Tamiflu 12 mg Ml

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tamiflu 12 mg Ml: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Tamiflu 12 mg Ml: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Tamiflu 12 mg/ml polvere per sospensione orale.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascun ml di sospensione ricostituita contiene oseltamivir fosfato equivalente a 12 mg a oseltamivir. Un flacone di sospensione ricostituita (75 ml) contiene 900 mg di oseltamivir.

Eccipienti con effetto noto:

30 mg di oseltamivir sospensione fornisce 0,9 g di sorbitolo. 45 mg di oseltamivir sospensione fornisce 1,3 g di sorbitolo. 60 mg di oseltamivir sospensione fornisce 1,7 g di sorbitolo. 75 mg di oseltamivir sospensione fornisce 2,1 g di sorbitolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per sospensione orale.

La polvere è un granulato o un granulato a blocchi di colore dal bianco al giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’influenza

Tamiflu è indicato negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine, che manifestano i sintomi tipici dell’influenza, quando il virus dell’influenza sta circolando nella comunità. Il trattamento si è dimostrato efficace quando iniziato entro due giorni dalla comparsa dei primi sintomi.

Prevenzione dell’influenza

Prevenzione post-esposizione negli individui di 1 anno di età o più dopo contatto con un caso di influenza diagnosticato clinicamente quando il virus dell’influenza sta circolando nella comunità.

L’uso appropriato di Tamiflu per la prevenzione dell’influenza deve essere definito caso per caso in base alle circostanze e alla popolazione che necessita della protezione. In condizioni eccezionali (per esempio, in caso di discrepanza tra il ceppo virale circolante e quello presente nel vaccino, e in presenza di una pandemia) si può prendere in considerazione una prevenzione stagionale negli individui di 1 anno di età o più.

Tamiflu è indicato per la prevenzione post-esposizione dell’influenza nei lattanti al di sotto di 1 anno di età nel corso di una pandemia influenzale (vedere paragrafo 5.2).

Tamiflu non è un sostituto della vaccinazione antinfluenzale.

L’uso di antivirali per il trattamento e la prevenzione dell’influenza deve essere basato sulle raccomandazioni ufficiali. Decisioni che riguardano l’uso di oseltamivir per il trattamento e la profilassi devono tenere in considerazione ciò che si conosce circa le caratteristiche dei virus influenzali circolanti, le informazioni disponibili sui quadri di suscettibilità ai farmaci per ogni stagione e l’impatto della malattia nelle diverse aree geografiche e nelle varie popolazioni di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Tamiflu sospensione orale e Tamiflu capsule rigide sono formulazioni bioequivalenti. Le dosi di 75 mg possono essere somministrate nei modi seguenti:

con una capsula da 75 mg oppure

con una capsula da 30 mg più una capsula da 45 mg oppure

con una dose di sospensione orale da 30 mg più una dose di sospensione orale da 45 mg.

Gli adulti, gli adolescenti o i bambini (di peso > 40 kg) che sono in grado di deglutire le capsule possono assumere dosi appropriate di Tamiflu capsule.

Per i lattanti al di sotto di 1 anno di età: questa formulazione non è appropriata per la somministrazione nei lattanti al di sotto di 1 anno di età. Per i dettagli, vedere i paragrafi sottostanti.

Trattamento

Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile, entro i primi due giorni dalla comparsa dei sintomi influenzali.

Per gli adolescenti (da 13 a 17 anni di età) e per gli adulti: la dose di oseltamivir raccomandata per via orale è di 75 mg due volte al giorno, per 5 giorni.

Popolazione pediatrica

Per i bambini con età pari o superiore a 1 anno: la dose raccomandata di Tamiflu sospensione orale è indicata nella tabella sottostante. Sono disponibili Tamiflu 30 mg e 45 mg capsule come alternativa alla dose raccomandata di Tamiflu sospensione.

Si raccomandano i seguenti dosaggi, rapportati al peso, per i bambini di età pari o superiore a 1 anno:

Peso corporeo Dose raccomandata per 5 giorni
10 kg – 15 kg 30 mg due volte al giorno
> 15 kg fino a 23 kg 45 mg due volte al giorno
> 23 kg fino a 40 kg 60 mg due volte al giorno
> 40 kg 75 mg due volte al giorno

I bambini di peso corporeo > 40 kg e che sono in grado di deglutire le capsule, possono essere trattati con la dose dell’adulto, ovvero capsule da 75 mg due volte al giorno per 5 giorni, come alternativa alla dose raccomandata di Tamiflu sospensione orale.

Per i bambini al di sotto di 1 anno di età: questa formulazione (Tamiflu 12 mg/ml polvere per sospensione orale) è inadatta dal momento che la siringa fornita nella confezione (graduata in mg) non consente gli appropriati aggiustamenti di dose e l’utilizzo di siringhe graduate in ml può determinare inaccuratezze della dose inaccettabili. In assenza della formulazione in sospensione orale da 6 mg/ml, deve essere utilizzata preferibilmente la preparazione preparata in farmacia. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle capsule da 30 mg, 45 mg e 75 mg (vedere paragrafo 6.6).

Prevenzione

Prevenzione post-esposizione

Per gli adolescenti (da 13 a 17 anni di età) e per gli adulti: la dose raccomandata per la prevenzione dell’influenza dopo stretto contatto con un individuo infetto è di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per 10 giorni. Il trattamento deve iniziare il prima possibile, entro due giorni dall’esposizione a un individuo infetto.

Per i lattanti di 1 anno di età o più: sono disponibili Tamiflu 30 mg e 45 mg capsule come alternativa alla dose raccomandata di Tamiflu sospensione orale.

La dose di Tamiflu raccomandata per la prevenzione post-esposizione è:

Peso corporeo Dose raccomandata per 10 giorni
10 kg – 15 kg 30 mg una volta al giorno
> 15 kg fino a 23 kg 45 mg una volta al giorno
> 23 kg fino a 40 kg 60 mg una volta al giorno
> 40 kg 75 mg una volta al giorno

I bambini di peso corporeo > 40 kg e che sono in grado di deglutire le capsule possono effettuare la prevenzione con una capsula da 75 mg una volta al giorno per 10 giorni, in alternativa alla dose raccomandata di Tamiflu sospensione orale.

Per i lattanti di età inferiore a 1 anno: questa formulazione (Tamiflu 12 mg/ml polvere per sospensione orale) è inadatta dal momento che la siringa fornita nella confezione (graduata in mg) non consente gli appropriati aggiustamenti di dose e l’utilizzo di siringhe graduate in ml può determinare inaccuratezze della dose inaccettabili. In assenza di una formulazione adatta (6 mg/ml sospensione orale), deve essere utilizzata preferibilmente la preparazione preparata in farmacia. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle capsule da 30 mg, 45 mg e 75 mg (vedere paragrafo 4.2).

Prevenzione durante un’epidemia di influenza nella comunità

La prevenzione durante un’epidemia di influenza non è stata studiata nei bambini di età inferiore ai 12 anni. La dose raccomandata per la prevenzione dell’influenza negli adulti e adolescenti durante un’epidemia nella comunità è di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per un massimo di 6 settimane.

Popolazioni particolari

Insufficienza epatica

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio per i pazienti con disfunzione epatica sia per il trattamento che per la prevenzione. Non sono stati effettuati studi in pazienti pediatrici con alterazioni della funzionalità epatica.

Insufficienza renale

Trattamento dell’influenza: la modifica del dosaggio è raccomandata per gli adulti e per gli adolescenti (da 13 a 17 anni di età) con insufficienza renale moderata o severa. I dosaggi raccomandati sono descritti nella tabella sottostante.

Clearance della creatinina Dose raccomandata per il trattamento
> 60 (ml/min) 75 mg due volte al giorno
> 30 – 60 (ml/min) 30 mg (sospensione orale o capsule) due volte al giorno
> 10 – 30 (ml/min) 30 mg (sospensione orale o capsule) una volta al giorno
 10 (ml/min) Non raccomandato (dati non disponibili)
Pazienti in emodialisi 30 mg dopo ciascuna sessione emodialitica
Pazienti in dialisi peritoneale* 30 mg (sospensione orale o capsule) in dose singola

* Dati derivanti da studi in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); quando si utilizza la dialisi peritoneale automatizzata (APD), è possibile una clearance di oseltamivir carbossilato più elevata. Se il nefrologo lo ritiene necessario, la modalità di trattamento può essere cambiata da APD a CAPD.

Prevenzione dell’influenza: la modifica del dosaggio è raccomandata per gli adulti e per gli adolescenti (da 13 a 17 anni di età) con insufficienza renale moderata o severa come descritto nella tabella sottostante.

Clearance della creatinina Dose raccomandata per la prevenzione
> 60 (ml/min) 75 mg una volta al giorno
> 30 – 60 (ml/min) 30 mg (sospensione orale o capsule) una volta al giorno
> 10 – 30 (ml/min) 30 mg (sospensione orale o capsule) a giorni alterni
 10 (ml/min) Non raccomandato (dati non disponibili)
Pazienti in emodialisi 30 mg dopo ogni seconda sessione emodialitica
Pazienti in dialisi peritoneale* 30 mg (sospensione orale o capsule) una volta alla settimana

* Dati derivanti da studi in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); quando si utilizza la dialisi peritoneale automatizzata (APD), è possibile una clearance di oseltamivir carbossilato più elevata. Se il nefrologo lo ritiene necessario, la modalità di trattamento può essere cambiata da APD a CAPD.

Non ci sono dati disponibili riguardanti la somministrazione di Tamiflu nei lattanti e nei bambini (di 12 anni di età e più giovani) con insufficienza renale per poter fornire raccomandazioni relative al dosaggio.

Anziani

Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio, a meno che non vi sia evidenza di insufficienza renale moderata o severa.

Pazienti immunocompromessi

Trattamento: la dose orale raccomandata per gli adulti è di 75 mg di oseltamvir due volte al giorno per 10 giorni (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 5.1). Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile entro i primi due giorni dall’insorgenza dei primi sintomi dell’influenza.

Profilassi stagionale: è stata valutata una più lunga durata della profilassi stagionale fino a 12 settimane in pazienti immunocompromessi (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 5.1).

Modo di somministrazione

Per somministrare la dose, nella confezione è incluso un dosatore orale graduato per 30 mg, 45 mg e 60 mg. Per assicurare un dosaggio preciso si deve usare esclusivamente il dosatore orale fornito (non utilizzare siringhe graduate in ml).

È raccomandabile che la polvere di Tamiflu per sospensione orale sia ricostituita dal farmacista prima di essere dispensata al paziente (vedere paragrafo 6.6).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Oseltamivir è efficace solo contro le malattie causate dal virus dell’influenza. Non c’è dimostrazione dell’efficacia di oseltamivir in malattie causate da agenti diversi dai virus dell’influenza (vedere paragrafo 5.1).

Tamiflu non è un sostituto della vaccinazione antinfluenzale. L’uso di Tamiflu non deve modificare la valutazione degli individui per quanto riguarda la vaccinazione antinfluenzale annuale. La protezione dall’influenza permane solo finché Tamiflu viene somministrato. Tamiflu deve essere usato per il trattamento e la prevenzione dell’influenza solo quando dati epidemiologici attendibili indicano che il virus dell’influenza sta circolando nella comunità.

E’ dimostrato che la suscettibilità dei ceppi di virus influenzale circolante a oseltamivir è altamente variabile (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, i medici prescrittori devono prendere in considerazione le più recenti informazioni disponibili sui quadri di suscettibilità a oseltamivir dei virus circolanti in quel momento in modo da decidere l’uso appropriato di Tamiflu.

Condizione medica severa concomitante

Non è disponibile alcuna informazione riguardo alla sicurezza e all’efficacia di oseltamivir in pazienti con una condizione medica sufficientemente severa o instabile da essere ritenuta a rischio imminente di ospedalizzazione.

Pazienti immunocompromessi

Nei pazienti immunocompromessi l’efficacia di oseltamivir, sia per il trattamento che per la profilassi dell’influenza, non è stata definita con certezza. Tuttavia, la durata del trattamento dell’influenza in pazienti adulti immunocompromessi deve essere di 10 giorni, in quanto non vi sono studi relativi ad un ciclo più breve di oseltamivir in questo gruppo di pazienti(vedere paragrafo 5.1).

Cardiopatie e/o pneumopatie

L’efficacia di oseltamivir nel trattamento di soggetti affetti da cardiopatie e/o pneumopatie croniche non è stata definita. In questa popolazione di pazienti non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza delle complicanze tra il gruppo di trattamento e il gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Non sono attualmente disponibili dati che permettano una raccomandazione sulla dose per i bambini prematuri (età post-concepimento < 36 settimane).

Insufficienza renale severa

Si raccomanda la modifica del dosaggio sia per il trattamento che per la prevenzione negli adolescenti (da 13 a 17 anni di età) e negli adulti con insufficienza renale severa. Non sono disponibili sufficienti dati clinici nei lattanti e nei bambini (con età pari o superiore a 1 anno) con insufficienza renale per poter fornire raccomandazioni relative al dosaggio (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Eventi neuropsichiatrici

Sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici durante il trattamento con Tamiflu nei pazienti con influenza, in particolare nei bambini e adolescenti. Questi eventi si sono verificati anche in pazienti con influenza non trattati con oseltamivir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di modificazioni dell’umore e i benefici e i rischi di continuare il trattamento devono essere attentamente valutati per ogni paziente (vedere paragrafo 4.8).

Questo farmaco contiene sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale.

Il sorbitolo può avere un leggero effetto lassativo.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Le proprietà farmacocinetiche di oseltamivir, come il basso legame con le proteine e un metabolismo indipendente dal CYP450 e dai sistemi glucuronidasi (vedere paragrafo 5.2), suggeriscono che interazioni farmacologiche clinicamente significative attraverso questi meccanismi sono improbabili.

Probenecid

Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio durante la co-somministrazione di probenecid in pazienti con normale funzionalità renale. La somministrazione contemporanea di probenecid, un potente inibitore della via anionica della secrezione tubulare renale, fa aumentare di circa 2 volte l’esposizione al metabolita attivo di oseltamivir.

Amoxicillina

Oseltamivir non ha interazioni cinetiche con l’amoxicillina, che viene eliminata per la stessa via, suggerendo che l’interazione di oseltamivir con questa via è debole.

Eliminazione renale

Interazioni clinicamente significative tra farmaci che competono per la secrezione tubulare renale sono improbabili per il noto margine di sicurezza della maggior parte di queste sostanze, per le caratteristiche di eliminazione del metabolita attivo (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare anionica) e per la capacità d’escrezione di queste vie. Tuttavia, occorre agire con cautela nella somministrazione di oseltamivir ai soggetti che assumono molecole con ristretto intervallo terapeutico escrete per la stessa via (ad esempio clorpropamide, metotressato, fenilbutazone).

Informazioni aggiuntive

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra oseltamivir, o il suo principale metabolita, quando somministrati contemporaneamente con paracetamolo, acido acetilsalicilico, cimetidina, antiacidi (idrossidi di magnesio e alluminio, e carbonati di calcio), rimantadina o warfarin (in soggetti stabili con warfarin e senza influenza).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Lo stato influenzale è associato a complicazioni per la gravidanza e lo sviluppo fetale, con un rischio di malformazioni congenite maggiori, inclusi difetti cardiaci congeniti. Un’elevata quantità di dati sull’assunzione di oseltamivir da parte di donne in gravidanza, provenienti da report post-marketing e studi osservazionali (più di 1000 esposte nel primo trimestre), non indicano malformazioni, né tossicità feto/neonatale indotte da oseltamivir.

Tuttavia, in uno studio ossservazionale, mentre non erano aumentati la maggior parte dei rischi di malformazioni, i risultati per difetti cardiaci congeniti maggiori diagnosticati entro 12 mesi dalla nascita non erano conclusivi. In questo studio, l’incidenza di difetti cardiaci congeniti maggiori conseguenti a somministrazione durante il primo trimestre di gravidanza di oseltamivir era 1,76% (7 neonati su 397 gravidanze) confrontata al 1,01% di donne non esposte al farmaco della popolazione generale (Odds ratio 1.75, 95% Intervallo di Confidenza 0.51 a 5.98, non statisticamente significativo). Il significato clinico di questo risultato non è chiaro, in quanto lo studio ha una potenza limitata. In aggiunta, tale studio era troppo piccolo per valutare affidabilmente la variabilità individuale di malformazioni maggiori; inoltre donne trattate con oseltamivir e donne non trattate non possono essere ritenute completamente comparabili, in particolare se queste avevano o no, uno stato influenzale.

Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L’uso di Tamiflu, può essere considerato durante la gravidanza se necessario dopo che siano state valutate le informazioni di sicurezza ed efficacia disponibili (per i dati relativi al beneficio in donne in gravidanza, vedere il paragrafo 5.1 “Trattamento dell’influenza nelle donne in gravidanza”), e la patogenicità del ceppo di virus influenzale circolante.

Allattamento

Nei ratti femmina che allattano oseltamivir e il metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Sono disponibili informazioni molto limitate riguardo ai bambini allattati al seno da madri che hanno assunto oseltamivir e sull’escrezione di oseltamivir nel latte materno. I pochi dati disponibili hanno dimostrato che oseltamivir e il metabolita attivo sono stati individuati nel latte materno, ma i livelli erano tanto bassi da determinare un dosaggio sub-terapeutico nel lattante. Tenendo conto di queste informazioni, della patogenicità del ceppo circolante di virus influenzale e delle condizioni di base della donna in allattamento, la somministrazione di oseltamivir può essere presa in considerazione, qualora si osservino dei chiari benefici potenziali per le madri in allattamento.

Fertilità

Sulla base dei dati preclinici non sono stati evidenziati effetti di Tamiflu sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Tamiflu non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di Tamiflu è basato sui dati relativi a 6049 pazienti adulti/adolescenti e 1473 pazienti in età pediatrica trattati con Tamiflu o placebo per l’influenza, e sui dati relativi a 3990 pazienti adulti/adolescenti e 253 pazienti in età pediatrica in trattamento con Tamiflu o placebo/nessun trattamento per la profilassi dell’influenza nell’ambito di studi clinici.

Inoltre, 199 pazienti adulti immunocompromessi hanno ricevuto Tamiflu per il trattamento dell’influenza e 475 pazienti immunocompromessi (inclusi 18 bambini, di questi 10 trattati con Tamiflu e 8 con placebo) hanno ricevuto Tamiflu o placebo per la profilassi dell’influenza.

Negli adulti/adolescenti le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state nausea e vomito negli studi sul trattamento, e nausea negli studi sulla prevenzione. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata segnalata in una singola occasione al primo o al secondo giorno di trattamento e si è risolta spontaneamente entro 1 o 2 giorni. Nei bambini la reazione avversa segnalata con maggiore frequenza è stata il vomito. Per la maggior parte dei pazienti la comparsa di queste reazioni avverse non ha determinato la sospensione della terapia con Tamiflu.

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state segnalate raramente da quando oseltamivir è stato commercializzato: reazioni anafilattiche e anafilattoidi, patologie epatiche (epatiti fulminanti, disturbi della funzione epatica e ittero), edema angioneurotico, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sanguinamento gastrointestinale e disturbi neuropsichiatrici (per quanto riguarda i disturbi neuropsichiatrici vedere paragrafo 4.4).

Elenco in forma tabulare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate nella tabella sottostante rientrano nelle seguenti categorie di frequenza: molto comune (

1/10), comune (

1/100 , < 1/10), non comune (

1/1.000 , < 1/100), raro

(

1/10.000 , < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata nelle tabelle in base all’analisi dei dati aggregati condotta sugli studi clinici.

Trattamento e prevenzione dell’influenza negli adulti e negli adolescenti:

In studi di trattamento e di prevenzione negli adulti/adolescenti le reazioni avverse riferite più frequentemente con l’assunzione della dose raccomandata (75 mg due volte al giorno per 5 giorni di trattamento e 75 mg una volta al giorno per un massimo di 6 settimane per la profilassi) sono elencate nella Tabella 1.

Il profilo di sicurezza riferito in soggetti che sono stati trattati con la dose raccomandata di Tamiflu per la profilassi (75 mg una volta al giorno per un massimo di 6 settimane) era qualitativamente simile a quello osservato negli studi di trattamento, nonostante negli studi di profilassi la dose fosse stata somministrata per un periodo di tempo più lungo.

Tabella 1 Reazioni avverse negli studi con Tamiflu nel trattamento e nella prevenzione dell’influenza negli adulti e negli adolescenti o derivanti da segnalazioni successive alla commercializzazione

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse in base alla frequenza
Molto comune Comune Non Comune Raro
Infezioni ed infestazioni Bronchite, Herpes simplex, Rinofaringite, Infezioni del tratto respiratorio superiore, Sinusite
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità Reazioni anafilattiche, Reazioni anafilattoidi
Disturbi psichiatrici Agitazione, Comportamento anomalo, Ansia, Confusione, Delirio, Vaneggiamento, Allucinazioni, Incubi, Autolesionismo
Patologie del sistema nervoso Cefalea Insonnia Alterazione del livello di coscienza, Convulsioni
Patologie dell’occhio Alterazione della vista
Patologie cardiache Aritmia
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche Tosse,
Mal di gola, Rinorrea
Patologie gastrointestinali Nausea Vomito, Dolore addominale (incluso dolore all’addome superiore), Dispepsia Sanguinamento gastrointestinale, Colite emorragica
Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Epatite fulminante, Insufficienza epatica, Epatite
Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse in base alla frequenza
Molto comune Comune Non Comune Raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eczema, Dermatite, Rash, Orticaria Edema angioneurotico, Eritema multiforme, Sindrome di Stevens- Johnson,
Necrolisi epidermica tossica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e Dolore, Capogiro (incluse vertigini), Stanchezza, Piressia,
Dolore agli arti

Trattamento e prevenzione dell’influenza nei bambini:

Un totale di 1473 bambini (inclusi bambini sani di età compresa tra 1-12 anni e bambini asmatici di età compresa tra 6-12 anni) sono stati arruolati in studi clinici con oseltamivir somministrato per il trattamento dell’influenza. Di questi, 851 bambini sono stati trattati con oseltamivir sospensione. A un totale di 158 bambini è stata somministrata la dose raccomandata di Tamiflu una volta al giorno in uno studio di profilassi post-esposizione all’interno dei nuclei familiari (n=99), in uno studio stagionale di profilassi della durata di 6 settimane (n=49) e in uno studio stagionale di profilassi della durata di 12 settimane condotto in soggetti immunocompromessi (n=10).

La tabella 2 mostra le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici sulla popolazione pediatrica.

Tabella 2 Reazioni avverse negli studi con Tamiflu per il trattamento e la prevenzione dell’influenza nei bambini ( dosaggio basato su rapporto età/peso corporeo [da 30 mg a 75 mg una volta al giorno])

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse in base alla frequenza
Molto comune Comune Non comune Raro
Infezioni ed infestazioni Otite media
Patologie del sistema nervoso Cefalea
Patologie dell’occhio Congiuntivite (inclusi occhi rossi, secrezioni degli occhi e dolore degli occhi)
Patologie dell’orecchio e del labirinto Mal di orecchie Patologie della membrana timpanica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse, Congestione nasale Rinorrea
Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse in base alla frequenza
Molto comune Comune Non comune Raro
Patologie gastrointestinali Vomito Dolore addominale (incluso dolore all’addome superiore), Dispepsia,
Nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatiti (incluse dermatiti allergiche e atopiche)

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso

L’influenza può essere associata a una varietà di sintomi neurologici e comportamentali che possono includere eventi quali allucinazioni, vaneggiamento e comportamento anomalo, in alcuni casi con esito fatale. Questi eventi possono manifestarsi nel contesto di una encefalite o di una encefalopatia ma senza una severa patologia evidente.

Nei pazienti con influenza che hanno ricevuto Tamiflu ci sono state delle segnalazioni successive alla commercializzazione relative a convulsioni e vaneggiamento (compresi sintomi quali alterato livello di coscienza, confusione, comportamento anomalo, delirio, allucinazioni, agitazione, ansia, incubi), che in casi rari hanno comportato autolesionismo o esiti fatali. Questi eventi sono stati segnalati principalmente tra i pazienti pediatrici e adolescenti e spesso hanno avuto un’insorgenza improvvisa e una risoluzione rapida. Non è noto il contributo di Tamiflu alla comparsa di questi eventi. Tali eventi neuropsichiatrici sono stati segnalati anche in pazienti con influenza che non avevano assunto Tamiflu.

Patologie epatobiliari

Patologie del sistema epatobiliare, compresi epatite ed enzimi epatici elevati in pazienti con malattia simil-influenzale. Questi casi includono epatite fulminante fatale/ insufficienza epatica.

Altre popolazioni particolari

Popolazione pediatrica (lattanti di età inferiore a 1 anno)

In due studi volti a caratterizzare il profilo farmacocinetico, farmacodinamico e di sicurezza della terapia a base di oseltamivir in 135 bambini di età inferiore a 1 anno con infezione influenzale, il profilo di sicurezza è risultato simile tra le coorti di età, con vomito, diarrea ed eritema da pannolino quali eventi avversi segnalati con maggiore frequenza (vedere paragrafo 5.2). Per i lattanti di età post- concepimento inferiore a 36 settimane i dati a disposizione non sono sufficienti.

Le informazioni disponibili sulla sicurezza di oseltamivir somministrato per il trattamento dell’influenza nei lattanti di età inferiore a 1 anno, provenienti da studi osservazionali prospettici e retrospettivi (nell’insieme più di 2.400 lattanti di questa fascia di età), da ricerche in database epidemiologici e da segnalazioni post-marketing, suggeriscono che il profilo di sicurezza nei lattanti di età inferiore a 1 anno è comparabile con il profilo di sicurezza stabilito nei bambini di 1 anno di età o più.

Pazienti anziani e pazienti con cardiopatia cronica e/o patologia respiratoria cronica

La popolazione inclusa negli studi di trattamento per l’influenza comprendeva adulti/adolescenti sani e pazienti “a rischio” (pazienti esposti a un maggiore rischio di sviluppare complicanze associate all’influenza, per es. i pazienti anziani e i pazienti con patologie cardiache o respiratorie croniche). In generale, il profilo di sicurezza nei pazienti “a rischio” è risultato qualitativamente simile a quello osservato nei pazienti adulti/adolescenti sani.

Pazienti immunocompromessi

In uno studio in doppio cieco sul trattamento dell’influenza, 199 pazienti adulti immunocompromessi (valutabili per la sicurezza) sono stati complessivamente randomizzati alla terapia con Tamiflu per 10 giorni: 98 pazienti hanno ricevuto la dose standard (75 mg due volte al giorno) e 101 pazienti hanno ricevuto la dose doppia (150 mg due volte al giorno). Il profilo di sicurezza di Tamiflu osservato in questo studio è risultato in linea con quello riscontrato nelle precedenti sperimentazioni cliniche, nelle quali Tamiflu è stato somministrato per il trattamento dell’influenza a pazienti non immunocompromessi (pazienti sani o “a rischio” [ad esempio, pazienti con comorbidità respiratorie e/o cardiache]). La percentuale di pazienti che hanno segnalato eventi avversi nel gruppo trattato con la dose standard si è rivelata inferiore a quella registrata nel gruppo trattato con la dose doppia (rispettivamente 49,0% contro 59,4%) (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio di profilassi di 12 settimane, su 475 pazienti immunocompromessi, in cui erano stati arruolati anche 18 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni e superiore, il profilo di sicurezza nei 238 pazienti trattati con oseltamivir era simile a quello precedentemente osservato negli studi clinici per la profilassi con Tamiflu.

Bambini con asma bronchiale preesistente

In generale, il profilo delle reazioni avverse nei bambini con asma bronchiale preesistente è stato qualitativamente simile a quello dei bambini sani.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Sono state raccolte segnalazioni di sovradosaggio con Tamiflu negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio riportati non sono stati segnalati eventi avversi.

Gli eventi avversi segnalati a seguito di sovradosaggio erano simili per natura e distribuzione a quelli osservati a dosi terapeutiche di Tamiflu descritti nel paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”.

Non si conosce un antidoto specifico. Popolazione pediatrica

Sono stati riportati casi di sovradosaggio più frequentemente nei bambini che negli adulti e negli

adolescenti. E’ necessario prestare attenzione quando si prepara Tamiflu sospensione orale e quando si somministra Tamiflu ai bambini.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della neuraminidasi, codice ATC: J05AH02

Oseltamivir fosfato è un pro-farmaco del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato). Il metabolita attivo è un inibitore selettivo degli enzimi neuraminidasi del virus dell’influenza, che sono glicoproteine presenti sulla superficie del virione. L’attività dell’enzima neuraminidasi virale è importante sia per la penetrazione del virus nelle cellule non infettate, sia per il rilascio dalle cellule infette di particelle virali di recente formazione e per la successiva diffusione del virus infettivo nell’organismo.

Oseltamivir carbossilato inibisce in vitro le neuraminidasi del virus dell’influenza A e B. Oseltamivir fosfato inibisce in vitro l’infezione e la replicazione del virus dell’influenza. Oseltamivir somministrato per via orale inibisce in vivo la replicazione e la patogenicità dei virus dell’influenza A e B nei modelli animali di infezione influenzale a concentrazioni antivirali simili a quelle raggiunte nell’uomo con 75 mg due volte al giorno.

L’attività antivirale di oseltamivir contro l’influenza A e B è sostenuta dagli studi sperimentali di stimolazione della risposta (challenge) nei volontari sani.

I valori dell’IC50 dell’enzima neuraminidasi per oseltamivir sono risultati compresi tra 0,1 nM e

1,3 nM per il virus dell’influenza A isolato clinicamente e pari a 2,6 nM per il virus dell’influenza B. Valori dell’IC50 più alti per il virus dell’influenza B, fino a una mediana di 8,5 nM, sono stati osservati negli studi pubblicati.

Studi clinici

Trattamento dell’infezione influenzale

L’indicazione è basata su studi clinici condotti su casi di influenza a trasmissione naturale, principalmente infezioni da influenza A.

Oseltamivir è efficace solo contro le malattie causate dal virus dell’influenza. Le analisi statistiche vengono quindi presentate solo in riferimento ai soggetti infettati dal virus dell’influenza. Nell’insieme della popolazione trattata negli studi, che comprende sia i soggetti positivi all’influenza che quelli negativi (Intention to treat, ITT), l’efficacia primaria è risultata ridotta in proporzione al numero di individui negativi all’influenza. Nel complesso della popolazione trattata l’infezione influenzale è stata confermata nel 67 % (intervallo: 46 %-74 %) dei pazienti reclutati. Il 64 % dei pazienti anziani era positivo all’influenza e il 62 % di quelli con malattie cardiache e/o respiratorie croniche era positivo all’influenza. In tutti gli studi di trattamento di fase III i pazienti sono stati reclutati solo durante i periodi in cui l’influenza stava circolando nella comunità locale.

Adulti e adolescenti di 13 anni di età o più

: per essere idonei, i pazienti dovevano presentarsi entro 36 ore dall’esordio dei sintomi, con febbre  37,8 °C associata ad almeno un sintomo respiratorio (tosse, sintomi nasali o mal di gola) e ad almeno un sintomo sistemico (mialgia, brividi/sudorazione,

malessere generale, stanchezza o cefalea). Nell’analisi congiunta di tutti gli adulti e adolescenti positivi all’influenza (n=2.413) arruolati negli studi di trattamento, oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto la mediana della durata della malattia influenzale di circa un giorno, da 5,2 giorni (IC al 95 %: 4,9-5,5 giorni) del gruppo con placebo a 4,2 giorni (IC al 95 %: 4,0-4,4 giorni; p 0,0001).

La percentuale di soggetti che hanno sviluppato complicanze specifiche a carico delle basse vie respiratorie (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici si è ridotta dal 12,7 % (135/1063) nel gruppo placebo all’8,6 % (116/1.350) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,0012).

Trattamento dell’influenza in popolazioni ad alto rischio

: nei soggetti anziani ( 65 anni) e nei soggetti con malattie cardiache e/o respiratorie croniche che hanno ricevuto oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni la durata mediana della malattia influenzale non si è ridotta in modo significativo. Nei gruppi trattati con oseltamivir la durata totale della febbre è stata ridotta di un giorno. Negli anziani positivi all’influenza oseltamivir ha ridotto significativamente l’incidenza delle complicanze specifiche a carico delle basse vie aeree (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici dal 19 % (52/268) nel gruppo placebo al 12 % (29/250) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,0156).

Nei pazienti positivi all’influenza con malattie cardiache e/o respiratorie croniche l’incidenza congiunta di complicanze a carico delle basse vie aeree (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici era del 17 % (22/133) nel gruppo placebo e del 14 % (16/118) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,5976).

Trattamento dell’influenza nelle donne in gravidanza: Non sono stati condotti studi clinici controllati sull’uso di oseltamivir nelle donne in gravidanza, tuttavia evidenze da studi post-marketing e osservazionali retrospettivi mostrano beneficio dell’attuale schema posologico in questa popolazione di pazienti in termini di minore morbilità/mortalità. Risultati ottenuti da analisi farmacocinetiche indicano una bassa esposizione al metabolita attivo, tuttavia non si raccomandano aggiustamenti della dose per le donne in gravidanza in trattamento o profilassi per l’influenza (vedere paragrafo 5.2, Proprìetà farmacocìnetìche, Popolazìonì partìcolarì).

Trattamento dell’influenza nei bambini: in uno studio condotto su bambini altrimenti sani (65 % positivi all’influenza) di età compresa tra 1 e 12 anni (età media 5,3 anni) che avevano febbre

( 37,8 °C) più tosse o congestione nasale, il 67 % dei pazienti positivi all’influenza erano infettati con il virus dell’influenza A e il 33 % con il virus dell’influenza B. Il trattamento con oseltamivir, iniziato entro 48 ore dall’insorgenza dei sintomi, ha significativamente ridotto il tempo necessario alla risoluzione della malattia (definito come ritorno simultaneo a condizioni di salute e attività normali e attenuazione di febbre, tosse e congestione nasale) di 1,5 giorni (IC al 95 %: 0,6-2,2 giorni;

p < 0,0001) rispetto al placebo. Oseltamivir ha ridotto l’incidenza dell’otite media acuta dal 26,5 % (53/200) nel gruppo placebo al 16 % (29/183) nei bambini trattati con oseltamivir (p = 0,013).

È stato completato un secondo studio su 334 bambini asmatici di età compresa tra 6 e 12 anni, il 53,6 % dei quali positivi all’influenza. Nel gruppo trattato con oseltamivir la durata mediana della malattia non si è ridotta in modo significativo. In questa popolazione, al 6° giorno (ultimo giorno di trattamento) il volume di espirazione forzata nel primo secondo (FEV1) è risultato aumentato del 10,8 % nel gruppo trattato con oseltamivir rispetto al 4,7 % nel gruppo placebo (p = 0,0148).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tamiflu in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’influenza (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

L’indicazione nei lattanti di età inferiore a 1 anno è basata sull’estrapolazione di dati di efficacia relativi a bambini di età superiore, mentre la posologia raccomandata si basa sui dati del modello farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).

Trattamento dell’infezione da influenza B

: complessivamente, il 15 % della popolazione positiva all’influenza era infettato da influenza B, con percentuali comprese tra l’1 e il 33 % nei singoli studi. La durata mediana della malattia nei soggetti con infezione da influenza B non mostrava differenze significative tra i gruppi di trattamento nei singoli studi. Per l’analisi sono stati riuniti i dati di 504 soggetti con infezione da influenza B da tutti gli studi. Rispetto al placebo, oseltamivir ha ridotto di 0,7 giorni (IC al 95 %: 0,1-1,6 giorni; p = 0,022) il tempo per l’attenuazione di tutti sintomi e di un giorno (IC al 95 %: 0,4-1,7 giorni; p < 0,001) la durata di febbre ( 37,8 °C), tosse e congestione nasale.

Trattamento dell’influenza in adulti immunocompromessi

: uno studio randomizzato in doppio cieco volto a valutare la sicurezza e a caratterizzare gli effetti di oseltamivir sullo sviluppo di resistenza del virus dell’influenza (analisi primaria) in pazienti adulti immunocompromessi che hanno contratto l’influenza ha incluso 151 pazienti valutabili per l’efficacia di oseltamivir (analisi secondaria, non dimensionata). Lo studio ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi (SOT), pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT], pazienti positivi all’HIV con conta dei linfociti CD4+ < 500 cellule/mm3, pazienti in trattamento con immunosoppressori sistemici e pazienti con neoplasia maligna ematologica. Entro 96 ore dall’insorgenza dei sintomi, questi soggetti sono stati randomizzati al trattamento con la dose standard (73 pazienti) o doppia (78 pazienti) di oseltamivir, per un periodo di 10 giorni.

Il tempo mediano alla risoluzione dei sintomi (TTRS) è risultato simile tra il gruppo trattato con la dose standard (103 ore [IC al 90% 75,4-110,0]) e quello trattato con la dose doppia (104 ore [IC al 90% 65,8-131,0]). La percentuale di pazienti con infezioni secondarie nel gruppo trattato con la dose standard e nel gruppo trattato con la dose doppia si è rivelata sovrapponibile (8,2% contro 5,1%).

Prevenzione dell’influenza

L’efficacia di oseltamivir nella prevenzione della malattia influenzale a trasmissione naturale è stata dimostrata in uno studio sulla prevenzione post-esposizione all’interno dei nuclei familiari e in due studi sulla prevenzione stagionale. In tutti questi studi il parametro principale di efficacia era l’incidenza dei casi di influenza confermati in laboratorio. La virulenza delle epidemie di influenza non è prevedibile ed è variabile nell’ambito di una regione e da stagione a stagione, perciò il numero di soggetti da trattare (Number Needed to Treat, NNT) per prevenire un caso di malattia influenzale è variabile.

Prevenzione post-esposizione: durante uno studio, agli individui (12,6 % vaccinati contro l’influenza) in contatto con un soggetto con sospetta influenza (caso indice), è stata somministrata una volta al giorno una dose di 75 mg di oseltamivir iniziando entro 2 giorni dall’insorgenza dei sintomi nel caso indice e continuando per sette giorni. L’influenza è stata confermata in 163 dei 377 casi indice.

Oseltamivir ha ridotto significativamente l’incidenza dei casi clinici di malattia influenzale verificatisi nei soggetti a contatto con i casi confermati di influenza, da 24/200 (12 %) nel gruppo placebo a 2/205 (1 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 92 %, [IC al 95 %: 6-16; p 0,0001]). L’NNT era di 10 (IC al 95 %: 9-12) tra gli individui a contatto con casi reali di influenza e di 16 (IC al 95 %: 15-19) su tutta la popolazione (ITT), indipendentemente dallo stato infettivo del caso indice.

L’efficacia di oseltamivir nel prevenire l’influenza acquisita naturalmente è stata dimostrata in uno studio di prevenzione post-esposizione all’interno dei nuclei familiari che comprendevano adulti, adolescenti e bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, sia come casi sospetti (casi indice) sia come soggetti a contatto familiare. Il parametro primario di efficacia per questo studio era l’incidenza di influenza clinica confermata da test di laboratorio nei nuclei familiari. La profilassi con oseltamivir è durata per 10 giorni. Nella popolazione totale si è avuta una riduzione dell’incidenza dell’influenza clinica confermata da test di laboratorio nei nuclei familiari dal 20 % (27/136), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, al 7 % (10/135), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione del 62,7 %, [IC al 95 %: 26,0-81,2; p = 0,0042]). Nei nuclei familiari dei casi indice con infezione da influenza si è avuta una riduzione dell’incidenza dell’influenza dal 26 % (23/89), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, all’11 % (9/84), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione del 58,5 %, [IC al 95 %: 15,6-79,6; p = 0,0114]).

Secondo un’analisi condotta in un sottogruppo di bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, l’incidenza dell’influenza clinica confermata da test di laboratorio tra i bambini si è significativamente ridotta dal 19 % (21/111), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, al 7 % (7/104), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione del 64,4 %, [IC al 95 %: 15,8-85,0; p = 0,0188]). Tra i bambini che, al basale, non stavano già diffondendo il virus, l’incidenza dell’influenza clinica confermata da test di laboratorio si è ridotta dal 21 % (15/70), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, al 4 % (2/47), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione dell’80,1 %, [IC al 95 %: 22,0-94,9;

p = 0,0206]). L’NNT per la popolazione pediatrica totale è stato pari a 9 (IC al 95 %: 7-24) in tutta la popolazione (ITT) e 8 (IC al 95 %: 6, limite superiore non stimabile) nei contatti pediatrici dei casi indice con infezione (ITTII).

Prevenzione durante un’epidemia influenzale nella comunità: in un’analisi congiunta di altri due studi condotti in adulti altrimenti sani non vaccinati, oseltamivir 75 mg somministrato una volta al giorno per 6 settimane ha ridotto significativamente l’incidenza dei casi clinici di malattia influenzale da 25/519 (4,8 %) nel gruppo placebo a 6/520 (1,2 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 76 %, [IC al 95 %: 1,6-5,7; p = 0,0006]) durante un’epidemia di influenza nella comunità. In questo studio l’NNT era di 28 (IC al 95 %: 24-50).

In uno studio condotto su pazienti anziani ricoverati in case di cura, l’80 % dei quali era stato vaccinato nella stagione dello studio, la dose di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per 6 settimane ha ridotto significativamente l’incidenza dei casi clinici di malattia influenzale da 12/272 (4,4 %) nel gruppo placebo a 1/276 (0,4 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 92 %, [IC al 95 %: 1,5-6,6; p = 0,0015]). In questo studio l’NNT era di 25 (IC al 95 %: 23-62).

Profilassi dell’influenza nei pazienti immunocompromessi: è stato condotto uno studio randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco per la profilassi stagionale dell’influenza in 475 pazienti immunocompromessi (388 pazienti con trapianto d’organo solido [195 con placebo, 193 con oseltamivir], 87 pazienti con trapianto di cellule staminali emopoietiche [43 con placebo, 44 con oseltamivir], nessun paziente con altre condizioni immunosoppressive), inclusi 18 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni. L’endpoint primario di questo studio era l’incidenza di influenza clinica confermata in laboratorio come determinato dalla coltura virale e/o dalla crescita di quattro volte del titolo anticorpale contro l’emagglutinina (Haemoagglutinin Inhibition, HAI). L’incidenza di influenza clinica confermata in laboratorio è stata del 2,9 % (7/238) nel braccio con placebo e del 2,1 % (5/237) nel gruppo esposto a oseltamivir (IC al 95 %: 2,3-4,1; p = 0,772).

Non sono stati condotti studi specifici per valutare la riduzione del rischio di complicanze.

Resistenza a oseltamivir

Studi clinici: il rischio di insorgenza di virus influenzali con ridotta sensibilità o resistenza netta a oseltamivir è stato esaminato durante studi clinici sponsorizzati da Roche. Lo sviluppo di virus resistente a oseltamivir durante il trattamento è stato registrato con maggiore frequenza nei bambini rispetto a quanto osservato negli adulti, con un’incidenza compresa tra meno dell’1% negli adulti e il 18% nei lattanti di età inferiore a 1 anno. I bambini che sono stati trovati portatori di virus resistente a oseltamivir hanno generalmente diffuso il virus per un periodo superiore rispetto ai soggetti con virus suscettibile. La resistenza a oseltamivir manifestata durante il trattamento non ha tuttavia inciso sulla risposta alla terapia e non ha determinato alcun prolungamento dei sintomi influenzali.

Nei pazienti adulti immunocompromessi trattati con la dose standard o doppia di oseltamivir per un periodo di 10 giorni è stata osservata un’incidenza globale superiore di resistenza a oseltamivir [14,9% (10/67) nel gruppo trattato con la dose standard e 2,8% (2/71) nel gruppo trattato con la dose doppia] rispetto ai dati ricavati dagli studi condotti su pazienti adulti sani trattati con oseltamivir. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato resistenza consisteva in soggetti sottoposti a trapianto (8/10 pazienti nel gruppo trattato con la dose standard e 2/2 pazienti nel gruppo trattato con la dose doppia). La maggior parte dei pazienti con virus resistente a oseltamivir aveva contratto l’influenza di tipo A e presentava dispersione del virus prolungata.

Incidenza della resistenza a oseltamivir negli studi clinici

Popolazione di pazienti Pazienti con mutazioni di resistenza (%)
Fenotipizzazione* Genotipizzazione e fenotipizzazione*
Adulti e adolescenti 0,88% (21/2377) 1,12% (27/2391)
Bambini (1-12 anni) 3,89% (66/1698) 4,24% (72/1698)
Lattanti (<1 anno) 18,31% (13/71) 18,31% (13/71)

*Non in tutti gli studi è stata effettuata la genotipizzazione completa.

Profilassi dell’influenza

Non ci sono evidenze dell’insorgenza di fenomeni di farmacoresistenza associata all’uso di Tamiflu negli studi clinici condotti ad oggi nella prevenzione dell’influenza post-esposizione (7 giorni), post-

esposizione all’interno dei nuclei familiari (10 giorni) e stagionale (42 giorni) nei pazienti immunocompetenti. Non è stata osservata resistenza durante lo studio sulla profilassi fino a 12 settimane in pazienti immunocompromessi.

Dati clinici e di sorveglianza

: le mutazioni spontanee associate a ridotta sensibilità a oseltamivir in vitro sono state trovate in isolati virali di influenza A e influenza B da pazienti senza precedente esposizione a oseltamivir. Ceppi resistenti selezionati durante il trattamento con oseltamivir sono stati isolati sia da pazienti immunocompetenti che da pazienti immunocompromessi. I pazienti immunocompromessi e i bambini piccoli sono a più alto rischio di sviluppare ceppi virali resistenti durante il trattamento con oseltamivir.

Si è visto che virus resistenti a oseltamivir isolati da pazienti trattati con oseltamivir e ceppi di laboratorio di virus influenzali resistenti a oseltamivir contengono mutazioni nelle neuraminidasi N1 e N2. Le mutazioni che determinano resistenza tendono a essere specifiche per i sottotipi virali. Dal 2007 sono stati identificati casi isolati di resistenza acquisita naturalmente associata a mutazione H275Y nei ceppi H1N1 stagionali.. La suscettibilità a oseltamivir e la prevalenza di questi virus sembra variare sia in funzione della stagione che della regione geografica. Nel 2008 H275Y è stata trovata in > 99% degli isolati di virus influenzale H1N1 circolante in Europa. L’influenza H1N1 del 2009 (“influenza suina”) è stata uniformemente suscettibile a oseltamivir con solo sporadici casi di resistenza in relazione sia a regimi terapeutici che profilattici.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Informazioni generali

Assorbimento

Oseltamivir è immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione per via orale di oseltamivir fosfato (pro-farmaco) ed è in gran parte convertito in metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) principalmente dalle esterasi epatiche. Almeno il 75 % della dose somministrata per via orale raggiunge la circolazione sistemica come metabolita attivo. L’esposizione al pro-farmaco è inferiore al 5 % di quella al metabolita attivo. Le concentrazioni plasmatiche del pro- farmaco e del metabolita attivo sono proporzionali alla dose e non sono influenzate dalla concomitante assunzione di cibo.

Distribuzione

Allo stato stazionario il volume medio di distribuzione di oseltamivir carbossilato nell’uomo è di circa 23 litri, un volume equivalente al liquido corporeo extracellulare. Poiché l’attività della neuraminidasi è extracellulare l’oseltamivir carbossilato si distribuisce a tutti i siti in cui si diffonde il virus dell’influenza.

Il legame di oseltamivir carbossilato con le proteine plasmatiche umane è trascurabile (circa 3 %).

Biotrasformazione

Oseltamivir è ampiamente convertito a oseltamivir carbossilato dalle esterasi presenti principalmente nel fegato. Studi in vitro hanno dimostrato che né oseltamivir, né il metabolita attivo sono substrato o inibitore delle principali isoforme del citocromo P450. Non sono stati identificati in vivo coniugati di fase 2 per nessuno dei composti.

Eliminazione

L’oseltamivir assorbito è eliminato principalmente (> 90 %) tramite conversione a oseltamivir carbossilato. Esso non viene ulteriormente metabolizzato ed è eliminato nelle urine. Nella maggior parte dei soggetti le concentrazioni plasmatiche massime di oseltamivir carbossilato si riducono con un’emivita compresa tra 6 e 10 ore. Il metabolita attivo è interamente eliminato tramite escrezione renale. La clearance renale (18,8 l/h) supera la velocità di filtrazione glomerulare (7,5 l/h) indicando che oltre alla filtrazione glomerulare si verifica anche la secrezione tubulare. Meno del 20 % di una dose orale radiomarcata è eliminato nelle feci.

Altre popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

Lattanti di età inferiore a 1 anno: la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza di Tamiflu sono state valutate in due studi non controllati in aperto che hanno incluso bambini di età inferiore a un anno infettati dal virus dell’influenza (n=135). La velocità di eliminazione del metabolita attivo, corretta per il peso corporeo, si riduce nei pazienti di età inferiore a un anno. L’esposizione al metabolita risulta inoltre maggiormente variabile nei bambini più piccoli. I dati disponibili indicano che nei lattanti di età compresa tra 0 e 12 mesi l’esposizione dopo una dose da 3 mg/kg produce esposizioni al pro-farmaco e al metabolita che si prevede siano efficaci, con un profilo di sicurezza paragonabile a quello osservato nei bambini più grandi e negli adulti con la dose approvata (vedere paragrafì 4.1 e 4.2). Gli eventi avversi segnalati erano in linea con il profilo di sicurezza stabilito per i bambini più grandi.

Non vi sono dati disponibili per i lattanti di età inferiore a 1 anno per la prevenzione dell’influenza post-esposizione. La prevenzione durante un’epidemia influenzale nella comunità non è stata studiata nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Bambini con età pari o superiore a 1 anno:

la farmacocinetica di oseltamivir è stata valutata in studi farmacocinetici con dose singola nei bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 16 anni. La farmacocinetica a dose multipla è stata studiata in un piccolo numero di bambini arruolati in uno studio sull’efficacia clinica. I bambini più piccoli hanno eliminato sia il pro-farmaco che il metabolita attivo più velocemente degli adulti, con il risultato di una esposizione più bassa per una data dose mg/kg. Dosi di 2 mg/kg conferiscono un’esposizione a oseltamivir carbossilato simile a quella raggiunta negli adulti che assumono una singola dose di 75 mg (circa 1 mg/kg). La farmacocinetica di oseltamivir nei bambini e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni è simile a quella degli adulti.

Anziani

Allo stato stazionario l’esposizione al metabolita attivo negli anziani (età compresa tra 65 e 78 anni) è risultata dal 25 al 35 % superiore a quanto riportato negli adulti di età inferiore a 65 anni a cui sono state somministrate dosi simili di oseltamivir. L’emivita osservata negli anziani era simile a quella osservata nei giovani adulti. In base all’esposizione del farmaco e alla tollerabilità, non sono necessarie modifiche del dosaggio nei pazienti anziani, a meno che non vi sia evidenza di insufficienza renale moderata o severa (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min) (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza renale

La somministrazione di 100 mg di oseltamivir fosfato due volte al giorno per 5 giorni a pazienti con insufficienza renale di vario grado ha mostrato che l’esposizione a oseltamivir carbossilato è inversamente proporzionale al declino della funzione renale. Per il dosaggio, vedere paragrafo 4.2.

Insufficienza epatica

Studi in vitro hanno stabilito che non è atteso né un aumento significativo dell’esposizione a oseltamivir, né un calo significativo dell’esposizione al metabolita attivo nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).

Donne in gravidanza

Un’analisi dei dati aggregati di farmacocinetica di popolazione indica che lo schema posologico di Tamiflu riportato nel paragrafo 4.2 Posologia e modalità di somministrazione comporta un’esposizione più bassa (30% come media di tutti i trimestri) al metabolita attivo nelle donne in gravidanza rispetto alle donne non gravide. Tuttavia la più bassa esposizione prevista rimane al di sopra delle concentrazioni inibitorie (valori IC95) e a un livello terapeutico per una gamma di ceppi di virus influenzale. Inoltre, studi osservazionali mostrano un beneficio dell’attuale regime posologico in questa popolazione di pazienti. Pertanto, nelle donne in gravidanza non si raccomandano aggiustamenti della dose nel trattamento o nella profilassi dell’influenza (vedere paragrafo 4.6 Fertìlìtà, gravìdanza e allattamento).

Pazienti immunocompromessi

L’analisi farmacocinetica di popolazione indica che il trattamento dei pazienti adulti immunocompromessi con oseltamivir (come descritto nel paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione) determina una maggiore esposizione (fino al 50%) al metabolita attivo rispetto a quanto osservato nei pazienti adulti non immunocompromessi con clearance della creatinina comparabile.Dato l’ampio margine di sicurezza del metabolita attivo, nei pazienti adulti immunocompromessi non sono necessari aggiustamenti della dose. Tuttavia, nei pazienti adulti immunocompromessi con insufficienza renale, le dosi devono essere aggiustate come indicato al paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici rivelano assenza di rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute e genotossicità. I risultati degli studi convenzionali di cancerogenicità condotti nel ratto hanno dimostrato una tendenza verso un incremento dose-dipendente dell’incidenza di alcuni tipi di tumori caratteristici dei ceppi di ratti utilizzati. Prendendo in considerazione i margini di esposizione in relazione all’esposizione attesa nell’utilizzo umano, tali risultati non modificano il rapporto beneficio-rischio dell’impiego di Tamiflu nelle sue indicazioni terapeutiche approvate.

Studi di teratogenicità sono stati condotti nei ratti e nei conigli fino a dosi, rispettivamente, di

1500 mg/kg/die e 500 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo fetale. Uno studio sulla fertilità nel ratto con un dosaggio fino a 1500 mg/kg/die non ha evidenziato reazioni avverse su nessuno dei due sessi. In studi pre- e post-natali nel ratto è stato osservato un prolungamento della durata del parto alla dose di 1500 mg/kg/die: il margine di sicurezza tra l’esposizione umana e la più alta dose priva di effetto (500 mg/kg/die) nel ratto è di 480 volte per oseltamivir e 44 volte per il metabolita attivo. Nel ratto e nel coniglio l’esposizione del feto era approssimativamente pari al 15-

20 % di quella della madre.

Nel ratto femmina che allatta oseltamivir e il metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Dati limitati indicano che oseltamivir e il metabolita attivo sono escreti nel latte materno umano.

L’estrapolazione dai dati animali porta a una stima di 0,01 mg/die e 0,3 mg/die rispettivamente per i due composti.

La possibilità di una sensibilizzazione cutanea a oseltamivir è stata osservata nel test di “massimizzazione” condotto sulle cavie. Circa il 50 % degli animali trattati con il principio attivo non formulato mostrava eritema dopo stimolazione degli animali indotti. Nei conigli è stata notata un’irritazione oculare reversibile.

Mentre singoli dosaggi orali molto elevati del sale fosfato di oseltamivir, fino al più alto livello di dose testato (1310 mg/kg), somministrati per via orale non avevano comportato reazioni avverse nei ratti adulti, gli stessi livelli di dose provocavano tossicità nei giovani ratti di 7 giorni di età, inclusa la morte. Queste reazioni sono state osservate a dosaggi di 657 mg/kg e superiori. A dosaggi di

500 mg/kg non sono state osservate reazioni avverse, anche nel caso del trattamento cronico (500 mg/kg/die somministrati da 7 a 21 giorni dopo il parto).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sorbitolo (E420)

sodio citrato diidrato (E331[a]) gomma xantano (E415)

sodio benzoato (E211) saccarina sodica (E954) titanio diossido (E171)

aroma tutti frutti (comprende maltodestrine [mais], glicole propilenico, gomma arabica E414 e sostanze aromatizzanti natural-identiche [principalmente costituito da aroma banana, ananas e pesca]).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

Dopo ricostituzione, conservare a temperatura inferiore a 25°C per 10 giorni o in frigorifero (2°C – 8°C) per 17 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone di vetro ambrato da 100 ml (con tappo a vite di polipropilene con chiusura di sicurezza a prova di bambino, parte esterna: polietilene; parte interna: polipropilene; rivestimento: polietilene) con 30 g di polvere per sospensione orale, un adattatore in plastica (polietilene a bassa densità), un dosatore orale in plastica (graduazione da 30 mg, 45 mg e 60 mg) (corpo e stantuffo: polipropilene; anello di guarnizione a base di silicone) e un bicchiere graduato in plastica (polipropilene).

Confezione da un flacone.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Si raccomanda che sia il farmacista a ricostituire Tamiflu sospensione orale prima di consegnarlo al paziente.

Dopo la ricostituzione con 52 ml di acqua, il volume utilizzabile della sospensione orale consente di ricavare un totale di 10 dosi da 75 mg di oseltamivir.

Deve essere utilizzata solo la siringa inclusa nella confezione con la dose indicata in mg. Non può essere sostituita da una siringa graduata in ml.

Preparazione della sospensione orale

Picchiettare gentilmente il flacone chiuso diverse volte per disperdere la polvere.

Misurare 52 ml di acqua riempiendo il bicchiere graduato fino al livello indicato (il bicchiere graduato è incluso nella confezione).

Aggiungere tutti i 52 ml di acqua nel flacone, richiudere il flacone e agitare bene il flacone chiuso, per 15 secondi.

Rimuovere il tappo e inserire l’adattatore nel collo del flacone.

Chiudere saldamente il flacone con il tappo (sopra l’adattatore del flacone). Questo assicurerà che l’adattatore sia inserito nel flacone nella posizione corretta.

Dopo la ricostituzione Tamiflu polvere per sospensione orale apparirà come una sospensione opaca e di colore dal bianco al giallo chiaro.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/02/222/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 20 giugno 2002 Data dell’ultimo rinnovo: 22 maggio 2012

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 23/05/2017

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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