Savene

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Savene: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Savene: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Savene 20 mg/ml polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene 500 mg di dexrazoxano (589 mg di dexrazoxano cloridrato).

Ogni ml del prodotto contiene 20 mg di dexrazoxano, previa ricostituzione con 25 ml del solvente di Savene.

Eccipienti con azione o effetto noti: Flacone con il solvente:

Potassio 98 mg/500 ml o 5,0 mmol/l Sodio 1,61 g/500 ml o 140 mmol/l

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione. Flaconcino con la polvere:

Polvere liofilizzata di colore tra bianco e biancastro.

Flacone con il solvente:

Soluzione isotonica limpida (295 mOsml/l, pH circa 7,4).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Savene è indicato per il trattamento dello stravaso di antraciclina negli adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Savene deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nell’impiego di medicinali contro il cancro.

Posologia

Il trattamento deve essere somministrato una volta al giorno per 3 giorni consecutivi. La dose raccomandata è:

Giorno 1: 1.000 mg/m2

Giorno 2: 1.000 mg/m2

Giorno 3: 500 mg/m2

La prima infusione deve iniziare il prima possibile e, in ogni caso, entro le prime sei ore dall’evento. Il trattamento del Giorno 2 e del Giorno 3 deve iniziare alla stessa ora del Giorno 1 (+/- 3 ore).

Per i pazienti con una superficie corporea superiore a 2 m2, la singola dose non deve superare i

2.000 mg.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa (clearance della creatinina

< 40 ml/min), la dose di Savene deve essere ridotta del 50% (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non c’è esperienza sull’uso di Dexrazoxano nei pazienti con funzione epatica ridotta e il suo impiego in questi pazienti va evitato (vedere paragrafo 4.4).

Anziani

La sicurezza e l’efficacia del farmaco non sono state studiate negli anziani e l’uso del dexrazoxano in questi pazienti va evitato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Savene nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite e non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso, dopo ricostituzione e diluizione.

Per le istruzioni su ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

La dose indicata deve essere somministrata sotto forma di infusione endovenosa nel corso di 1 o 2 ore in una grande vena di un arto o di un’area diverso (a) da quello (a) interessato (a) dallo stravaso.

Misure di raffreddamento, come ad es., impacchi di ghiaccio, devono essere rimosse dalla zona d’interesse almeno 15 minuti prima della somministrazione di Savene per consentire una circolazione sanguigna sufficiente.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

Vaccinazione concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Monitoraggio continuo

La sede d’interesse va esaminata regolarmente dopo il trattamento, fino a risoluzione dell’evento.

In caso di sospetto stravaso di composti vescicanti diversi dalle antracicline attraverso lo stesso accesso endovenoso, ad es., vincristina, mitomicina e vinorelbina, Savene non avrebbe alcuna efficacia sugli effetti scatenati da tali composti.

Poiché Savene deve essere somministrato a pazienti sottoposti a terapia citotossica con antracicline, il suo potenziale citotossico (che provoca in particolare una tossicità ematologica reversibile con il punto più basso ai giorni 11-12), si aggiungerà quindi a quello dell’altra chemioterapia somministrata. È necessario, quindi, sottoporre il paziente a regolare monitoraggio ematologico.

Monitoraggio della funzione epatica e renale.

Dal momento che si può manifestare una disfunzione epatica (aumento di transaminasi e bilirubina, specialmente dopo dosi di dexrazoxano superiori a 1.000 mg/m2), si raccomanda di effettuare analisi di routine della funzione epatica prima di ogni somministrazione di dexrazoxano, nei pazienti con disturbi accertati della funzione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Dal momento che la disfunzione renale può ridurre la velocità di eliminazione del dexrazoxano, i pazienti con funzione renale compromessa, devono essere tenuti sotto controllo per monitorare eventuali segni di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazìonì relatìve al dosaggìo neì pazìentì con compromìssìone renale da moderata a severa (clearance della creatìnìna < 40 ml/mìn).

Reazione anafilattica

Reazioni anafilattiche comprese angioedema, reazioni cutanee, broncospasmo, sofferenza respiratoria, ipotensione e perdita di coscienza, sono state osservate in pazienti trattati con dexrazoxano e antracicline (vedere paragrafo 4.8). Un’eventuale storia pregressa di allergia al dexrazoxano deve essere accuratamente considerata prima della somministrazione (vedere paragrafo 4.3).

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne

Dal momento che Dexrazoxano possiede una certa attività mutagena e viene utilizzato insieme con antracicline di cui sono note proprietà citotossiche, mutagene ed embriotossiche, è necessario informare sia gli uomini che le donne sessualmente attivi/e di non generare figli/intraprendere una gravidanza e di utilizzare misure contraccettive efficaci durante la terapia e fino a sei mesi dopo il trattamento. Le donne devono informare immediatamente il proprio medico in caso di gravidanza (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Contenuto di sodio e di potassio

Il solvente di Savene contiene 98 mg di potassio per flacone da 500 ml. Questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti con funzione renale ridotta o pazienti che seguono una dieta controllata a basso contenuto di potassio. La concentrazione plasmatica di potassio deve essere strettamente monitorata nei pazienti a rischio di iperpotassiemia.

Il solvente di Savene contiene anche 1,61 g di sodio per flacone da 500 ml, equivalenti all’81% della dose massima giornaliera di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto, pari a 2 g.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Impiego contemporaneo controindicato:

Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia vaccinica generalizzata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3).

Impiego contemporaneo da evitare:

Altri vaccini vivi attenuati: rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale. Il rischio è più alto nei pazienti già immunocompromessi a causa della malattia di base o di contemporanea chemioterapia. Usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite).

Il dimetilsolfossido (DMSO) non deve essere usato nei pazienti cui viene somministrato dexrazoxano per il trattamento dello stravaso indotto dalle antracicline (vedere paragrafo 5.3)

Fenitoina: gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento della fenitoina con conseguente esacerbazione delle convulsioni. La combinazione di Dexrazoxano con fenitoina va evitata.

Impiego contemporaneo da valutare attentamente:

ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa.

Interazioni comuni a tutti i citotossici:

Visto l’aumento del rischio di trombosi nei pazienti con malattie maligne, l’impiego di trattamenti anticoagulanti è frequente. I pazienti trattati con anticoagulanti devono essere monitorati più spesso, poiché gli agenti citotossici possono interferire con gli anticoagulanti orali.

Dexrazoxano può potenziare la tossicità indotta dal ciclo di chemioterapia durante il quale si è manifestato l’evento e richiedere un attento monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.4).

Interazione specifica del dexrazoxano:

Durante le analisi condotte su cinque isoenzimi principali del citocromo P450: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, nessuno di questi è stato inibito dal dexrazoxano.

La somministrazione contemporanea di doxorubicina (da 50 a 60 mg/m2) o di epirubicina (da 60 a 100 mg/m2), non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di dexrazoxano. Negli studi, dexrazoxano non ha influenzato la farmacocinetica di doxorubicina. Da studi sono emerse limitate evidenze che suggeriscono che la clearance di epirubicina può essere aumentata quando viene

somministrato prima dexrazoxano; ciò si è verificato ad alte dosi di epirubicina (120-135 mg/m2). Si noti che in questi studi dexrazoxano veniva somministrato prima dell’antraciclina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne

Dal momento che Dexrazoxano possiede una certa attività mutagena e viene utilizzato insieme con antracicline di cui sono note proprietà citotossiche, mutagene ed embriotossiche, è necessario informare sia gli uomini che le donne sessualmente attivi/e di non generare figli/intraprendere una gravidanza e di utilizzare misure contraccettive efficaci durante la terapia e fino a sei mesi dopo il trattamento. Le donne devono informare immediatamente il proprio medico in caso di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

Non vi sono dati riguardanti l’uso del dexrazoxano in donne in gravidanza. Dexrazoxano può avere effetti dannosi sul feto se somministrato a donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dexrazoxano non deve essere somministrato a donne in gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se il dexrazoxano venga escreto nel latte umano. A causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nei bambini esposti al dexrazoxano a seguito di allattamento con latte materno, l’allattamento con latte materno durante la terapia con Savene è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Gli studi disponibili sugli animali mostrano dati limitati sulla fertilità, tuttavia in ratti e conigli sono stati osservati cambiamenti a livello testicolare in seguito a somministrazioni ripetute (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Capogiri, sonnolenza e sincope, sono state osservate in pochi pazienti studi negli studi condotti su Savene TT01 e TT02 (vedere paragrafo 4.8). Dexrazoxano ha un’influenza limitata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Una serie di “reports” pubblicati, condotti su oltre 1.000 pazienti, ha mostrato un profilo uniforme di reazioni avverse dipendenti dal dosaggio. Le reazioni avverse più comuni sono nausea/vomito, soppressione midollare (neutropenia, trombocitopenia), reazioni al sito di iniezione, diarrea, stomatite e aumento delle transaminasi epatiche (ALT/AST). Tutte le reazioni avverse osservate erano rapidamente reversibili.

Le informazioni che seguono si basano su due studi clinici, TT01 e TT02, condotti su Savene somministrato ai pazienti con stravaso, già sottoposti a cicli di agenti chemioterapici.

Le reazioni avverse erano quelle generalmente osservate con la chemioterapia standard e anche con dexrazoxano: nausea/vomito in circa un terzo dei pazienti, neutropenia e trombocitopenia in circa la metà dei pazienti, più raramente aumento della concentrazione degli enzimi epatici (ALT/AST).

Le reazioni avverse osservate nei due studi sono elencate di seguito.

Incidenza delle reazioni avverse (MedDRA) negli studi TT01 e TT02 (Numero di pazienti = 80) (Nota: i valori relativi alle Alterazioni ematiche del sistema linfatico sono descritti in una tabella a parte relativa agli esami ematologici)

Le reazioni avverse riportate sono elencate in base alla seguente frequenza:

Molto comuni (≥1/10)

Comuni (≥1/100 e < 1/10)

Non comuni (≥1/1,000 e <1/100) Rari (≥1/10,000 e <1/1,000)

Molto rari (<1/10,000)

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRa Frequenza Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni Molto comune Infezione post-operatoria
Comune Infezione
Infezione neutropenica
Disturbi del sistema immunitario Non nota Reazioni anafilattiche
Non nota Ipersensibilità
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comune Appetito ridotto
Disturbi del sistema nervoso Comune Capogiro
Deficit sensoriale
Sincope
Tremore
Patologie vascolari Comune Flebite
Tromboflebite superficiale
Trombosi venosa di un arto
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea
Polmonite
Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea
Comune Vomito
Diarrea
Stomatite
Bocca secca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Alopecia
Prurito
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Comune Mialgia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Emorragia vaginale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Dolore in sede di iniezione
Comune Piressia
Flebite in sede di iniezione
Eritema in sede di iniezione
Stanchezza
Indurimento in sede di iniezione
Tumefazione in sede di iniezione
Edema periferico
Sonnolenza
Esami diagnostici Comune Peso diminuito
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Comune Complicazioni di ferita

Incidenza di anomalie dei valori ematologici negli studi TT01 e TT02 (Numero di pazienti = 80)

Analisi di laboratorio N° di pazienti con valori al di sopra di quelli basali Grado CTC 3-4
N %
Emoglobina 80 2 2,5%
Conta leucocitaria (WBC) 80 36 45,0%
Neutrofili 78 36 46,2%
Piastrine 80 17 21,3%
Sodio (Ipo) 79 5 6,3%
Potassio (Ipo) 79 2 2,5%
Potassio (Iper) 79 0 0,0%
Fosfatasi alcalina 77 0 0,0%
Bilirubina 77 1 1,3%
AST 57 2 3,5%
ALT 71 3 3,9%
Creatinina 76 2 2,6%
LDH 78 0 0,0%
Calcio totale (Ipo) 28 2 7,1%

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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I segni e i sintomi di un sovradosaggio comprendono in genere leucopenia, trombocitopenia, nausea, vomito, diarrea, reazioni cutanee e alopecia. Il trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti antineoplastici, codice ATC: V03AF02

Due proprietà farmacodinamiche del dexrazoxano sono descritte in letteratura:

Prevenzione della cardiotossicità da antracicline e

Azione antineoplastica

Meccanismo d’azione

Il dexrazoxano ha due principali meccanismi d’azione:

La chelazione del ferro, specialmente attraverso il suo metabolita ad anello aperto, riduce lo stress ossidativo ferro-dipendente che causa la cardiotossicità indotta dalle antracicline.

Inibizione della topoisomerasi II.

Non è noto in che misura ciascuno di questi meccanismi contribuisca all’effetto preventivo sulla distruzione tissutale, conseguente allo stravaso di antraciclina.

La proprietà chelante è probabilmente anche responsabile di un aumento dell’escrezione urinaria di ferro e zinco e, come descritto da alcuni studi, di una riduzione della concentrazione sierica di calcio.

Efficacia e sicurezza clinica

Il programma clinico di Savene (dexrazoxano) comprendeva due studi multicentrici, in aperto, a braccio singolo.

L’obiettivo generale di ciascuno studio era quello di investigare il profilo di efficacia di Savene somministrato per via endovenosa, nella prevenzione del danno tissutale dovuto a stravaso accidentale di antraciclina evitando, di conseguenza, di sottoporre i pazienti alla consueta procedura di escissione chirurgica del tessuto interessato.

Vista la rarità della condizione, per il confronto è possibile usare solo dati storici (che dimostrano tassi di incidenze chirurgiche del 35-50 %, in un solo paese 100 % nei casi comprovati da biopsia).

Nei due studi, il regime posologico era lo stesso. Il trattamento con Savene doveva iniziare entro 6 ore dall’evento e veniva ripetuto dopo 24 e 48 ore. La prima e la seconda dose era di 1.000 mg/m2 e la terza era di 500 mg/m2.

Un requisito per l’inclusione nella fase di valutazione dell’efficacia dello studio era che lo stravaso di antraciclina venisse documentata mediante microscopia a fluorescenza di una o più biopsie.

Ai fini dello studio, per la valutazione di efficacia non sono stati reclutati i pazienti con stravaso correlato all’impiego di dispositivi di accesso venoso centrale (CVAD).

Non sono stati reclutati negli studi clinici condotti i pazienti con neutropenia e trombocitopenia > CTC grado 1 (Common Toxicity Criteria).

Nello studio TT01, sono stati reclutati e sottoposti a trattamento con Savene 23 pazienti. Diciotto (18) sono stati studiati per il profilo di efficacia e sicurezza e gli altri cinque (5) pazienti sono stati studiati solo per il profilo di tossicità. In nessuno dei pazienti è stato necessario ricorrere all’intervento chirurgico.

Per lo studio TT02, sono stati reclutati 57 pazienti e sottoposti alla prima dose di Savene. 36 pazienti sono stati valutati per il profilo di efficacia. Solo uno dei 36 pazienti è stato necessario l’intervento chirurgico.

In entrambi gli studi, tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di antracicline. In generale, l’antraciclina più usata dai pazienti è stata l’epirubicina (56 % dei pazienti).

In entrambi gli studi, il trattamento con dexrazoxano è riuscito a prevenire lo sviluppo di necrosi, nella maggior parte dei pazienti, (70,4 %), ha consentito di proseguire il trattamento antitumorale così come era stato programmato, e ha ridotto l’incidenza dei postumi (sono stati osservati solo pochi postumi a lungo termine di lieve entità).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Savene deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa. Distribuzione

Dati biografici dimostrano che, dopo somministrazione endovenosa, le caratteristiche cinetiche di

dexrazoxano nel siero seguono un modello aperto a due compartimenti, che non dipende dalla posologia e dalle dosi. I volumi di distribuzione apparente sono di 0,13-1,3 l/kg (media 0,49 l/kg). Il volume di distribuzione è indipendente dalla dose. Le aree sotto la curva di concentrazione erano proporzionali al dosaggio. La distribuzione nei tessuti è rapida. I livelli più alti del composto progenitore inalterato e del prodotto idrolizzato si osservano nel fegato e nei reni. Circa il 2% del dexrazoxano si lega alle proteine.

Biotrasformazione

il dexrazoxano subisce un prima processo di idrolisi intracellulare che lo trasforma nei suoi due prodotti intermedi con un anello aperto (B e C) e poi nella forma a due anelli aperti (ADR-925), che ha

una struttura simile all’EDTA ed è un forte chelante del ferro e dei cationi bivalenti come gli ioni calcio.

Eliminazione

il dexrazoxano mostra una cinetica di eliminazione bifasica. L’emivita di eliminazione iniziale (alfa) è di 0,18-1 ora (mediana 0,34 ore), mentre quella di eliminazione terminale 1,9-9,1 ore (mediana

2,8 ore). Il recupero urinario totale di dexrazoxano immodificato è del 34-60 %. La clearance sistemica non dipende dal dosaggio. La farmacocinetica dei metaboliti deriva da un solo studio condotto su cinque (5) pazienti. L’emivita di eliminazione media del metabolita B e del metabolita C ad un anello aperto è rispettivamente di 0,9-3,9 ore (n=5) e 0,5-0,8 ore (n=3). L’emivita di eliminazione del metabolita a due anelli aperti ADR-925 non è documentata in letteratura. E’ stato osservato che ADR-925 aumenta di tre volte entro 15 minuti dall’infusione di 1.500 mg/m2 e di restare relativamente costante per 4 ore, per poi diminuire a circa la metà a 24 ore di distanza.

Studi in vitro sul dexrazoxano nei microsomi umani hanno evidenziato una elevata stabilità del principio attivo, il che indica che il metabolismo principale attraverso il citocromo P450 è piuttosto improbabile.

Non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni certe in merito ai fattori farmacocinetici intrinseci quali età, sesso, etnia e peso. Le variabili farmacocinetiche inter- e intraindividuali non sono state studiate in modo sistematico. Sulla base di un numero limitato di pazienti, per i parametri farmacocinetici principali, la variabilità interindividuale, calcolata sotto forma di coefficiente di variazione (CV %), è stata stimata circa essere circa il 30 %.

Compromissione renale

Rispetto ai soggetti normali (clearance della creatinina (CLCR) > 80 ml/min), l’esposizione è stata 2 volte maggiore nei soggetti con compromissione renale da moderata (CLCR da 30 a 50 ml/min) a

grave (CLCR < 30 ml/min). Il modello utilizzato ha suggerito che l’esposizione equivalente (AUC0-inf) potrebbe essere raggiunta se i dosaggi fossero ridotti del 50% nei soggetti con CLCR inferiore a

40 ml/min, rispetto ai soggetti di controllo (CLCR > 80 ml/min).

Farmacocinetica nei pazienti con stravaso

La sperimentazione clinica TT04 è stata condotta su 6 pazienti di sesso femminile in trattamento con antraciclina per stravaso. L’obiettivo era esaminare la farmacocinetica di dexrazoxano in un regime di dosaggio di 3 giorni con antraciclina, e la sua efficacia nei pazienti con stravaso. Le clearances sistemiche erano simili tra il giorno 1 (9,9 l/ora ± 3,1) e il giorno 2 (11,1 l/ora ± 4,5) e non differivano da quelle riportate in letteratura. Allo stato stazionario (steady state), il volume di distribuzione di dexrazoxano era 30,5 l ± 11,1 per il giorno 1 e 35,8 l ± 19,7 per il giorno 2. L’emivita di eliminazione terminale è stata coerente durante i giorni 1 – 3 (2,1-2,2 ore). I valori medi di AUC0-24 per il giorno 1 e per il giorno 2 erano comparabili l’uno con l’altro e l’AUC0-last al giorno 3 era circa la metà dei primi due giorni, suggerendo che la farmacocinetica di dexrazoxano sia dipendente dalla dose. Gli intervalli e i valori medi complessivi di AUC0-24 tra i giorni erano molto simili e non sembra esserci alcun accumulo significativo di dexrazoxano.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi di tossicità con dexrazoxano, a dosi ripetute, hanno evidenziato che i principali organi bersaglio coinvolti erano i tessuti che subiscono una rapida divisione cellulare: midollo osseo, tessuto linfoide, testicoli e tratto digerente. La mielosoppressione è pertanto comune. Gli effetti visibili erano più intensi durante la somministrazione cronica rispetto a quella acuta. La tossicità combinata con doxorubicina era di tipo additivo e non sinergico.

Il dexrazoxano ha mostrato possedere un’attività mutagena. Anche se il potenziale carcinogeno del dexrazoxano non è stato studiato, il razoxano, (la miscela racemica di dexrazoxano e levrazoxano), ha mostrato un’associazione con lo sviluppo di neoplasie maligne nel topo (neoplasie linfoidi) e nei ratti (carcinomi uterini), dopo la somministrazione per periodi di tempo prolungati. Entrambi gli effetti sono previsti per questa classe di composti.

Gli studi disponibili sugli animali mostrano dati limitati sulla fertilità, tuttavia in ratti e conigli sono stati osservati cambiamenti a livello testicolare in seguito a somministrazioni ripetute.

Il prodotto correlato razoxano ha mostrato effetti embriotossici in topi, ratti e conigli e un’azione teratogena nei ratti e nei topi.

Con dexrazoxano, per via sistemica, associato al trattamento topico con DMSO sull’area cutanea interessata dagli effetti della daunorubicina, il 67 % dei topi sviluppava piccole ferite cutanee, mentre, in un altro gruppo di topi, il trattamento con dexrazoxano da solo preveniva completamente la necrosi cutanea indotta dalla daunorubicina. Pertanto, per il trattamento dello stravaso di antraciclina, il dimetilsolfossido (DMSO) non deve essere impiegato nei pazienti a cui viene somministrato dexrazoxano.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Flaconcino con la polvere nessuno

Flacone con il solvente Sodio cloruro

Potassio cloruro

Magnesio cloruro esaidrato Acetato di sodio triidrato Gluconato di sodio Idrossido di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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Polvere e solvente: 3 anni.

Dopo ricostituzione e diluizione:

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 4 ore, se la preparazione viene conservata a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità di chi utilizza il prodotto e non devono superare le 4 ore a 2-8 °C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.

Tenere i flaconcini e i flaconi nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione e diluizione del prodotto medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Savene polvere:

flaconcino di vetro tipo I, color ambra, da 36 ml con tappo di gomma clorobutilica e capsula di chiusura rimovibile.

Savene solvente:

soluzione da 500 ml in flaconi di vetro Tipo- I (Ph.Eur.).

Confezioni:

Savene è disponibile come kit di emergenza contenente 10 flaconcini di Savene polvere e 3 flaconi di Savene solvente, insieme a 3 ganci per flaconi.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Prima dell’infusione, Savene polvere deve essere ricostituito con 25 ml di Savene solvente per ottenere una concentrazione di 20 mg di dexrazoxano/ml.

Il concentrato è leggermente giallo. La soluzione concentrata ricostituita deve essere poi diluita ulteriormente con la parte rimanente di Savene solvente.

Prestare attenzione durante la ricostruzione e la diluizione e dovranno essere adottate le consuete procedure per la corretta manipolazione dei medicinali citotossici. La preparazione non deve essere maneggiata da personale in stato di gravidanza. Si raccomanda l’uso di guanti e altri indumenti protettivi per evitare il contatto con la pelle. Reazioni cutanee sono state riferite a seguito di contatto con dexrazoxano. Se la polvere o la soluzione viene a contatto con la pelle o con le mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Clinigen Healthcare B.V. Schiphol Boulevard 359

WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor 1118BJ Schiphol

Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/06/350/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione 28 luglio 2006

Data dell’ultimo rinnovo dell’autorizzazione 18 luglio 2011

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/08/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Savene – Ev 10 fl 500 mg+3 fl Solv (Dexrazoxano Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003) ATC: V03AF02 AIC: 037752019 Prezzo: 15200 Ditta: Clinigen Healthcare B.v.


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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