione di REYATAZ con questi medicinali aumenti in maniera sostanziale le loro concentrazioni e possa portare a reazioni avverse PDE5-associate quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l’uso del voriconazolo.

Nella maggioranza dei pazienti, è attesa una riduzione della esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir. In un piccolo numero di pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, è atteso un aumento significativo dell’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

L’utilizzo concomitante di REYATAZ/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

L’utilizzo concomitante di salmeterolo con REYATAZ/ritonavir può portare ad un aumento degli eventi avversi cardiovascolari associati a salmeterolo. La co-somministrazione di salmeterolo e REYATAZ non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

L’assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.

La co-somministrazione di REYATAZ con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’assunzione di REYATAZ in concomitanza con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati.

La co-somministrazione di REYATAZ con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato o noretindrone non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

Sicurezza

Il prolungamento dell’intervallo PR asintomatico è stato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado (vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR. Nei pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di branca atrioventricolare o complesso di secondo grado o più), REYATAZ deve essere usato con cautela e

solo se i benefici superano il rischio. Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di osservazioni cliniche (per es.: bradicardia).

Efficacia

Atazanavir/ritonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza.

Eccipienti

Fenilchetonuria

REYATAZ polvere orale contiene aspartame come agente edulcorante. L’aspartame è una fonte di fenilalanina e, pertanto, può essere dannoso per persone con fenilchetonuria.

Popolazione diabetica

REYATAZ polvere orale contiene 1305,15 mg di saccarosio per bustina. Per il dosaggio pediatrico raccomandato, REYATAZ polvere orale contiene 3915,45 mg di saccarosio per 150 mg di atazanavir, 5220,60 mg di saccarosio per 200 mg di atazanavir, 6525,75 mg di saccarosio per 250 mg di atazanavir, e 7830,90 mg di saccarosio per 300 mg di atazanavir. Questo deve essere tenuto in considerazione in pazienti con diabete mellito. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Quando REYATAZ e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del

CYP3A4 più potente di atazanavir. Prima di iniziare la terapia con REYATAZ e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

Atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore. Perciò, REYATAZ con ritonavir è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: quetiapina, lurasidone, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di REYATAZ con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir ed elbasvir e per il potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT associato all’aumento delle concentrazioni di grazoprevir (vedere paragrafo 4.3). La co- somministrazione di REYATAZ con la combinazione in dose fissa di glecaprevir/pibrentasvir è controindicata a causa del potenziale aumento del rischio di incremento delle ALT dovuto all’aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir (vedere paragrafo 4.3).

Altre interazioni

Le interazioni tra atazanavir/ritonavir e inibitori delle proteasi, antiretrovirali diversi dagli inibitori delle proteasi, ed altri medicinali sono elencate nelle tabelle che seguono (l’incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”). Se disponibili, gli intervalli di

confidenza 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato. Importante, molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, che non è il regime di atazanavir approvato.

Tabella 2: Interazioni tra REYATAZ ed altri medicinali

Medicinali suddivisi per area terapeutica Interazione Raccomandazioni per la co- somministrazione
ANTI-EPATITE C
Grazoprevir 200 mg una volta Atazanavir AUC ↑43% (↑30% ↑57%) La co-somministrazione di
al giorno Atazanavir Cmax ↑12% (↑1% ↑24%) REYATAZ e
(atazanavir 300 mg/ritonavir Atazanavir Cmin ↑23% (↑13% ↑134%) elbasvir/grazoprevir è
100 mg una volta al giorno) controindicata a causa di un
Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678% aumento significativo delle
↑1339%) concentrazioni plasmatiche di
Grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% grazoprevir e per un potenziale
↑781%) aumento del rischio di
Grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696% incremento delle ALT (vedere
↑1602%) paragrafo 4.3).
Le concentrazioni di grazoprevir sono
risultate notevolmente aumentate
quando co-somministrato con
atazanavir/ritonavir.
Elbasvir 50 mg una volta al giorno
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)
Atazanavir AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanavir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanavir Cmin ↑15% (↑2% ↑29%)
Elbasvir AUC: ↑376% (↑307%
↑456%)
Elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir Cmin
: ↑545% (↑451% ↑654%)
Le concentrazioni di elbasvir sono risultate aumentate quando
co-somministrato con atazanavir/ritonavir.
Sofosbuvir 400 mg / Sofosbuvir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Ci si aspetta che la co-
velpatasvir 100 mg / Sofosbuvir Cmax :↑29% (↑9% ↑52%) somministrazione di REYATAZ
voxilaprevir 100 mg in unica con medicinali contenenti
dose* Velpatasvir AUC: ↑93% (↑58% voxilaprevir aumenti la
(atazanavir 300 mg/ritonavir ↑136%) concentrazione di voxilaprevir.
100 mg una volta al giorno) Velpatasvir Cmax : ↑29% (↑7% ↑56%) La co-somministrazione di
REYATAZ con regimi
Voxilaprevir AUC : ↑331% (↑276% contenenti voxilaprevir non è
↑393%) raccomandata.
Voxilaprevir Cmax : ↑342% (↑265%
↑435%)
*Mancanza di limiti di interazione
farmacocinetica 70-143%
L’effetto sulla esposizione di
atazanavir e ritonavir non è stato
studiato.
Atteso:
— Atazanavir
— Ritonavir
Il meccanismo della interazione tra
REYATAZ/ritonavir e
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir è
l’inibizione di OATP1B, Pgp e
CYP3A.
Glecaprevir 300 mg / Glecaprevir AUC : ↑553% (↑424% La co-somministrazione di
pibrentasvir 120 mg una volta ↑714%) REYATAZ con
al giorno Glecaprevir Cmax : ↑306% (↑215% glecaprevir/pibrentasvir è
(atazanavir 300 mg / ritonavir ↑423%) controindicata a causa del
100 mg una volta al giorno*) Glecaprevir Cmin : ↑1330% (↑885% potenziale aumento del rischio
↑1970%) di incremento delle ALT dovuto
all’aumento significativo delle
Pibrentasvir AUC : ↑64% (↑48% concentrazioni plasmatiche di
↑82%) glecaprevir e pibrentasvir
Pibrentasvir Cmax : ↑29% (↑15% ↑45%) (vedere paragrafo 4.3).
Pibrentasvir Cmin: ↑129% (↑95%
↑168%)
* Viene riportato l’effetto di atazanavir
e ritonavir sulla prima dose di
glecaprevir e pibrentasvir.
ANTI-RETROVIRALI
Innibitori delle proteasi: La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell’esposizione agli altri inibitori delle proteasi.
Perciò, tale co-somministrazione non è raccomandata.
Ritonavir 100 mg QD Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% Ritonavir 100 mg una volta al
(atazanavir 300 mg QD) ↑403%)* giorno è usato come
Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% amplificatore della
Studi condotti in pazienti infetti ↑211%)* farmacocinetica di atazanavir.
dal virus dell’HIV. Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359%
↑1339%)*
* In una analisi combinata, atazanavir
300 mg e ritonavir 100 mg (n= 33) è
stato comparato ad atazanavir 400 mg
senza ritonavir (n= 28).
Il meccanismo dell’interazione tra
atazanavir e ritonavir è l’inibizione del
CYP3A4.
Indinavir Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all’inibizione di UGT. La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTIs)
Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID (atazanavir 400 mg QD) Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina. Sulla base di questi risultati e poiché non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si prevede che la co- somministrazione di REYATAZ/ritonavir con questi medicinali alteri significativamente l’esposizione dei medicinali co-somministrati.
Abacavir Non si prevede che la co- somministrazione di REYATAZ/ritonavir con abacavir alteri significativamente l’esposizione di abacavir.
Didanosina (compresse tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg, ambedue in unica dose (atazanavir 400 mg in unica dose) Atazanavir, somministrazione simultanea con ddI+ d4T (a digiuno) Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)
Atazanavir, dosato 1 ora dopo ddI+d4T (a digiuno)
Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)
Le concentrazioni di atazanavir sono state grandemente diminuite quando è stato co-somministrato con didanosina (compresse tamponate) e stavudina.
Il meccanismo dell’interazione è una ridotta solubilità di atazanavir con aumento del pH dovuto alla presenza dell’anti acido nelle compresse tamponate di didanosina.
Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina.
Didanosina deve essere presa a digiuno 2 ore dopo REYATAZ/ritonavir preso con il cibo.
Non si prevede che la co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con stavudina alteri
significativamente l’esposizione di stavudina.
Didanosina (capsule gastro resistenti) 400 mg in unica dose
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
Didanosina (con il cibo)
Didanosina AUC ↓34% (↓41% ↓27%) Didanosina Cmax ↓38% (↓48% ↓26%) Didanosina Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)
Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina capsule gastro resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina.
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg è equivalente a tenofovir disoproxil 245 mg.
Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell’HIV
Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) * Atazanavir Cmax
↓16% (↓30% ↔0%) * Atazanavir Cmin
↓23% (↓43% ↑2%) *
* In una analisi combinata su numerosi studi clinici, atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-somministrato con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n= 39) è stato confrontato con atazanavir/ritonavir 300/100 mg
(n= 33).
L’efficacia di REYATAZ/ritonavir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti già sottoposti a trattamento è stata dimostrata nello studio clinico 045 e nel trattamento di pazienti naive nello studio clinico 138 (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).
Il meccanismo dell’interazione tra atazanavir e tenofovir disoproxil fumarato non è noto.
Tenofovir disoproxil fumarato Tenofovir disoproxil fumarato AUC I pazienti devono essere
300 mg QD ↑37% (↑30% ↑45%) attentamente controllati per le
(atazanavir 300 mg QD con Tenofovir disoproxil fumarato Cmax reazioni avverse associate a
ritonavir 100 mg QD) ↑34% (↑20% ↑51%) tenofovir disoproxil, incluse le
Tenofovir disoproxil fumarato Cmin patologie renali.
Tenofovir disoproxil fumarato ↑29% (↑21% ↑36%)
300 mg è equivalente a
tenofovir disoproxil 245 mg.
Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo
Atazanavir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanavir Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanavir Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*
La co-somministrazione di efavirenz con REYATAZ/ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4)
Efavirenz 600 mg QD Atazanavir (pm): tutti somministrati
(atazanavir 400 mg QD con con il cibo
ritonavir 200 mg QD) Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%)
*/**
Atazanavir Cmax ↔9% (↓5% ↑26%)
*/**
Atazanavir Cmin ↔12% (↓16% ↑49%)
*/**
* Comparati a REYATAZ
300 mg/ritonavir 100 mg
somministrati di sera, una volta al
giorno, senza efavirenz.
Questa
diminuzione della Cmin di atazanavir
può contrastare
negativamente l’efficacia di atazanavir.
Il meccanismo dell’interazione
efavirenz/atazanavir è l’induzione
metabolica del CYP3A4.
** Sulla base di confronti storici.
Nevirapina 200 mg BID (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
Studio condotto su pazienti infetti dal virus dell’HIV
Nevirapina AUC ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapina Cmax ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapina Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)
Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) * Atazanavir Cmax
↔2% (↓15% ↑24%) * Atazanavir Cmin
↓59% (↓73% ↓40%) *
* Comparati a REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg
somministrati senza nevirapina.
Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare
negativamente l’efficacia di atazanavir.
Il meccanismo dell’interazione nevapirina/atazanavir è l’induzione metabolica del CYP3A4.
La co-somministrazione di nevirapina con REYATAZ/ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4)
Inibitori dell’integrasi
Raltegravir 400 mg BID
(atazanavir/ritonavir)
Raltegravir AUC ↑41% Raltegravir Cmax ↑24% Raltegravir C12hr ↑77%
Il meccanismo è l’inibizione dell’UGT1A1.
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per raltegravir.
Inibitori della proteasi HCV
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)
boceprevir AUC ↔5% boceprevir Cmax ↔7% boceprevir Cmin ↔18%
atazanavir AUC ↓ 35% atazanavir Cmax ↓ 25% atazanavir Cmin ↓ 49%
ritonavir AUC ↓ 36% ritonavir Cmax ↓ 27% ritonavir Cmin ↓ 45%
La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir con boceprevir ha determinato una riduzione della esposizione ad atazanavir che può essere associata ad una minore efficacia e perdita del controllo dell’infezione da HIV.
Se ritenuta necessaria, questa co- somministrazione può essere presa in considerazione caso per
caso in pazienti con carica virale da HIV soppressa e con un ceppo di HIV senza alcuna sospetta resitenza al regime di trattamento per l’HIV.
E’ richiesto un aumento del monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell’HIV.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg BID Claritromicina AUC ↑94% (↑75% Non è possibile fare
(atazanavir 400 mg QD) ↑116%) raccomandazioni riguardo alla
Claritromicina Cmax ↑50% (↑32% riduzione del dosaggio; pertanto,
↑71%) è necessario prestare attenzione
Claritromicina Cmin ↑160% (↑135% nel caso REYATAZ/ritonavir
↑188%) venga co-somministrato con
claritromicina.
14-idrossi claritromicina
14- idrossi claritromicina AUC ↓70%
(↓74% ↓66%)
14- idrossi claritromicina Cmax ↓72%
(↓76% ↓67%)
14- idrossi claritromicina Cmin ↓62%
(↓66% ↓58%)
Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)
Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)
Atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)
Una riduzione del dosaggio di
claritromicina può portare a
concentrazioni subterapeutiche di 14-
idrossi claritromicina.
Il meccanismo
dell’interazione
claritromicina/atazanavir è l’inibizione
del CYP3A4.
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo 200 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir. Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela con REYATAZ/ritonavir, alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/giorno) non sono raccomandate.
Itraconazolo Itraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore nonché un substrato del CYP3A4.
In base ai dati ottenuti con altri inibitori delle proteasi potenziati e ketoconazolo, dove ketoconazolo ha mostrato un aumento dell’AUC pari a 3 volte, ci si aspetta che REYATAZ/ritonavir aumenti le concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo.
Voriconazolo 200 mg due Voriconazolo AUC ↓33% (↓42% La co-somministrazione di
volte al giorno (atazanavir ↓22%) voriconazolo con
300 mg/ritonavir 100 mg una Voriconazolo Cmax ↓10% (↓22% ↓4%) REYATAZ/ritonavir non è
volta al giorno) Voriconazolo Cmin ↓39% (↓49% raccomandata a meno che una
↓28%) valutazione del beneficio/rischio
Soggetti con almeno un allele per il paziente non
CYP2C19 funzionante. giustifichi l’uso del voriconazolo
Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%) (vedere paragrafo 4.4).
Atazanavir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)
Atazanavir Cmin ↓ 20% (↓28% ↓10%) Nel momento in cui è richiesto
un trattamento con
voriconazolo, deve essere
Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%) effettuata una tipizzazione del
Ritonavir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) genotipo CYP2C19 del paziente,
Ritonavir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%) se fattibile.
Nella maggioranza dei pazienti con Pertanto se la combinazione non
almeno un allelle CYP2C19 può essere evitata, valgono le
funzionante, è attesa una riduzione seguenti raccomandazioni in
della esposizione sia a voriconazolo base allo status del CYP2C19:
sia ad atazanavir.
– in pazienti con almeno un
Voriconazolo 50 mg due volte Voriconazolo AUC ↑561% (↑451% allele CYP2C19 funzionante, si
al giorno (atazanavir ↑699%) raccomanda uno stretto
300 mg/ritonavir 100 mg una Voriconazolo Cmax ↑438% (↑355% monitoraggio clinico per la
volta al giorno) ↑539%) perdita di efficacia sia di
Voriconazolo Cmin ↑765% (↑571% voriconazolo (segni clinici) sia
Soggetti senza un allele ↑1.020%) di atazanavir (risposta
CYP2C19 funzionante. virologica).
Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%) – in pazienti senza un allele
Atazanavir Cmax ↓19% (↓34% ↔0,2%) CYP2C19 funzionante, si
Atazanavir Cmin ↓ 31 % (↓46 % ↓13%) raccomanda uno stretto
monitoraggio clinico e di
laboratorio degli eventi avversi
Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%) associati a voriconazolo.
Ritonavir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)
Ritonavir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%) Se la genotipizzazione non è
fattibile, deve essere effettuato
In un piccolo numero di pazienti senza un monitoraggio completo della
un allele CYP2C19 funzionante, è sicurezza e dell’efficacia.
atteso un aumento significativo
dell’esposizione a voriconazolo.
Fluconazolo 200 mg QD Le concentrazioni di atazanavir e Non sono necessari
(atazanavir 300 mg e ritonavir fluconazolo non sono state modificate aggiustamenti del dosaggio per
100 mg QD) significativamente quando REYATAZ/ritonavir e
REYATAZ/ritonavir è stato fluconazolo.
somministrato con fluconazolo.
ANTIMICOBATTERICI
Rifabutina 150 mg due volte a Rifabutina AUC ↑48% (↑19% ↑84%) Quanto somministrata con
settimana ** REYATAZ/ritonavir, la dose
(atazanavir 300 mg e ritonavir Rifabutina Cmax ↑149% (↑103% raccomandata di rifabutina è di
100 mg QD) ↑206%) ** 150 mg 3 volte a settimana a
Rifabutina Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) ** giorni stabiliti (per esempio:
lunedì, mercoledì e venerdì).
Un
25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑990% monitoraggio più attento delle
(↑714% ↑1361%) ** reazioni avverse associate a
25-O- desacetil-rifabutina Cmax ↑677% rifabutina, incluse neutropenia e
(↑513% ↑883%) ** uveite, è giustificato da un atteso
25-O- desacetil-rifabutina Cmin aumento di esposizione alla
↑1045% (↑715% ↑1510%) ** rifabutina.
Si raccomanda una
ulteriore riduzione del dosaggio
** Quando paragonata a rifabutina della rifabutina a 150 mg due
150 mg QD da sola.
L’AUC totale di
volte a settimana a giorni
rifabutina e 25-O-desacetil-rifabutina stabiliti per quei pazienti che
↑119% (↑78% ↑169%). non tollerano la dose di 150 mg
3 volte a settimana.
Si deve
In studi precedenti, la farmacocinetica ricordare che il dosaggio di
di atazanavir non è stata alterata dalla 150 mg due volte a settimana
rifabutina. può fornire una esposizione non
ottimale alla rifabutina,
generando così un possibile
rischio di resistenza alla
rifamicina ed al fallimento del
trattamento.
Nessun
aggiustamento del dosaggio è
necessario per
REYATAZ/ritonavir.
Rifampicina La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione della AUC di atazanavir del 72% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza.
Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio di REYATAZ o degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate reazioni epatiche con elevata frequenza.
L’associazione di rifampicina e REYATAZ con ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTIPSICOTICI
Quetiapina Poichè REYATAZ inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento delle concentrazioni di quetiapina. La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità legata a quetiapina.
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Lurasidone Poichè REYATAZ inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento dei livelli plasmatici di lurasidone. La co-somministrazione di lurasidone e REYATAZ è controindicata in quanto questo può aumentare la tossicità del lurasidone (vedere paragrafo 4.3)
ANTIACIDI
Antagonisti dei Recettori-H

2

Senza Tenofovir
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD Per pazienti che non assumono tenofovir, REYATAZ
300 mg/ritonavir 100 mg deve essere somministrato con antagonisti del recettore H2 senza superare una dose equivalente a 20 mg di famotidina BID.
Se è richiesto un dosaggio superiore di un antagonista del recettore H2
(per es.: famotidina 40 mg BID o equivalente) può essere considerato un aumento del dosaggio di REYATAZ/ritonavir da
300/100 mg a 400/100 mg.
Famotidina 20 mg BID Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotidina 40 mg BID Atazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanavir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanavir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)
In volontari sani con atazanavir/ritonavir ad un dosaggio aumentato di 400/100 mg QD
Famotidina 40 mg BID Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanavir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)
Con Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (equivalente a 245 mg tenofovir disoproxil)
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD Per pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato, se sono co-somministrati REYATAZ/ritonavir con tenofovir disoproxil ed un antagonista del recettore H2, si raccomanda un incremento del dosaggio di REYATAZ a
400 mg con 100 mg di ritonavir.
Non bisogna superare una dose equivalente a famotidina 40 mg BID.
Famotidina 20 mg BID Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) * Atazanavir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) * Atazanavir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *
Famotidina 40 mg BID Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%)
*
Atazanavir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) * Atazanavir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose aumentata di 400/100 mg QD
Famotidina 20 mg BID Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5%
↑30%)*
Atazanavir Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanavir Cmin ↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotidina 40 mg BID Atazanavir AUC ↔2,3% (↓13%
↑10%)*
Atazanavir Cmax ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavir Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)*
* Quando comparato ad atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD e tenofovir disoproxil fumarato
300 mg, tutti in dose singola con il cibo.
Quando comparato ad atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg senza tenofovir, è attesa una ulteriore diminuzione delle concentrazioni di atazanavir di circa il 20%.
Il meccanismo dell’interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H2 aumentano il pH gastrico.
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 40 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Atazanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo
Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanavir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)
La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con inibitori della pompa protonica non è raccomandata.
Se la associazione di REYATAZ/ritonavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si
raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a
400 mg con 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non devono essere superati (vedere paragrafo 4.4).
Omeprazolo 20 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazolo
Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) * Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) * Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) *
* Quando paragonato a atazanavir
300 mg QD con ritonavir 100 mg QD.
La diminuzione dell’AUC, della Cmax
, e della Cmin
non è stata mitigata quando una dose aumentata di REYATAZ/ritonavir (400/100 mg QD) è stata distanziata di 12 ore da omeprazolo.
Sebbene non studiati, sono attesi risultati simili con altri
inibitori della pompa protonica.
Questa diminuzione dell’esposizione ad atazanavir può avere un impatto negativo sulla sua efficacia.
Il meccanismo dell’interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli inibitori della pompa protonica aumentano il pH gastrico.
Antiacidi
Antiacidi e medicinali contenenti tamponi La riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir può essere causata dall’aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con REYATAZ/ritonavir. REYATAZ/ritonavir deve essere somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l’assunzione di antiacidi o di medicinali tamponati.
ANTAGONISTA DELL’ADRENORECETTORE ALFA 1
Alfuzosina Potenziale aumento delle concentrazioni della alfuzosina che può causare ipotensione.
Il meccanismo dell’interazione
è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir/ritonavir.
La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTICOAGULANTI
Warfarin La co-somministrazione con REYATAZ/ritonavir ha il potenziale di ridurre o, meno spesso, aumentare l’INR (International Normalised Ratio). Si raccomanda di controllare attentamente l’INR durante il trattamento con REYATAZ/ritonavir, soprattutto all’inizio della terapia.
ANTIEPILETTICI
Carbamazepina REYATAZ/ritonavir può aumentare i livelli plasmatici di carbamazepina a causa dell’inibizione del CYP3A4.
A causa dell’effetto induttore di carbamazepina, non può essere esclusa una riduzione dell’esposizione a REYATAZ/ritonavir.
Carbamazepina deve essere usata con cautela in combinazione con REYATAZ/ritonavir.
Se necessario, monitorare le concentrazioni sieriche di carbamazepina e aggiustare la dose di conseguenza.
Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente.
Fenitoina, fenobarbital Ritonavir può ridurre i livelli plasmatici di fenitoina e/o fenobarbital a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19.
A causa dell’effetto induttore di fenitoina/fenobarbital, non può essere esclusa una riduzione dell’esposizione a REYATAZ/ritonavir.
Fenobarbital e fenitoina devono essere usati con cautela in combinazione con REYATAZ/ritonavir.
Quando REYATAZ/ritonavir è co-somministrato con fenitoina o fenobarbital, può essere richiesto un aggiustamento della dose di fenitoina o fenobarbital.
Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente.
Lamotrigina La co-somministrazione di lamotrigina e REYATAZ/ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina a causa dell’induzione del UGT1A4. Lamotrigina deve essere usata con cautela in combinazione con REYATAZ/ritonavir.
Se necessario, monitorare le concentrazioni di lamotrigina ed aggiustare la dose di conseguenza.
ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI
Antineoplastici
Irinotecan Atazanavir inibisce l’UGT e può interferire con il metabolismo di irinotecan, determinando un aumento della tossicità da irinotecan. Se REYATAZ/ritonavir è co- somministrato con irinotecan, i pazienti devono essere attentamente controllati per gli eventi avversi correlati ad irinotecan.
Immunosoppressori
Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare se co-somministrati con REYATAZ/ritonavir a causa dell’inibizione del CYP3A4. Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi medicinali.
CARDIOVASCOLARI
Antiaritmici
Amiodarone, Lidocaina sitemica, Chinidina Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in associazione con REYATAZ/ritonavir.
Il meccanismo dell’interazione amiodarone o lidocaina sistemica/atazanavir è l’inibizione del CYP3A.
La chinidina ha una stretta finestra terapeutica ed è controindicata a causa della potenziale inibizione del CYP3A da parte di REYATAZ/ritonavir.
Deve essere prestata cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile.
E’
controindicato l’uso concomitante di chinidina (vedere paragrafo 4.3).
Calcio antagonisti
Bepridil REYATAZ/ritonavir non deve essere usato in associazione con medicinali substrati dell’isoenzima CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto. La co-somministrazione con bepridil è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Diltiazem 180 mg QD Diltiazem AUC ↑125% (↑109% Si raccomanda una riduzione del
(atazanavir 400 mg QD) ↑141%) 50% della dose iniziale, con
Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%) successiva titolazione al bisogno
Diltiazem Cmin ↑142% (↑114% e controllo ECG.
↑173%)
Desacetil-diltiazem AUC ↑165%
(↑145% ↑187%)
Desacetil -diltiazem Cmax ↑172%
(↑144% ↑203%)
Desacetil -diltiazem Cmin ↑121%
(↑102% ↑142%)
Non è stato osservato un effetto
significativo sulle concentrazioni di
atazanavir.
E’ stato osservato un
aumento del massimo intervallo PR
rispetto a atazanavir somministrato da
solo.
La co-somministrazione di
diltiazem e REYATAZ/ritonavir non è
stata studiata.
Il meccanismo
dell’interazione diltiazem/atazanavir
è l’inibizione del CYP3A4.
Verapamil Le concentrazioni sieriche di verapamil possono essere aumentate da REYATAZ/ritonavir a causa dell’inibizione del CYP3A4. Deve essere prestata cautela nella co-somministrazione di verapamil con REYATAZ/ritonavir.
CORTICOSTEROIDI
Fluticasone propionato intranasale 50 µg 4 volte al giorno per 7 giorni
(ritonavir 100 mg capsule BID)
I livelli plasmatici del fluticasone propionato sono aumentati significativamente, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l’86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%).
E’ possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato.
Quando ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò può accadere anche con altri
corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide.
Gli effetti dell’elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti.
Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4.
La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir e tali glucocorticoidi non è raccomandata, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4).
Deve essere considerata una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone).
Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà
essere effettuata in un periodo di tempo più lungo.
DISFUNZIONE ERETTILE
Inibitori della PDE5
Sildenafil, tadalafil, vardenafil Sildenafil, tadalafil e vardenafil sono metabolizzati dal CYP3A4.
La co- somministrazione con REYATAZ/ritonavir può causare aumenti delle concentrazioni dell’inibitore della PDE5 ed un aumento delle reazioni avverse PDE5– associate, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo.
Il meccanismo di questa interazione è l’inibizione del CYP3A4.
I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati quando usano gli inibitori della PDE5 con REYATAZ/ritonavir per la disfunzione erettile (vedere paragrafo 4.4).
Vedere anche IPERTENSIONE DELL’ARTERIA
POLMONARE in questa tabella per ulteriori informazioni sulla co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con sildenafil.
FITOTERAPICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Con l’uso concomitante dell’Erba di
san Giovanni con REYATAZ/ritonavir si può verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir.
L’effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4.
C’è il rischio di una perdita dell’effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con prodotti contenenti l’Erba di San Giovanni è controindicata.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo 25 μg + Etinilestradiolo AUC ↓19% (↓25% Se un contraccettivo orale è
norgestimato ↓13%) somministrato con
(atazanavir 300 mg QD con Etinilestradiolo Cmax ↓16% (↓26% REYATAZ/ritonavir, si
ritonavir 100 mg QD) ↓5%) raccomanda che il contraccettivo
Etinilestradiolo Cmin ↓37% (↓45% orale contenga almeno 30 μg di
↓29%) etinilestradiolo e che la paziente
si attenga strettamente al regime
Norgestimato AUC ↑85% (↑67% posologico del contraccettivo.
↑105%) La co-somministrazione di
Norgestimato Cmax ↑68% (↑51% REYATAZ/ritonavir con altri
↑88%) contraccettivi ormonali o
Norgestimato Cmin ↑102% (↑77% contraccettivi orali contenenti
↑131%) progestinici al di fuori di
norgestimato non è stata studiata
Mentre la concentrazione di e, pertanto, deve essere evitata.
etinilestradiolo aumentava con la Si raccomanda un metodo
somministrazione di atazanavir da alternativo affidabile per la
solo, a causa dell’inibizione dell’UGT e contraccezione.
del CYP3A4 da parte di
atazanavir, l’effetto netto di
atazanavir/ritonavir è una diminuzione
dei livelli di etinilestradiolo a causa
dell’effetto induttivo di ritonavir.
L’aumento dell’esposizione
progestinica può portare ad effetti
indesiderati correlati (per esempio:
resistenza insulinica, dislipidemia,
acne e perdite di sangue) tali da poter
compromettere l’aderenza alla terapia.
AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi
Simvastatina Lovastatina Simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la co- somministrazione con REYATAZ/ritonavir può causare un aumento delle concentrazioni. La co-somministrazione di simvastatina o lovastatina con REYATAZ è controindicata a causa dell’aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatina, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4. La co-somministrazione di atorvastatina e REYATAZ non è raccomandata.
Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministata la più bassa dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza (vedere
paragrafo 4.4).
Pravastatina Fluvastatina Sebbene non studiata, esiste la possibilità di un incremento della esposizione a pravastatina o fluvastatina quando co-somministrate con inibitori delle proteasi.
La pravastatina non è metabolizzata dal CYP3A4.
La fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.
Usare cautela.
BETA-AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo La co-somministrazione con REYATAZ/ritonavir può portare ad un aumento delle concentrazioni di salmeterolo ed ad un aumento degli eventi avversi associati al salmeterolo.
Il meccanismo dell’interazione
è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir/ritonavir.
La co-somministrazione di salmeterolo con REYATAZ/ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4)
OPPIOIDI
Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Buprenorfina AUC ↑67% Buprenorfina Cmax ↑37% Buprenorfina Cmin ↑69%
Norbuprenorfina AUC ↑105% Norbuprenorfina Cmax ↑61% Norbuprenorfina Cmin ↑101%
Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 e dell’UGT1A1.
Le concentrazioni di atazanavir (quando somministrato con ritonavir) non sono state significativamente influenzate.
La co-somministrazione richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione.
Si può considerare una riduzione del dosaggio della buprenorfina.
Metadone, dose stabile di mantenimento
(atazanavir 400 mg QD)
Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone.
Sulla base di questi dati, dal momento che un basso dosaggio di ritonavir (100 mg BID) ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono attese interazioni se il metadone è co- somministrato con REYATAZ e ritonavir.
Se il metadone è co- somministrato con REYATAZ e ritonavir, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
IPERTENSIONE DELL’ARTERIA POLMONARE
Inibitori della PDE5
Sildenafil La co-somministrazione con REYATAZ/ritonavir può portare ad un aumento delle concentrazioni dell’inibitore della PDE5 ed ad un aumento degli eventi avversi associati all’inibitore della PDE5.
Il meccanismo dell’interazione
è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir/ritonavir.
Non è stata stabilita la dose sicura ed efficace per sildenafil quando utilizzato in associazione con REYATAZ/ritonavir per il trattamento dell’ipertensione dell’arteria polmonare.
Sildenafil, quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione dell’arteria polmonare, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
SEDATIVI
Benzodiazepine
Midazolam Triazolam Midazolam e triazolam sono abbondantemente metabolizzati dal CYP3A4.
La co-somministrazione con REYATAZ/ritonavir può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepine.
Non sono stati condotti studi sulle interazioni per la co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con le benzodiazepine.
Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni di midazolam significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam.
Dati sull’uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori delle proteasi suggeriscono un possibile aumento di
3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam.
REYATAZ/ritonavir non deve essere co-somministrato con triazolam o midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre si deve usare cautela nella co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con midazolam per via parenterale.
Se REYATAZ viene co- somministrato con midazolam per via parenterale, questo deve essere fatto presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico e appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata.
Si deve prendere in considerazione l’aggiustamento del dosaggio di midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una dose di midazolam.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che atazanavir non causa malformazioni. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di REYATAZ con ritonavir durante la gravidanza può essere considerato solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.

Nello studio clinico AI424-182 REYATAZ/ritonavir (300/100 mg o 400/100 mg) in combinazione con zidovudina/lamivudina è stato somministrato a 41 donne in gravidanza durante il secondo o il terzo trimestre. In sei delle 20 (30%) donne trattate con REYATAZ/ritonavir 300/100 mg ed

in 13 delle 21 (62%) donne trattate con REYATAZ/ritonavir 400/100 mg si è verificata iperbilirubinemia di grado da 3 a 4. Non sono stati osservati casi di acidosi lattica nello studio clinico AI424-182.

Lo studio ha valutato 40 neonati che hanno ricevuto trattamento antiretrovirale profilattico (che non includeva REYATAZ) ed erano negativi per HIV-1 DNA al momento del parto e/o durante i

primi 6 mesi post-parto. In tre dei 20 neonati (15%) nati da madri trattate con REYATAZ/ritonavir 300/100 mg ed in quattro dei 20 neonati (20%) nati da madri trattate con

REYATAZ/ritonavir 400/100 mg è stata rilevata iperbilirubinemia di grado 3-4. Non c’è stata evidenza di ittero patologico, e sei dei 40 neonati in questo studio hanno ricevuto fototerapia per un massimo

di 4 giorni. Non sono stati riportati casi di kernicterus nei neonati.

Per le raccomandazioni sul dosaggio vedere il paragrafo 4.2, e per i dati di farmacocinetica vedere il paragrafo 5.2.

Non è noto se REYATAZ con ritonavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, deve essere considerato un ulteriore controllo.

Allattamento

Atazanavir è stato rilevato nel latte materno. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato l’estro senza effetti sull’accoppiamento e la fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti REYATAZ (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di REYATAZ è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1.806 pazienti adulti trattati con REYATAZ 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima

di 152 settimane) o con REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).

Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, eccetto che per l’ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con REYATAZ più ritonavir.

Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, o REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse di una certa gravità, riportate molto comunemente, considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%). Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi, ittero è stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Durante la sorveglianza post-marketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir. Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato un’associazione tra un’aumentata incidenza di malattia renale cronica e un’esposizione cumulativa al regime contenente atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV con eGFR inizialmente normale. Tale associazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil. Un monitoraggio regolare della funzione renale dei pazienti deve essere mantenuto durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

La valutazione delle reazioni avverse per REYATAZ è basata sui dati di sicurezza da studi clinici ed esperienza post-marketing. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune

(≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro

(da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario: non comune: ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

non comune: perdita di peso, aumento di peso, anoressia, aumento dell’appetito

Disturbi psichiatrici: non comune: depressione, disorientamenteo, ansia,

insonnia, disturbi del sonno, sogni anormali

Patologie del sistema nervoso: comune: cefalea;

non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, capogiri, sonnolenza, disgeusia

Patologie dell’occhio: comune: ittero oculare

Patologie cardiache: non comune: torsioni di punta

a

raro: prolungamento dell’intervallo QTca, edema, palpitazione

Patologie vascolari: non comune: ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

non comune: dispnea

Patologie gastrointestinali: comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea,

dispepsia

non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale, stomatite aftosa, flatulenza, secchezza della bocca

Patologie epatobiliari: comune: ittero;

non comune: epatite, colelitiasia, colestasia raro: epatosplenomegalia, colecistitea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

comune: rash

non comune: eritema multiformea,b, eruzioni cutanee tossichea,b, rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) a,b, angioedema a, orticaria, alopecia, prurito

raro: sindrome di Stevens-Johnsona,b, rash vescicolo- bolloso, eczema, vasodilatazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia raro: miopatia

Patologie renali e urinarie: non comune: nefrolitiasi,a ematuria, proteinuria,

pollachiuria, nefrite interstiziale, malattia renale cronicaa; raro: dolore renale

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

non comune: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

comune: affaticabilità

non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia raro: disturbi dell’andatura

a Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing, tuttavia le frequenze sono state stimate tramite un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a REYATAZ in studi clinici randomizzati controllati o altri studi clinici disponibili (n = 2321).

bPer maggiori dettagli, vedere Descrizione di eventi avversi selezionati

Descrizione di eventi avversi selezionati

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall’inizio della terapia con REYATAZ.

In pazienti che assumevano REYATAZ sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vedere paragrafo 4.4).

Alterazioni di laboratorio

L’alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1, 2, 3 o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4. Tra i pazienti naive trattati con REYATAZ 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane,

il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).

Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%),elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).

Il 2% dei pazienti trattati con REYATAZ ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.

Popolazione pediatrica

Nello studio clinico AI424-020, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni che hanno ricevuto la formulazione in capsule o polvere orale hanno avuto una durata media di trattamento con

REYATAZ di 115 settimane. In tale studio il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L’alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano REYATAZ è stata l’aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4) nel 45% dei pazienti.

Negli studi clinici AI424-397 e AI424-451, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni hanno avuto una durata media di trattamento con REYATAZ polvere orale di 80 settimane. Non sono stati riportati decessi. In questi studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato in precedenti studi pediatrici e negli adulti. Le alterazioni di laboratorio riportate più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano REYATAZ polvere orale sono state l’aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4; 16%) e l’aumento dell’amilasi (grado 3-4; 33%), generalmente di origine non pancreatica. In questi studi gli innalzamenti dei livelli delle ALT sono stati riportati più frequentemente nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Altre popolazioni speciali

Pazienti co-infettati con virus dell’epatite B e/o epatite C

Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano co- infettati con virus dell’epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell’epatite cronica B o C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti REYATAZ e quelli con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

L’esperienza nell’uomo di un sovradosaggio acuto con REYATAZ è limitata. Dosi singole fino

a 1.200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi elevate che conducono ad elevate esposizioni al medicinale, possono essere osservate ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalità epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Il trattamento del sovradosaggio da REYATAZ deve prevedere misure di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e dell’elettrocardiogramma (ECG) e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Se indicato, l’eliminazione dell’atazanavir non assorbito deve essere raggiunta

attraverso l’induzione del vomito o la lavanda gastrica. Per lo stesso scopo può anche essere usata la somministrazione di carbone attivo. Non c’è uno specifico antidoto per il sovradosaggio da REYATAZ. Dato che l’atazanavir è largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, è difficile che la dialisi sia utile nel rimuoverlo in quantità significative.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori delle proteasi, codice ATC: J05A E08

Meccanismo d’azione

Atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca

selettivamente l’elaborazione virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l’infezione di altre cellule.

Attività antivirale in vitro: l’atazanavir mostra una attività anti HIV-1 (inclusi tutti i ceppi virali testati) ed una attività anti HIV-2 in colture cellulari.

Resistenza

Pazienti adulti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

Durante studi clinici su pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir non potenziato, la sostituzione I50L, a volte in associazione con una modificazione in A71V, è la sostituzione della resistenza tipica per l’atazanavir. I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte senza evidenza di resistenza crociata fenotipica ad altri PI. Durante studi clinici su pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir potenziato, la sostituzione I50L non è emersa in alcun paziente senza sostituzioni PI al basale. La sostituzione N88S è stata osservata raramente in pazienti con fallimento virologico con atazanavir (con o senza ritonavir). Mentre può contribuire alla diminuita suscettibilità all’atazanavir quando si verifca con altre sostituzioni della proteasi, negli studi clinici N88S da sola non sempre provoca resistenza fenotipica all’atazanavir o ha un impatto consistente sull’efficacia clinica.

Tabella 3. Sostituzioni de novo nei pazienti non sottoposti a precedente trattamento che hanno fallito la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 138, 96 settimane)

Frequenza sostituzione PI de novo (n= 26)a

> 20% nessuno

10-20% nessuno

a Numero di pazienti con genotipo disponibile sia al basale che al fallimento virologico (HIV RNA ≥ 400 copie/ml).

La sostituzione M1841/V è emersa rispettivamente in 5/26 pazienti con fallimento virologico trattati con REYATAZ/ritonavir e in 7/26 trattati con lopinavir/ritonavir.

Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

In pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, studi 009, 043 e 045, 100 isolati da pazienti designati come fallimenti virologici durante la terapia che comprendeva atazanavir, atazanavir+ritonavir, o atazanavir+ saquinavir hanno mostrato sviluppo di resistenza all’atazanavir. Dei 60 isolati da pazienti trattati con atazanavir o atazanavir +ritonavir 18 (30%) hanno mostrato il fenotipo I50L precedentemente descritto in pazienti non precedentemente trattati.

Tabella 4. Sostituzioni de novo in pazienti sottoposti a precedente trattamento che hanno fallito la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 045, 48 settimane)

Frequenza Sostituzione PI de novo (n= 35)a,b

> 20% M36, M46, I54, A71, V82

10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Numero di pazienti con genotipo disponibile sia al basale che al fallimento virologico (HIV RNA ≥ 400 copie/ml).

b Dieci pazienti hanno mostrato resistenza fenotipica al basale a atazanavir + ritonavir (fold change [FC]> 5.2). L’FC della suscettibilità nella coltura cellulare relativa al wild-type di riferimento è stata misurata utilizzando PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Nello studio 045, su una popolazione sottoposta a precedente trattamento, nessuna delle sostituzioni de novo (vedere Tabella 4) è specifica per atazanavir e può riflettere riemergenza di vecchia resistenza ad atazanavir+ritonavir.

La resistenza in pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale si verifica soprattutto per accumulo di sostituzioni di resistenza maggiori e minori precedentemente descritte in quanto coinvolte nella resistenza agli inibitori delle proteasi.

Risultati clinici

In pazienti adulti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

Lo studio 138 è uno studio internazionale randomizzato, in aperto, multicentrico, in 883 pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, che confronta REYATAZ/ritonavir

(300 mg/100 mg una volta al giorno) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina in dose fissa (300 mg/200 mg compresse, una volta al giorno). I pazienti trattati con REYATAZ/ritonavir hanno mostrato

che l’efficacia era simile (non inferiore) a quella osservata nei pazienti trattati con il trattamento di confronto lopinavir/ritonavir, come dimostrato dalla proporzione di pazienti con valori di HIV RNA < 50 copie/ml alla 48° settimana di trattamento (Tabella 5).

L’analisi dei dati durante 96 settimane di trattamento ha dimostrato la durata dell’attività antivirale (Tabella 5).

La media della conta delle cellule CD4 al basale era 214 cellule/mm3 (range: da 2 a 810 cellule/mm3) e la media della concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA al basale era 4,94 log10

copie/ml (range: da 2,6 a 5,88 log10

copie/ml). Il braccio REYATAZ/ritonavir ha mostrato efficacia antivirale simile (non- inferiore) al braccio lopinavir/ritonavir, valutata dalla proporzione di pazienti con HIV

RNA < 50 copie/ml alla settimana 48: 78% dei pazienti nel braccio REYATAZ/ritonavir rispetto al 76% nel braccio lopinavir/ritonavir (differenza stimata di ATV/RTV-LPV/RTV: 1,7% [95% CI, – 3,8%, 7,1%] in accordo alla definizione di risposta Risposta Virologica Confermata (CVR) Non- Completer = Fallimento (NC = F).

In una anlisi per protocollo che ha escluso i non-completers (cioè i pazienti che hanno interrotto prima della valutazione di HIV RNA alla settimana 48) ed i pazienti con deviazioni maggiorni dal protocollo, la proporzione di pazienti con HIV RNA < 50 copie/ml alla settimana 48 è stata 86% (338/392) per il braccio REYATAZ/ritonavir ed 89% (332/372) per lopinavir/ritonavir (differenza stimata di ATV/RTV-LPV/RTV: -3% [95% CI, -7,6%, 1,5%].

Tabella 5: Risultati di efficacia nello Studio 138a

Parametri REYATAZ/ritonavirb
(300 mg/100 mg una volta al
giorno) n= 440
Lopinavir/ritonavirc
(400 mg/100 mg due volte al
giorno) n= 443
Settimana 48 Settimana 96 Settimana 48 Settimana 96
HIV RNA < 50 copie/ml, %
Tutti i pazientid 78 74 76 68
Differenza stimata [95% CI]d Settimana 48: 1,7% [-3,8%; 7,1%]
Settimana 96: 6,1% [0,3%; 12,0%]
Analisi per protocolloe 86 (n= 392f) 91
(n= 352)
89
(n= 372)
89
(n= 331)
Differenza stimatae [95% CI] Settimana 48: -3% [-7,6%; 1,5%]
Settimana 96: 2,2% [-2,3%; 6,7%]
HIV RNA < 50 copie/ml, % a seconda delle caratteristiche al basaled
HIV RNA
< 100.000 copie/ml
82 (n= 217) 75 (n= 217) 81 (n= 218) 70 (n= 218)
≥ 100.000 copie/ml 74 (n= 223) 74 (n= 223) 72 (n= 225) 66 (n= 225)
Conta dei CD4
< 50 cell/mm3
78 (n= 58) 78 (n= 58) 63 (n= 48) 58 (n= 48)
da 50 a < 100 cell/mm3 76 (n= 45) 71 (n= 45) 69 (n= 29) 69 (n= 29)
da 100 a < 200 cell/mm3 75 (n= 106) 71 (n= 106) 78 (n= 134) 70 (n= 134)
≥ 200 cell/mm3 80 (n= 222) 76 (n= 222) 80 (n= 228) 69 (n= 228)
HIV RNA variazione media rispetto al basale, log10 copie/ml
Tutti i pazienti -3,09 (n= 397) -3,21 (n= 360) -3,13 (n= 379) -3,19 (n= 340)
CD4 variazione media dal basale, cell/mm3
Tutti i pazienti 203 (n= 370) 268 (n= 336) 219 (n= 363) 290 (n= 317)
Variazione media dei CD4 dal basale, cell/mm3 a seconda delle caratteristiche al basale
HIV RNA
< 100,000 copie/ml
179 (n= 183) 243 (n= 163) 194 (n= 183) 267 (n= 152)
≥ 100,000 copie/ml 227 (n=187) 291 (n= 173) 245 (n= 180) 310 (n= 165)

a La media della conta delle cellule dei CD4 al basale è stata di 214 cell/mm3 (da 2 a 810 cell/mm3) e ll livello plasmatico

medio dell’HIV-1 RNA al basale è stato di 4,94 log10 copie/ml (da 2,6 a 5,88 log10 copie/ml).

b REYATAZ/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).

c Lopinavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).

d Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.

e Analisi per protocollo: escludendo i non-completers e pazienti con deviazioni maggiori dal protocollo.

d Numero di pazienti valutabili.

In pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

Lo

studio 045

è uno studio multicentrico, randomizzato che confronta REYATAZ/ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) e REYATAZ/saquinavir (400/1.200 mg una volta al giorno) a lopinavir+ritonavir (400/100 mg, in associazione a dosaggio fisso, due volte al giorno), ognuno in

associazione con tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafì 4.5 e 4.8) ed un NRTI, in pazienti in fallimento virologico in due o più precedenti schemi terapeutici contenenti almeno un inibitore delle proteasi, un NRTI e un NNRTI. Per i pazienti randomizzati, il tempo medio della precedente esposizione antiretrovirale è stata di 138 settimane per gli inibitori delle proteasi, 281 settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI. Al basale, il 34% dei pazienti assumeva un inibitore delle proteasi ed il 60% un NNRTI. Quindici dei 120 pazienti (13%) nel braccio di trattamento con REYATAZ+ritonavir e 17 dei 123 pazienti (14%) nel braccio di trattamento con lopinavir+ritonavir avevano 4 o più delle mutazioni da PI L10, M46, I54, V82, I84 e L90. Il 32% dei pazienti dello studio aveva un ceppo virale con meno di 2 mutazioni NRTI.

L’endpoint primario era la differenza tempo-mediata della variazione rispetto al basale nell’HIV-RNA in un periodo di 48 settimane (Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di efficacia alla 48a settimana e alla 96a settimana (Studio 045)

Parametro ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg una volta al giorno)
n= 120
LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg due volte al giorno)
n= 123
Differenza tempo- mediata ATV/RTV-
LPV/RTV [97,5% CId]
Settimana 48 Settimana 96 Settimana 48 Settimana 96 Settimana 48 Settimana 96
HIV RNA variazione media dal basale, log10 copie/ml
Tutti i pazienti -1,93
(n= 90 e)
-2,29
(n= 64)
-1,87
(n= 99)
-2,08
(n= 65)
0,13
[-0,12; 0,39]
0,14
[-0,13; 0,41]
HIV RNA < 50 copie/ml, %f
(responder/valutabile)
All patients 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA
HIV RNA < 50 copie/ml in base alle sostituzioni dei PI selezionate al basale,f,
g % (responder/valutabile)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA
≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA
CD4 variazione media dal basale, cell/mm3
Tutti i pazienti 110 (n= 83) 122 (n= 60) 121 (n= 94) 154 (n= 60) NA NA

a La media della conta delle cellule CD4 al basale era di 337 cellule/mm3 (intervallo: 14-1.543 cellule/mm3) e il livello

plasmatico medio di HIV-1 RNA al basale era di 4,4 log10 copie/ml (intervallo: 2,6-5,9 log10copie/ml).

b ATV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno). c LPV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno). d Intervallo di confidenza.

e Numero dei pazienti valutabili.

f Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti. I responders alla terapia con LPV/RTV che hanno completato il trattamento prima della 96a settimana sono esclusi dall’analisi della 96a settimana. Le percentuali dei pazienti con HIV RNA < 400 copie/ml sono state del 53% e 43% per il braccio ATV/RTV e del 54% e 46% per il braccio LPV/RTV, alle settimane 48 e 96, rispettivamente.

g Mutazioni selezionate includono ogni variazione alle posizioni L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, and L90 (0-2, 3, 4 o più) al basale.

NA = not applicable.

Durante 48 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV RNA rispetto al basale per REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir sono risultate simili (non inferiori). Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata (differenza tempo-mediata

di 0,11, intervallo di confidenza del 97,5% [-0,15, 0,36]). All’analisi "as-treated", escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml (< 50 copie/ml) nel braccio REYATAZ + ritonavir e in quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 55% (40%) e del 56% (46%).

Durante 96 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV-RNA rispetto al basale per REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir hanno rispettato i criteri di non inferiorità. Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata. All’analisi "as- treated", escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-

RNA < 400 copie/ml (< 50 copie/ml) nel braccio REYATAZ + ritonavir sono state dell’84% (72%) e in quello lopinavir+ ritonavir dell’82% (72%). E’ importante notare che al momento delle analisi alla settimana 96, il 48% dei pazienti globali era rimasto nello studio.

REYATAZ + saquinavir ha mostrato di essere inferiore a lopinavir+ritonavir.

Popolazione pediatrica

Studi pediatrici con REYATAZ capsule

La valutazione della farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di REYATAZ si basa sui dati dello studio clinico multicentrico AI424-020, in aperto, condotto su pazienti con età compresa

tra 3 mesi e 21 anni. In questo studio, nel complesso, 182 pazienti pediatrici (81 non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale e 101 sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale) hanno

ricevuto REYATAZ (capsule o polvere orale) una volta al giorno, con o senza ritonavir, in associazione con due NRTI.

I dati clinici derivati da questo studio sono inadeguati a sostenere l’uso di atazanavir (con o senza ritonavir) in bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati di efficacia osservati nei 41 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni che hanno ricevuto REYATAZ capsule con ritonavir, sono riportati nella Tabella 7. Per i pazienti pediatrici non sottoposti a precedente trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata

di 344 cellule/mm3 (range: da 2 a 800 cellule/mm3) e il valore plasmatico medio al basale di

HIV 1 RNA è stato di 4,67 log10 copie/ml (range da 3,70 a 5,00 log10 copie/ml). Per i pazienti pediatrici sottoposti a precedente trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 522 cellule/mm

3

(range: da 100 a 1157 cellule/mm

3

) e il valore plasmatico medio al basale di HIV 1 RNA è stato di 4,09 log10 copie/ml (range da 3,28 a 5,00 log10 copie/ml).

Tabella 7: Risultati di efficacia (pazienti pediatrici da 6 anni a meno di 18 anni di età) alla 48a settimana (Studio AI424-020)

Parametri Non sottoposti a precedente trattamento REYATAZ
Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) n= 16
Sottoposti a precedente trattamento REYATAZ
Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) n= 25
HIV RNA < 50 copie/ml, % a
Tutti i pazienti 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA < 400 copie/ml, % a
Tutti i pazienti 88 (14/16) 32 (8/25)
CD4 variazione media dal basale, cell/mm3
Tutti i pazienti 293 (n= 14d) 229 (n= 14d)
HIV RNA < 50 copie/ml stratificati in base alla presenza al basale di mutazioni per PIc
% (responder/valutabilid)
0-2 NA 27 (4/15)
3 NA
≥ 4 NA 0 (0/3)

a Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.

b Numero dei pazienti valutabili.

c mutazioni maggiori per PI e L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; mutazioni minori per PI e L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Include pazienti con dati di resistenza al basale. NA = non applicabile.

Studi pediatrici con REYATAZ polvere orale

La valutazione della farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità, e risposta virologica di REYATAZ polvere orale è basata sui dati da due studi clinici multicentrici in aperto.

AI424-397 (PRINCE I): In pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 6 anni

AI424-451 (PRINCE II): In pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni

In questi studi, 155 pazienti (59 naive al trattamento antiretrovirale e 96 sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale) hanno ricevuto REYATAZ polvere orale e ritonavir una volta al giorno, in combinazione con due NRTIs.

Per l’inclusione in entrambi gli studi, i pazienti naive al trattamento hanno dovuto effettuare il test di sensibilità genotipica a REYATAZ ed ai due NRTIs, ed i pazienti sottoposti a precedente trattamento hanno duvuto documentare la sensibilità genotipica e fenotipica allo screening a REYATAZ ed almeno 2 NRTIs. I pazienti esposti ad antiretrovirali solamente in utero o nel corso del parto sono stati considerati naive al trattamento. I pazienti che avevano ricevuto REYATAZ o REYATAZ/ritonavir in qualsiasi momento prima dell’arruolamento nello studio o che avevano una storia di fallimento al

trattamento con due o più inibitori delle proteasi, resistenza agli inibitori delle proteasi o evidenza di anormalità cardiache pre-esistenti, sono stati esclusi dagli studi. La resistenza agli inibitori delle proteasi è stata definita come resistenza genotipica ad atazanavir o ai componenti del backbone NRTI locale in base ai criteri di 1) qualsiasi mutazione maggiore: I50L, I84V, N88S e 2) ≥ 2 delle seguenti mutazioni minori o di resistenza crociata: M46I/L, G48V, I54L/V/M/T/A, V82A/T/FI, L90M, V32I.

Alla settimana 48 ci sono stati 134 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi ed 11 anni che hanno ricevuto REYATAZ polvere orale con ritonavir che sono stati valutati per l’efficacia. Questi dati sono presentati nella Tabella 8. Per i pazienti pediatrici naive al trattamento, la media della conta delle cellule CD4 al basale era 930 cellule/mm3 (range: da 46 a 2291 cellule/mm3) e la media della concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA al basale era 4,81 log10

copie/ml (range: da 3,4 a

5.9 log10 copie/ml). Per i pazienti pediatrici sottoposti a predecente trattamento, la media della conta delle cellule CD4 al basale era 1441 cellule/mm

3

(range: da 84 a 5703 cellule/mm

3

) e la media della concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA al basale era 4,67 log10 copie/ml (range: da 2,0 a

5,9 log10 copie/ml).

Tabella 8: Risultati di efficacia per la polvere orale (pazienti pediatrici di età almeno 3 mesi e che pesano almeno 5 kg) alla settimana 48 (Studi AI424-397 e AI424-451)

Parametro Naive al trattamento REYATAZ
polvere/ritonavir n=52
Sottoposti a precedente trattamento REYATAZ polvere/ritonavir n=82
HIV RNA <50 copie/ml, %a
Da almeno 5 a < 10 kg (REYATAZ 33 (4/12) 52 (17/33)
150 e 200 mg)
Da almeno 10 a < 15 kg 59 (13/22) 35 (6/17)
Da almeno 15 a < 25 kg 61 (11/18) 57 (17/30)
Da almeno 25 a < 35 kg 50,0 (1/2)
HIV RNA <400 copie/ml, %a
Da almeno 5 a < 10 kg (REYATAZ 75 (9/12) 61 (20/33)
150 e 200 mg)
Da almeno 10 a < 15 kg 82 (18/22) 59 (10/17)
Da almeno 15 a < 25 kg 78 (14/18) 67 (20/30)
Da almeno 25 a < 35 kg 50,0 (1/2)
CD4 variazione media dal basale, cell/mm3
Da almeno 5 a < 10 kg (REYATAZ 293 (n=7) 63 (n=16)
150 e 200 mg)
Da almeno 10 a < 15 kg 293 (n=11) 307 (n=8)
Da almeno 15 a < 25 kg 305 (n=9) 374 (n=12)
Da almeno 25 a < 35 kg 213 (n=1)

a Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento:

su pazienti con infezione da HIV (n = 33 studi combinati), dosi multiple di REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, con cibo ha determinato una media geometrica (CV%) per atazanavir, Cmax di 4466 (42%) ng/ml, con il tempo della Cmax di approssimativamente 2,5 ore. La media geometrica (CV%) per atazanavir Cmin e AUC era 654 (76%) ng/ml e 44185 (51%) ng·h/ml, rispettivamente.

Effetto del cibo: la co-somministrazione di REYATAZ e ritonavir con cibo ottimizza la biodisponibilità di atazanavir. La co-somministrazione di una singola dose di REYATAZ 300 mg e una dose di 100 mg di ritonavir con un pasto leggero ha determinato un incremento del 33% dell’AUC e un incremento del 40% sia della Cmax

che della concentrazione di atazanavir nelle 24 ore rispetto ad uno stato di digiuno. La co-somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha influenzato l’AUC di atazanavir rispetto a condizioni di digiuno e la Cmax

era compresa entro l’11%

dei valori a digiuno. La concentrazione nelle 24 ore in seguito ad un pasto ad alto contenuto di grassi

era aumentata approssimativamente del 33% a causa di un ritardato assorbimento; la Tmax mediana era aumentata da 2 a 5 ore. La somministrazione di REYATAZ con ritonavir sia con un pasto leggero o con un pasto ad alto contenuto di grassi produceva un decremento del coefficiente di variazione dell’AUC e della Cmax approssimativamente del 25% se confrontato con lo stato di digiuno. Per aumentare la biodisponibilità e minimizzare la variabilità, REYATAZ deve essere assunto con il cibo.

Distribuzione: l’atazanavir è risultato legato approssimativamente per l’86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml. L’atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1-acida (AAG) sia all’albumina per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/ml). In uno studio a dosi ripetute su pazienti infettati dal virus HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.

Metabolismo: studi nell’uomo e studi in vitro usando microsomi epatici umani hanno dimostrato che l’atazanavir è metabolizzato principalmente dall’isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati. I

metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori vie metaboliche minori consistono nel N-dealchilazione e nell’idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori dell’atazanavir nel plasma. Nessun metabolita ha mostrato in vitro un’attività antivirale.

Eliminazione: dopo una singola dose di 400 mg di 14C-atazanavir, il 79% e il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata è risultata dovuta al medicinale immodificato rispettivamente nelle feci e nell’urina.

L’escrezione urinaria media in forma immodificata è stata del 7% dopo 2 settimane al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. In pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV (n= 33, studi

combinati) l’emivita media entro gli intervalli di dosaggio per atazanavir è stata di 12 ore allo stato stazionario dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg, una volta al giorno assunti con un pasto leggero.

Linearità/non-linearità: la farmacocinetica di atazanavir è stata valutata in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV; sono osservate significative differenze tra i due gruppi. La farmacocinetica di atazanavir mostra una disposizione non lineare.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale: nei soggetti sani, l’eliminazione renale dell’atazanavir immodificato è risultata circa del 7% della dose somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili per REYATAZ con ritonavir in pazienti con insufficienza renale. REYATAZ (senza ritonavir) è stato studiato in pazienti adulti con insufficienza renale grave (n= 20), inclusi quelli in emodialisi, in trattamento con dosi multiple di 400 mg una volta al giorno. Sebbene questo studio presentasse alcuni limiti (non sono state studiate le concentrazioni del farmaco libero), i risultati hanno suggerito che i parametri

farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale erano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo di questa diminuzione non è noto (vedere

paragrafi 4.2 e 4.4.).

Insufficienza epatica: l’atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Non sono stati studiati gli effetti dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo una dose

di 300 mg con ritonavir. Si prevede che concentrazioni di atazanavir con o senza ritonavir siano aumentate in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Età/sesso: uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir è stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi (29 giovani, 30 anziani). Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica basate sull’età o sul sesso.

Razza: un’analisi farmacocinetica su una popolazione proveniente dai campioni degli studi clinici di fase II non ha indicato effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica dell’atazanavir.

Gravidanza:

I dati di farmacocinetica di donne in gravidanza infette da HIV trattate con REYATAZ capsule con ritonavir sono presentati nella Tabella 9.

Tabella 9: Farmacocinetica allo stato stazionario di Atazanavir con ritonavir in donne in gravidanza infette da HIV a stomaco pieno

atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg
Parametro Farmacocinetico 2° Trimestre
(n= 9)
3° Trimestre
(n= 20)
Post-partoa
(n= 36)
Cmax ng/mL
Media geometrica (CV%)
3729,09
(39)
3291,46
(48)
5649,10
(31)
AUC ng•h/mL
Media geometrica (CV%)
34399,1
(37)
34251,5
(43)
60532,7
(33)
Cmin ng/mLb
Media geometrica (CV%)
663,78
(36)
668,48
(50)
1420,64
(47)

a Le concentrazioni di picco di atazanavir e le AUC sono state trovate approssimativamente 26-40% più alte durante il

periodo post-parto (4-12 settimane) di quelle storicamente osservate nelle pazienti infette da HIV non in gravidanza. Le concentrazioni plasmatiche di atazanavir sono state approssimativamente 2 volte più alte durante il periodo post-parto quando confrontate con quelle osservate storicamente in pazienti infette da HIV non in gravidanza.

b Cmin è la concentrazione 24 ore dopo la dose.

Popolazione pediatrica

C’è una tendenza ad una maggiore clearance nei bambini più piccoli quando normalizzata per il peso corporeo. Come risultato, sono stati osservati rapporti più elevati tra il picco e la concentrazione minima; tuttavia, ai dosaggi raccomandati, ci si aspetta che la media geometrica delle esposizioni ad atazanavir (Cmin

, Cmax

ed AUC) nei pazienti pediatrici sia simile a quella osservata negli adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi all’atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, così come necrosi di singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo. L’esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell’uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno. Nelle femmine di

topo, l’esposizione all’atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule è stata 12 volte maggiore dell’esposizione che si ha nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve.

Nel corso di studi in vitro, una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG) è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 μM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax

nell’uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d’azione (APD90

). Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell’intervallo PR, prolungamento dell’intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono stati osservati solo in uno studio iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane, sui cani. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull’uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio si deve considerare il possibile prolungamento dell’intervallo PR (vedere

paragrafo 4.9).

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, l’atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici nei ratti o nei conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide,

sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell’intestino nell’animale morto o moribondo a dosi per la madre di 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell’embrione. Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, l’atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre. L’esposizione sistemica all’atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.

L’atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza e che in presenza di attivazione metabolica. In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.

In studi a lungo termine di cancerogenicità dell’atazanavir in topi e ratti, è stata osservata un’aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L’aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi nelle singole cellule ed è considerata non avere rilevanza per l’uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.

Atazanavir ha aumentato l’opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull’irritabilità oculare, indicando che può essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l’occhio.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Aspartame (E951) Saccarosio

Aroma arancia vaniglia

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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anni

Dopo avere mescolato con il cibo o la bevanda, la miscela può essere conservata fino a un’ora a temperatura non superiore a 30°C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

REYATAZ polvere orale deve essere conservato nella bustina originale e non deve essere aperto fino a che non si è pronti per l’uso.

Per le condizioni di conservazione dopo la miscela del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Bustina film di poliestere/alluminio/film sigillante di polietilene. Ciascun astuccio contiene 30 bustine.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Istruzioni per l’uso:

Il dosaggio ed il numero di bustine di REYATAZ polvere orale necessari sono determinati in base al peso corporeo (vedere paragrafo 4.2.).

Prima di miscelare, picchiettare la bustina per raccogliere la polvere. Usare un paio di forbici pulite per tagliare ciascuna bustina lungo la linea tratteggiata.

Scegliere l’opzione appropriata elencata sotto per miscelare e somministrare con latte artificiale liquido per bambini, bevanda o cibo. Per il dosaggio si possono usare volumi o quantità maggiori di latte artificiale liquido per bambini, bevanda o cibo. Bisogna assicurarsi che il paziente mangi o beva tutto il latte artificiale per bambini, bevanda o cibo che contiene la polvere.

A: Per miscelare il numero raccomandato di bustine di REYATAZ polvere orale con latte artificiale liquido per bambini in un piccolo misurino per medicinali o in un piccolo contenitore e somministrare con una siringa per uso orale, che può essere ottenuta da un farmacista:

Usare un cucchiaio per miscelare il contenuto di un numero appropriato di bustine (4 o 5 bustine in base al peso del lattante) con 10 ml di latte artificiale liquido per bambini nel misurino per medicinali o in un piccolo contenitore. L’intero quantitativo della miscela è aspirato dentro una siringa per uso orale e somministrato nella parte

interna della guancia destra o sinistra del lattante. Versare altri 10 ml di latte artificiale per bambini nel misurino per medicinali o nel piccolo contenitore per raccogliere REYATAZ polvere orale residuo nel misurino o nel contenitore. La miscela ottenuta è aspirata dentro la siringa e somministrata nella parte interna della guancia destra o sinistra del lattante.

B: Per miscelare il numero raccomandato di bustine di REYATAZ polvere orale con una bevanda come latte o acqua in una piccola tazza:

Usare un cucchiaio per miscelare il contenuto delle bustine con 30 ml di bevanda. Il bambino deve bere la miscela. Aggiungere altri 15 ml di bevanda nella tazza per risciacquare accuratamente la tazza e miscelare il contenuto. Il bambino deve bere tutta la miscela residua.

Se viene utilizzata acqua, bisogna assumere anche cibo allo stesso tempo.

C: Per miscelare il numero raccomandato di bustine di REYATAZ polvere orale con cibo come purea di mela o yogurt in un piccolo contenitore:

Usare un cucchiaio da tavola di cibo per miscelare il contenuto delle bustine. Dare da mangiare la miscela al lattante o bambino. Aggiungere un altro cucchiaio da tavola di cibo al piccolo contenitore per raccogliere completamente la polvere dal contenitore e miscelare il contenuto. Dare da mangiare tutta la miscela residua al bambino.

Somministrare l’intero dosaggio di REYATAZ polvere orale (miscelato con latte artificiale per bambini liquido, bevanda o cibo) entro un’ora dalla preparazione (la miscela può essere lasciata a temperatura ambiente non superiore a 30°C durante questo tempo).

Dopo avere consumato tutta la miscela, può essere dato altro latte artificiale per bambini, bevanda o cibo.

Somministrare ritonavir subito dopo la somministrazione di REYATAZ polvere.

Per ulteriori dettagli sulla preparazione e somministrazione di REYATAZ polvere orale, vedere la sezione Istruzioni per l’Uso del Foglio Illustrativo.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto derivato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/03/267/012

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 02 Marzo 2004 Data dell’ultimo rinnovo: 02 Marzo 2009

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 10/01/2018

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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