Sandostatina iniettabile

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Sandostatina iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: 30/01/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Sandostatina iniettabile: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Sandostatina 50 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione Sandostatina 100 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione Sandostatina 500 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione Sandostatina 1000 microgrammi/5 ml, soluzione iniettabile/infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una fiala da 1 ml contiene 50 microgrammi di octreotide (come octreotide acetato) Una fiala da 1 ml contiene 100 microgrammi di octreotide (come octreotide acetato) Una fiala da 1 ml contiene 500 microgrammi di octreotide (come octreotide acetato)

Un flaconcino multidose da 5 ml contiene 1000 microgrammi di octreotide (200 microgrammi/1 ml) (come octreotide acetato)

Eccipiente(i) con effetti noti

Contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile/infusione

La soluzione è limpida ed incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Controllo sintomatico e riduzione dei livelli plasmatici dell’ormone della crescita (GH) e IGF-1 in pazienti con acromegalia non adeguatamente controllati con terapia chirurgica o radioterapia. Sandostatina è anche indicata nei pazienti acromegalici nei quali l’intervento chirurgico sia controindicato o comunque non accettato o in attesa che la radioterapia raggiunga la massima efficacia.

Trattamento dei sintomi associati a tumori endocrini funzionanti gastro-entero-pancreatici (GEP) come tumori carcinoidi con caratteristiche della sindrome del carcinoide (vedere paragrafo 5.1).

Sandostatina non è una terapia antitumorale e non è curativa in questi pazienti. Prevenzione delle complicazioni conseguenti ad interventi chirurgici sul pancreas.

Trattamento d’urgenza per bloccare l’emorragia e proteggere dal risanguinamento causati da varici gastro- esofagee in pazienti cirrotici. Sandostatina è da utilizzarsi in associazione con uno specifico trattamento come la scleroterapia endoscopica.

Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH:

quando la secrezione non si normalizza dopo chirurgia e/o radioterapia;

in pazienti in cui la chirurgia non è appropriata;

in pazienti irradiati, fino a quando la radioterapia raggiunga l’efficacia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Acromegalia

Iniziare con Sandostatina 0,05 – 0,1 mg ogni 8 o 12 ore per via sottocutanea.

Eventuali variazioni posologiche devono essere stabilite in base a controlli mensili delle concentrazioni plasmatiche di GH e IGF-1 (valore di riferimento: GH < 2,5 ng/mL; IGF-1 nel range di normalità), della sintomatologia clinica e della tollerabilità. Nella maggioranza dei pazienti la dose ottimale giornaliera è 0,3 mg. Non deve essere superata la dose massima di 1,5 mg al giorno. Nei pazienti con dose stabile di Sandostatina, i controlli di GH e IGF-1 devono essere effettuati ogni 6 mesi .

Se entro 3 mesi dall’inizio del trattamento con Sandostatina non si ottiene una consistente riduzione dei livelli di GH e un miglioramento dei sintomi clinici, la terapia deve essere sospesa.

Tumori endocrini gastro-entero-pancreatici

Iniziare con Sandostatina 0,05 mg una o due volte al giorno per via sottocutanea.

Sulla base della risposta clinica, effetto sui livelli di ormoni prodotti dal tumore (in caso di tumori carcinoidi, delle concentrazioni urinarie di acido 5-idrossiindolacetico) e della tollerabilità il dosaggio può essere gradualmente aumentato a 0,1 – 0,2 mg 3 volte al giorno. In alcuni casi eccezionali è necessario ricorrere a dosaggi superiori. Le dosi di mantenimento devono essere adattate al singolo paziente.

Nei tumori carcinoidi la terapia deve essere interrotta se non si è ottenuto un beneficio entro 1 settimana dall’inizio del trattamento con Sandostatina alla massima dose tollerata.

Complicazioni conseguenti ad interventi chirurgici sul pancreas

0,1 mg 3 volte al giorno per via sottocutanea per 7 giorni consecutivi, iniziando il giorno dell’intervento almeno 1 ora prima della laparotomia.

Emorragie da varici gastro-esofagee

25 microgrammi/ora in infusione endovenosa (i.v.) continua per 5 giorni. Sandostatina può essere somministrata diluita in soluzione fisiologica.

Nei pazienti cirrotici con emorragie da varici gastro-esofagee, Sandostatina è stata ben tollerata in infusione endovenosa continua fino a 50 microgrammi/ora per 5 giorni.

Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH

Il dosaggio generalmente più efficace è di 100 microgrammi tre volte al giorno per iniezione sottocutanea. La dose può essere regolata in base alle risposte del TSH e degli ormoni tiroidei. Saranno necessari almeno 5 giorni di trattamento per valutare l’efficacia.

Uso nei pazienti anziani

Non vi è alcuna evidenza di ridotta tollerabilità o necessità di modificare la posologia nei pazienti anziani trattati con Sandostatina.

Uso nei bambini

L’esperienza nell’uso di Sandostatina nei bambini è limitata.

Uso nei pazienti con funzionalità epatica compromessa

In pazienti con cirrosi epatica, l’emivita del farmaco può essere aumentata, rendendo necessario un aggiustamento del dosaggio di mantenimento.

Uso nei pazienti con funzionalità renale compromessa

La compromissione della funzionalità renale non ha influenzato l’esposizione totale (AUC) per l’octreotide somministrato per via sottocutanea, quindi non è necessario un aggiustamento della dose di Sandostatina.

Modo di somministrazione

Sandostatina può essere somministrata direttamente con una iniezione sottocutanea (s.c.) o con una infusione endovenosa dopo la diluizione. Per ulteriori istruzioni sulla manipolazione e sulle istruzioni per la diluizione del medicinale, fare riferimento al paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generali

Poichè i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando serie complicazioni (ad esempio alterazioni del campo visivo), è essenziale un attento monitoraggio di tutti i pazienti. In caso di espansione del tumore deve essere valutata la possibilità di procedure alternative.

In pazienti femmine acromegaliche, i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli dell’ormone della crescita (GH) e la normalizzazione del fattore di crescita 1 insulino-simile (IGF-1) possono potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di utilizzare, se necessario, durante il trattamento con octreotide un’adeguata contraccezione (vedere anche paragrafo 4.6).

Nei pazienti in trattamento prolungato con octreotide deve essere controllata la funzione tiroidea. Durante la terapia con octreotide deve essere controllata la funzione epatica.

Eventi correlati all’apparato cardiovascolare

Sono stati riportati casi comuni di bradicardia. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio-antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idro-elettrolitico (vedere paragrafo 4.5).

Colecisti ed eventi correlati

La calcolosi biliare è un evento molto comune durante il trattamento con Sandostatina e può essere associata a colecistite e dilatazione del dotto biliare (vedere paragrafo 4.8). Un controllo ecografico della colecisti è comunque raccomandato sia prima che a intervalli di 6 – 12 mesi durante il trattamento con Sandostatina.

Tumori endocrini gastroenteropancreatici (GEP)

Durante il trattamento dei tumori endocrini GEP, ci possono essere rari casi di improvvisa perdita del controllo dei sintomi con una recrudescenza di sintomi gravi. Se il trattamento viene interrotto, i sintomi possono peggiorare o ripresentarsi.

Metabolismo glucidico

Per l’azione inibitoria sull’ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, Sandostatina può influenzare la regolazione del metabolismo del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale può essere alterata e, in alcuni casi, può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica del farmaco. E’ stata riportata anche ipoglicemia.

Nei pazienti con insulinoma, poiché octreotide ha una maggiore potenza relativa di inibizione della secrezione dell’ormone della crescita e di glucagone rispetto all’insulina e poiché la durata dell’effetto

inibitorio sull’insulina è minore, octreotide potrebbe aumentare la severità e prolungare la durata dell’ipoglicemia. Questi pazienti devono essere controllati attentamente durante l’inizio della terapia con Sandostatina e ad ogni variazione del dosaggio. Variazioni eccessive della glicemia possono essere controllate somministrando dosi minori ad intervalli più brevi.

In caso di diabete mellito insulino-dipendente di Tipo I, il fabbisogno insulinico potrebbe essere ridotto dalla somministrazione di Sandostatina. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti con diabete di Tipo II con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione di Sandostatina potrebbe provocare un aumento della glicemia post-prandiale. Si raccomanda dunque di monitorare la tolleranza glucidica e la terapia antidiabetica.

Varici esofagee

I livelli glicemici devono essere attentamente controllati poiché, a seguito di episodi emorragici dovuti a varici esofagee, potrebbe aumentare il rischio che si sviluppi diabete insulino-dipendente o che si debba modificare il fabbisogno di insulina nei pazienti con diabete pre-esistente.

Reazioni locali nella sede di iniezione

In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti, principalmente di sesso maschile, sono stati osservati sarcomi nella sede di iniezione sottocutanea solo alla dose più alta (circa 8 volte la dose massima nell’uomo basata sull’area della superficie corporea). Non si sono verificate lesioni iperplastiche o neoplastiche nella sede di iniezione sottocutanea in uno studio di tossicità a 52 settimane nel cane. Non ci sono state segnalazioni di formazione di tumore nelle sedi di iniezione nei pazienti trattati con Sandostatina fino a

15 anni. Al momento tutte le informazioni disponibili indicano che le evidenze osservate nel ratto sono specie-specifiche e non sono di rilievo per l’uso del farmaco nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).

Nutrizione

In alcuni pazienti octreotide può alterare l’assorbimento dei grassi presenti nella dieta.

In alcuni pazienti in trattamento con octreotide si è osservato una diminuzione consistente dei livelli di vitamina B12 e risultati anormali del test di Schilling. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei livelli di vitamina B12 durante la terapia con Sandostatina in pazienti che abbiano avuto in precedenza episodi di carenza di vitamina B12.

Contenuto di sodio

Sandostatina contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “priva di sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio-antagonisti, o agenti per il controllo del bilancio idro-elettrolitico quando Sandostatina è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di insulina e farmaci antidiabetici quando Sandostatina è somministrata contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).

E’ stato dimostrato che octreotide riduce l’assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.

La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi della somatostatina potrebbero diminuire la clearance

metabolica di composti che notoriamente sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, a causa della soppressione dell’ormone della crescita. Poichè non si può escludere che octreotide abbia questo effetto, si deve pertanto prestare cautela nell’uso di altri farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (esempio chinidina, terfenadina).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di octreotide in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte) e in circa un terzo dei casi i risultati della gravidanza sono sconosciuti. La maggior parte delle segnalazioni sono pervenute dopo la commercializzazione di octreotide e oltre il 50% di gravidanze esposte sono state riportate in pazienti acromegaliche. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi variabili da 100 a 1200 microgrammi/die di Sandostatina somministrata per via sottocutanea o da 10 a 40 mg/mese di Sandostatina LAR. In circa il 4% delle gravidanze con esito noto sono state riportate anomalie congenite. Per questi casi non è stata sospettata una relazione causale con l’octreotide.

Studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, è preferibile evitare di usare Sandostatina durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Non è noto se l’octreotide venga escreto nel latte materno. Studi su animali hanno mostrato che l’octreotide è escreto nel latte materno. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Sandostatina.

Fertilità

Non è noto se l’octreotide ha un effetto sulla fertilità nell’uomo. Nei maschi nati da madri trattate durante la gravidanza e l’allattamento è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli. L’octreotide comunque non ha compromesso la fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Sandostatina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati ad usare cautela quando guidano o usano macchinari se manifestano capogiri, astenia/affaticamento o mal di testa durante il trattamento con Sandostatina.

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante la terapia con octreotide comprendono disturbi gastrointestinali, disturbi del sistema nervoso, disturbi epatobiliari e disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante gli studi clinici con octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, mal di testa, colelitiasi, iperglicemia e stipsi. Altre reazioni avverse riportate comunemente sono state capogiri, dolore localizzato, fango biliare, disfunzione tiroidea (ad esempio diminuzione dell’ormone tireotropo [TSH], diminuzione del T4 totale e del T4 libero), feci molli, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte durante gli studi clinici con octreotide:

Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, riportando per prima la reazione più frequente, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,

<1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici

Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza.
Comune: Dispepsia, vomito, gonfiore addominale, steatorrea, feci molli, feci chiare.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Mal di testa.
Comune: Capogiri.
Patologie endocrine
Comune: Ipotiroidismo, disturbi della tiroide (ad esempio diminuzione del TSH, diminuzione del T4 totale e del T4 libero).
Patologie epatobiliari
Molto comune: Colelitiasi.
Comune: Colecistite, sabbia biliare, iperbilirubinemia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Iperglicemia.
Comune: Ipoglicemia, alterata tolleranza al glucosio, anoressia.
Non comune: Disidratazione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Reazione nella sede di iniezione.
Comune: Astenia.
Esami diagnostici
Comune: Aumento dei livelli di transaminasi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Prurito, rash, alopecia.
Patologie respiratorie
Comune: Dispnea.
Patologie cardiache
Comune: Bradicardia.
Non comune: Tachicardia.

Post-marketing

Le reazioni avverse al farmaco riportate spontaneamente, presentate nella Tabella 2 sono state segnalate su base volontaria e non è sempre possibile determinare in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Tabella 2 Reazioni avverse al farmaco provenienti da segnalazioni spontanee

Disturbi del sistema ematico e linfatico
Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Anafilassi, reazioni da allergia/ipersensibilità.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Orticaria
Patologie epatobiliari
Pancreatite acuta, epatite acuta senza colestasi, epatite colestatica, colestasi, ittero, ittero colestatico.
Patologie cardiache
Aritmia.
Esami diagnostici
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma glutamiltransferasi.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Colecisti ed eventi correlati

Gli analoghi della somatostatina hanno dimostrato di inibire la contrattilità della colecisti e di diminuire la secrezione biliare, eventi che possono portare ad anomalie della colecisti o sabbia biliare. Lo sviluppo di calcoli biliari è stato riscontrato nel 15-30% dei pazienti trattati a lungo termine con Sandostatina s.c..

L’incidenza nella popolazione generale (dai 40 ai 60 anni) è del 5-20%. Se si formano calcoli biliari, di solito sono asintomatici; i calcoli sintomatici dovrebbero essere trattati o con terapia di dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.

Patologie gastrointestinali

In rari casi gli eventi avversi a carico dell’apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un’occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, dolorabilità addominale e reazione di difesa addominale.

La frequenza degli eventi avversi gastrointestinali è nota diminuire nel tempo con la continuazione del trattamento.

La comparsa di effetti indesiderati gastrointestinali può essere ridotta somministrando Sandostatina per via sottocutanea lontano dai pasti, cioè effettuando l’iniezione nell’intervallo fra un pasto e l’altro o al momento di coricarsi.

Ipersensibilità e reazioni anafilattiche

Durante l’esperienza post-marketing sono state riscontrate ipersensibilità e reazioni allergiche. Quando questi eventi si verificano, essi interessano prevalentemente la pelle, raramente la bocca e le vie respiratorie. Sono stati segnalati casi isolati di shock anafilattico.

Reazioni nella sede di iniezione

Dolore o una sensazione di puntura, formicolio o bruciore nella sede dell’iniezione sottocutanea, con arrossamento e gonfiore, raramente durano più di 15 minuti. I disturbi locali possono essere ridotti effettuando l’iniezione una volta che la soluzione abbia raggiunto la temperatura ambiente, o riducendo il volume da iniettare con l’uso di una formulazione più concentrata.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Anche se l’escrezione misurata dei grassi fecali può risultare aumentata, non c’è tuttavia ad oggi evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia causato un deficit nutrizionale da malassorbimento.

Enzimi pancreatici

In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con Sandostatina per via sottocutanea che si è risolta con la sospensione del farmaco. Inoltre, è stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con Sandostatina per via sottocutanea.

Patologie cardiache

La bradicardia è una reazione avversa comune con gli analoghi della somatostatina. Sia in pazienti con acromegalia sia in pazienti con sindrome carcinoide sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche come prolungamento del QT, deviazione assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell’onda R e alterazioni non specifiche dell’onda ST-T. Non è stata stabilita la relazione tra questi eventi e il trattamento con octreotide acetato in quanto molti di questi pazienti presentano malattie cardiache sottostanti (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia

Durante l’esperienza post-marketing è stata riportata trombocitopenia, in particolare durante il trattamento con Sandostatina (e.v.) in pazienti con cirrosi epatica. Questa condizione è reversibile con l’interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

04.9 Sovradosaggio

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E’ stato riportato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di Sandostatina in adulti e bambini. Negli adulti, le dosi variavano da 2.400 a 6.000 microgrammi/die somministrati per infusione continua (100- 250 microgrammi/ora) o per via sottocutanea (1.500 microgrammi tre volte al giorno). Gli eventi avversi riportati sono stati aritmia, ipotensione, arresto cardiaco, ipossia cerebrale, pancreatite, steatosi epatica, diarrea, debolezza, letargia, perdita di peso, epatomegalia e acidosi lattica.

Nei bambini, le dosi variavano da 50 a 3.000 microgrammi/die somministrati come infusione continua (2,1- 500 microgrammi/ora) o per via sottocutanea (50-100 microgrammi). L’unico evento avverso riportato è stato iperglicemia lieve.

Non sono stati segnalati eventi avversi inattesi in pazienti con cancro in trattamento con Sandostatina a dosi da 3.000 a 30.000 microgrammi/die somministrati in dosi refratte per via sottocutanea.

Il trattamento in caso di sovradosaggio è di tipo sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Somatostatina e analoghi, codice ATC: H01CB02

Octreotide è un octapeptide sintetico, analogo strutturale della somatostatina naturale con attività farmacologica del tutto simile ma con durata d’azione notevolmente più lunga. Inibisce l’aumento patologico della secrezione dell’ormone della crescita (GH) e di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro-entero pancreatico (GEP).

Negli animali, l’octreotide si è dimostrato un inibitore di GH, glucagone e del rilascio di insulina più potente della somatostatina, con una selettività più spiccata per la soppressione di GH e glucagone.

In volontari sani è stato dimostrato che Sandostatina, inibisce:

il rilascio di GH indotto da arginina, esercizio fisico e ipoglicemia indotta da insulina,

il rilascio post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina, altri peptidi del sistema endocrino GEP e il rilascio di insulina e glucagone indotto da arginina,

il rilascio di TSH (ormone tireotropo) indotto dall’ormone TRH (ormone che libera la tireotropina).

A differenza della somatostatina, octreotide è più potente nell’inibire la secrezione di GH, rispetto all’insulina; la sua somministrazione non è seguita da ipersecrezione rebound di ormoni (ad es. GH in pazienti con acromegalia).

Nei pazienti con acromegalia, Sandostatina abbassa i livelli plasmatici di GH e di IGF-1. Una riduzione di GH di circa 50% o più si manifesta fino nel 90% dei pazienti e la riduzione di GH sierico, a valori <5 ng/mL, può essere ottenuta in circa la metà dei casi. Nella maggior parte dei pazienti, Sandostatina riduce notevolmente i sintomi clinici della malattia, come cefalea, edema della cute e dei tessuti molli, iperidrosi, artralgia, parestesia. In pazienti con un adenoma ipofisario di grandi dimensioni, il trattamento con Sandostatina può portare ad una diminuzione della massa tumorale.

Nei pazienti con tumori funzionanti del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico, il trattamento con Sandostatina, a causa dei suoi effetti endocrini diversi, modifica un certo numero di sintomi clinici. Un miglioramento clinico e un beneficio sintomatico si manifestano in pazienti che mostrano ancora sintomi attribuiti al loro tumore, nonostante precedenti terapie, che possono includere la chirurgia, l’embolizzazione dell’arteria epatica e varie chemioterapie (ad es.: a base di streptozocina e 5-fluorouracile).

Gli effetti della Sandostatina nei differenti tipi di tumore sono i seguenti:

Tumori carcinoidi

La somministrazione di octreotide può determinare il miglioramento dei sintomi particolarmente di vampate di calore e diarrea. In molti casi, questo fatto è accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell’escrezione urinaria di acido 5-idrossindolacetico.

VIPomi

Le caratteristiche biochimiche di questi tumori consistono nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di Sandostatina determina un’attenuazione della tipica diarrea secretoria grave caratteristica di questa condizione, con conseguente miglioramento nella qualità della vita. Ciò si accompagna ad un miglioramento delle anormalità elettrolitiche associate, come ad esempio l’ipokaliemia, consentendo la sospensione della nutrizione fluida elettrolitica enterale e parenterale. In alcuni pazienti la tomografia computerizzata evidenzia una diminuzione o l’arresto della progressione del tumore, o addirittura la sua riduzione, in particolare delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli VIP, che possono raggiungere i valori normali.

Glucagonomi

La somministrazione di Sandostatina determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che è caratteristico di questa condizione. L’effetto di Sandostatina sulle condizioni del diabete mellito di grado lieve che spesso si verifica non è marcato e, in genere, non dà luogo alla diminuzione delle dosi di insulina o agenti ipoglicemizzanti orali. Sandostatina determina il miglioramento della diarrea, e quindi aumenti di peso, nei pazienti affetti da questa condizione. Sebbene la somministrazione di Sandostatina conduca spesso ad una riduzione immediata nei livelli di glucagone

plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico.

Gastrinomi/Sindrome di Zollinger-Ellison

La terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori H2 generalmente controlla l’ipersecrezione di acido gastrico. Tuttavia, la diarrea, che è anche un sintomo dominante, può non risultare adeguatamente alleviato dagli inibitori della pompa protonica o dagli inibitori dei recettori H2. Sandostatina può aiutare a ridurre ulteriormente l’ipersecrezione di acido gastrico e a migliorare i sintomi, compresa la diarrea, con la soppressione degli elevati livelli di gastrina in alcuni pazienti.

Insulinomi

La somministrazione di Sandostatina produce una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina immunoreattiva che comunque potrebbe essere di breve durata (di circa 2 ore). Nei pazienti con tumori operabili, Sandostatina aiuta a ristabilire e mantenere la normoglicemia a livelli pre-operatori. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, può essere migliorato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante.

Complicanze conseguenti ad interventi chirurgici sul pancreas

Nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici a livello del pancreas, la somministrazione di Sandostatina peri e post-operatoria riduce l’incidenza delle tipiche complicanze post-operatorie (ad es. fistole pancreatiche, ascesso e successiva sepsi, pancreatite acuta postoperatoria).

Emorragia da varici gastro-esofagee

Nei pazienti con emorragia da varici gastro-esofagee dovute a cirrosi sottostante , la somministrazione di Sandostatina in combinazione con specifici trattamenti (ad es. terapia sclerosante) è associata ad un miglior controllo dell’emorragia e del risanguinamento precoce, ad una riduzione della necessità di trasfusione, e al miglioramento della sopravvivenza al 5°giorno. Sebbene non sia completamente conosciuta la precisa modalità di azione di Sandostatina, si può affermare che Sandostatina riduce il flusso sanguigno splancnico attraverso l’inibizione degli ormoni vasoattivi (ad es. VIP, glucagone).

Trattamento di adenomi ipofisari secernenti TSH

Gli effetti del trattamento con Sandostatina sono stati prospetticamente osservati in 21 pazienti e raggruppati con una serie di 37 casi pubblicati. Tra i 42 pazienti con dati biochimici valutabili, l’81% dei pazienti (n =

34) ha avuto risultati soddisfacenti (riduzione di almeno il 50% del TSH e sostanziale riduzione degli ormoni tiroidei), mentre il 67% (n=28) ha avuto normalizzazioni di TSH e ormoni tiroidei. In questi pazienti, la risposta è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento (fino a 61 mesi, media di 15,7 mesi).

Per quanto riguarda i sintomi clinici, è stato riportato un netto miglioramento in 19 su 32 pazienti con ipertiroidismo clinico. E’ stata osservata una riduzione del volume tumorale superiore al 20% in 11 casi (41%) con una riduzione superiore al 50% in 4 casi (15%). La riduzione più precoce è stata segnalata dopo 14 giorni di trattamento.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, Sandostatina è assorbita rapidamente e completamente. La massima concentrazione plasmatica viene raggiunta entro 30 minuti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 0,27 L/kg e la clearance totale è di 160 mL/min. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 65%. La quantità di Sandostatina legata ai globuli rossi è trascurabile.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione dopo somministrazione sottocutanea è di 100 minuti. Dopo somministrazione endovenosa l’eliminazione è bifasica, con emivita rispettivamente di 10 e 90 minuti. La maggior parte del peptide è eliminata attraverso le feci, mentre approssimativamente il 32% è escreto immodificato attraverso le urine.

Speciali categorie di pazienti

La funzionalità renale compromessa non ha influenzato l’esposizione totale ad octreotide (AUC) somministrato come iniezione sottocutanea.

La capacità di eliminazione potrebbe essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica, ma non nei pazienti con steatosi epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi su animali di tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, e tossicità riproduttiva non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo.

Studi sulla riproduzione negli animali non hanno rivelato evidenze di effetti teratogeni, embrio/fetali o altri effetti sulla riproduzione dovuti a octreotide somministrata per via parenterale a dosi fino a 1 mg/kg/die.

Qualche ritardo osservato nella crescita fisiologica della prole di ratto è stato transitorio ed attribuibile all’inibizione del GH dovuta a un’eccessiva attività farmacodinamica (vedere paragrafo 4.6).

Non sono stati condotti studi specifici nei ratti giovani. Negli studi sullo sviluppo pre-e post-natale, sono state osservate una crescita ed una maturazione ridotte nella prole F1 di madri che avevano ricevuto octreotide durante tutta la gravidanza e l’allattamento. Nella prole di sesso maschile F1 è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli ma la fertilità di questi cuccioli maschi F1 è rimasta normale. Dunque, gli effetti sopra menzionati sono stati transitori e considerati una conseguenza dell’inibizione del GH.

Cancerogenicità/tossicità cronica

Nei ratti trattati con octreotide acetato a dosi giornaliere fino a 1,25 mg / kg di peso corporeo, sono stati osservati fibrosarcomi, prevalentemente in un numero di animali maschi, nella sede di iniezione dopo 52, 104 e 113/116 settimane. I tumori locali si sono verificati anche nei ratti di controllo ma lo sviluppo di questi tumori è stato attribuito a fibroplasia irregolare prodotta dagli effetti irritanti prolungati nelle sedi di iniezione, rafforzati dal veicolo acido lattico/mannitolo. Questa reazione tissutale non specifica sembrava essere particolare per i ratti. Le lesioni neoplastiche non sono state osservate sia nei topi trattati con iniezioni sottocute quotidiane di octreotide a dosi fino a 2 mg/kg per 98 settimane, o nei cani trattati con iniezioni sottocute giornaliere di dosi di farmaco per 52 settimane.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Fiala da 50, 100 e 500 microgrammi/1 ml: Acido lattico

Mannitolo (E421)

Sodio bicarbonato

Acqua per preparazioni iniettabili

Flaconcino multidose 1000 microgrammi/5 ml (200 microgrammi/1 ml): Acido lattico

Fenolo Mannitolo (E421) Sodio bicarbonato

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Octreotide acetato non è stabile nelle soluzioni di nutrizione parenterale totale (NPT).

06.3 Periodo di validità

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Fiala da 50, 100 e 500 microgrammi/1 ml: 3 anni

Il Prodotto deve essere somministrato immediatamente dopo la somministrazione. La soluzione diluita deve essere usata immediatamente dopo la preparazione.

Flaconcino multidose 1000 microgrammi/5 ml (200 microgrammi/1 ml): 4 anni

Il prodotto deve essere conservato ad una temperatura inferiore a 25°C per 2 settimane dopo la prima apertura.

La soluzione diluita deve essere usata immediatamente dopo la preparazione.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Fiala da 50, 100 e 500 microgrammi/1 ml:

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Conservare in frigorifero (da 2°C a 8°C). Non congelare.

Le fiale devono essere conservate a una temperatura inferiore a 30°C fino a un massimo di 2 settimane. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura e diluizione, fare riferimento al paragrafo 6.3.

Flaconcino multidose 1000 microgrammi/5 ml (200 microgrammi/1 ml): Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.

I flaconcini multidose devono essere conservati a una temperatura inferiore a 25°C fino a un massimo di 2 settimane.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura e diluizione, fare riferimento al paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Fiale:

Fiale di vetro di tipo I con punto di rottura facilitato, incolore, contenenti una soluzione limpida ed incolore. Confezioni da tre, cinque, sei, dieci, venti e cinquanta fiale confezionate in un vassoio di cartone posto in una scatola.

Confezioni multiple di dieci confezioni, ognuna contenente tre fiale.

Flaconcini multidose:

Confezione di una e cinque flaconcini di vetro incolore chiusi con tappo di gomma privo di lattice (gomma di isobutilene-isoprene) contenente una soluzione limpida ed incolore.

Confezioni multiple di dieci e venti confezioni, ognuna contenente un flaconcino.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione

La fiala (50, 100 e 500 microgrammi/1 ml) è intesa solo per uso singolo; devono essere aperte poco prima della somministrazione e il quantitativo non utilizzato deve essere eliminato.

Flaconcino multidose (1000 microgrammi/5 ml) è inteso per dosi multiple. Per prevenire la contaminazione, si raccomanda di non forare per più di 10 volte il tappo dei flaconcini multidose.

Somministrazione sottocutanea

Il personale medico o infermieristico deve istruire adeguatamente i pazienti che desiderano effettuare da soli le iniezioni sottocutanee.

Per ridurre il disagio locale, si raccomanda che la soluzione sia a temperatura ambiente prima della somministrazione. Non effettuare, in tempi ravvicinati, ripetute iniezioni in zone circoscritte.

Somministrazione per infusione endovenosa

I prodotti per somministrazione parenterale devono essere controllati visivamente prima della somministrazione per verificare variazioni di colore e la presenza di particelle.

Nel caso di infusione endovenosa il prodotto deve essere diluito prima della somministrazione. Sandostatina (octreotide acetato) è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore in soluzione fisiologica salina o in soluzioni acquose sterili di destrosio (glucosio) 5%. Comunque, poiché Sandostatina può interferire con l’equilibrio del glucosio, si raccomanda di usare la soluzione fisiologica anziché quella di destrosio. Le soluzioni diluite sono fisicamente e chimicamente stabili per almeno 24 ore al di sotto di 25°C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non immediatamente utilizzata, i tempi e le condizioni di utilizzo sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Il contenuto di una fiala da 500 microgrammi deve essere di solito disciolto in 60 ml di soluzione fisiologica salina, e la soluzione risultante deve essere somministrata mediante l’uso di una pompa per infusione. Questa procedura deve essere ripetuta con la frequenza necessaria per la durata prescritta del trattamento.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Novartis Farma S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Sandostatina “50 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 3 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083120 Sandostatina “50 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 5 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083017 Sandostatina “50 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 6 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083132 Sandostatina “50 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 10 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083144 Sandostatina “50 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 20 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083157 Sandostatina “50 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 50 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083169 Sandostatina “50 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 10×3 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083171 Sandostatina “100 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 3 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083183 Sandostatina “100 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 5 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083029 Sandostatina “100 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 6 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083195 Sandostatina “100 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 10 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083207

Sandostatina “100 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 20 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083219 Sandostatina “100 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 50 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083221 Sandostatina “100 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 10×3 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083233 Sandostatina “500 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 3 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083031 Sandostatina “500 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 5 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083245 Sandostatina “500 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 6 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083258 Sandostatina “500 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 10 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083260 Sandostatina “500 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 20 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083272 Sandostatina “500 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 50 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083284 Sandostatina “500 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione” 10×3 fiale da 1 ml: A.I.C. n. 027083296

Sandostatina “1000 microgrammi/5 ml, soluzione iniettabile/infusione” 1 flaconcino da 5 ml: A.I.C. n. 027083043

Sandostatina “1000 microgrammi/5 ml soluzione iniettabile/infusione" 5 flaconcini da 5 ml: A.I.C. n. 027083118 Sandostatina “1000 microgrammi/5 ml, soluzione iniettabile/infusione” 10×1 flaconcini da 5 ml: A.I.C. n. 027083308 Sandostatina “1000 microgrammi/5 ml, soluzione iniettabile/infusione” 20×1 flaconcini da 5 ml: A.I.C. n. 027083310

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Sandostatina 50 – 100 – 500 microgrammi/1 ml, soluzione iniettabile/infusione Prima autorizzazione: 02.05.1989 / Rinnovo: 01.06.2010

Sandostatina 1000 microgrammi/5 ml, soluzione iniettabile/infusione Prima autorizzazione: 02.05.1989 / Rinnovo: 01.06.2010

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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