Treosulfan

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Treosulfan: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Treosulfan: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Treosulfan Tillomed 5g polvere per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene 5g di treosulfan.

Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 50 mg di treosulfan.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione per infusione. Polvere o pasta bianca, cristallina.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Treosulfan è indicato per il trattamento palliativo del cancro ovarico epiteliale avanzato dopo almeno una linea di terapia standard.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Il dosaggio di treosulfan come monoterapia è di 8 g/m² in pazienti che non hanno subito precedente chemioterapia.

La dose deve essere ridotta a 6 g/m² o meno in pazienti con fattori di rischio come il pre-trattamento con agenti mielosoppressivi o radioterapia e capacità fisiche ridotte.

La terapia deve essere ripetuta ogni tre o quattro settimane.

Quando è somministrato in combinazione con cisplatino, il treosulfan deve essere dosato a 5 g/m², con cicli ripetuti ogni 3-4 settimane.

Durata del trattamento

In generale, vengono eseguiti 6 cicli di trattamento con treosulfan.

In caso di malattia progressiva e / o di eventi avversi non tollerabili, il trattamento deve essere interrotto.

Modifica della dose

Se dopo la somministrazione di treosulfan il numero di globuli bianchi scende al di sotto di 1000/μl e / o il numero di piastrine scende al di sotto di 25.000/μl, la dose successiva deve essere ridotta di 1 g/m².

Il trattamento non deve essere somministrato se il numero di globuli bianchi è inferiore a 3.500/μl o il numero di trombociti è inferiore a 100.000/μl dopo tre settimane. Dopo una settimana, dovrebbe essere effettuato un nuovo emocromo, quando il trattamento può essere riavviato se i parametri ematologici sono soddisfacenti.

Se i valori successivi sono ancora invariati, la dose di treosulfan deve essere ridotta a 6 g/m² in caso di monoterapia e a 3 g/m² in combinazione con cisplatino.

Se durante il trattamento il conteggio delle cellule bianche non scende al di sotto di 3.500/μl e / o il numero di piastrine non scende al di sotto di 100.000/μl, la dose nel corso del trattamento successivo può essere aumentata di 1 g/m².

Pazienti anziani e pazienti con danno renale

Treosulfan è escreto per via renale. L’emocromo deve essere attentamente monitorato nei pazienti anziani e nei pazienti con danno renale e la dose viene adeguata di conseguenza.

Popolazione pediatrica

Treosulfan non è raccomandato per l’uso nei bambini. Metodo di somministrazione

Treosulfan Tillomed deve essere somministrato per infusione endovenosa da 15 a 30 minuti.

Precauzioni da adottare prima della manipolazione o somministrazione del medicinale

Per istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo.

Grave e prolungata depressione del midollo spinale

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Rischio di infezioni

Il rischio di infezioni (micotiche, virali, batteriche) è aumentato.

Effetti ematologici e monitoraggio dell’emocromo

L’effetto collaterale che limita la dose di treosulfan è la mielosoppressione, che di solito è reversibile. Si manifesta con una riduzione dei leucociti e delle piastrine e una diminuzione

dell’emoglobina. I leucociti e le piastrine normalmente raggiungono il loro livello basale nel giro di 28 giorni.

Poiché l’inibizione della funzione del midollo osseo è cumulativa, l’emocromo deve essere monitorato a intervalli brevi a partire dal terzo ciclo di trattamento.

Ciò è particolarmente importante se il treosulfan è combinato con altre forme di terapia che sopprimono la funzione del midollo osseo, come la radioterapia.

Rischio di malignità

Durante la terapia a lungo termine con dosi di treosulfan orali, otto pazienti (1,4% di 553 pazienti) hanno sviluppato una leucemia non linfocitica acuta. Il rischio dipendeva dalla dose cumulativa di treosulfan. Sono stati inoltre segnalati singoli casi di mieloma, disturbo mieloproliferativo e sindrome mielodisplastica.

Tossicità cardiaca

Non si può assolutamente escludere che un caso di cardiomiopatia sia legato al treosulfan.

Tossicità polmonare

Se si sviluppano alveolite allergica o fibrosi polmonare, treosulfan deve essere interrotto definitivamente.

Rischio di cistite

A causa del possibile sviluppo di cistite emorragica, si raccomanda ai pazienti di bere più liquidi fino a 24 ore dopo l’infusione endovenosa.

Danno renale

Poiché il treosulfan viene escreto per via renale, l’emocromo deve essere attentamente monitorato in pazienti con danno renale e la dose deve essere adeguata di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Uso con vaccini vivi

La terapia citostatica può aumentare il rischio di infezione generalizzata dopo l’immunizzazione con vaccini vivi. Pertanto, i vaccini vivi non devono essere utilizzati nei pazienti trattati con treosulfan.

Lo stravaso

Durante l’infusione bisogna prestare attenzione ad una tecnica impeccabile, in quanto possono verificarsi dolorose reazioni infiammatorie a seguito di stravasi della soluzione di treosulfan nel tessuto circostante.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In un paziente, l’effetto di ibuprofene/clorochina è stato ridotto dalla concomitante somministrazione di treosulfan.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza e Allattamento

Non sono disponibili dati sull’uso di treosulfan in donne in gravidanza e non è noto se il treosulfan è in grado di passare nel latte materno.

Questo prodotto non deve essere usato durante la gravidanza o nelle madri che allattano, se non considerato assolutamente essenziale dal medico. Se la gravidanza si verifica durante o dopo il trattamento, occorre considerare la possibilità di una consulenza genetica.

Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per i primi sei mesi dopo il trattamento.

Fertilità

Nessun dato disponibile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono noti dati sull’effetto del treosulfan sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. In caso di nausea e vomito, la capacità di guidare o di utilizzare macchinari può essere influenzata.

04.8 Effetti indesiderati

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Sommario del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati sono la mielosoppressione e i disturbi gastrointestinali. Di solito sono lievi e si risolvono dopo la terapia con treosulfan. La soppressione del midollo osseo è l’effetto collaterale che limita la dose di treosulfan.

Elenco tabelle delle reazioni avverse

Frequenza

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.

Classe di Organi Frequenza
Infezioni e infestazioni Comune:
Infezioni (micotiche, virali, batteriche)
Molto rara:
Sepsi
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune:
Malattie secondarie correlate al trattamento (leucemia non linfocitica acuta, sindrome mielodisplastica, mieloma, disturbo mieloproliferativo)
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune:
Mielosoppressione (leucocitopenia, trombocitopenia, anemia)
Rara:
Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario Rara:
Reazioni allergiche
Patologie endocrine Molto rara:
Malattia di Addison
Disturbi del metabolismo e della
nutrizione
Molto rara:
Ipoglicemia
Patologie del sistema nervoso Molto rara:
Parestesia
Patologie cardiache Molto rara:
Cardiomiopatia
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Molto rara:
Fibrosi polmonare, alveolite, infezione polmonare
Patologie gastrointestinali Molto comune:
Vomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
Molto comune:
Alopecia (di solito moderata), colorazione bronzea della pelle
Molto rara:
Sclerodermia, innesco della psoriasi, eritema,
orticaria
Patologie renali e urinarie Molto rara:
Cistite emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto rara:
Sintomi para-influenzali, reazioni infiammatorie dolorose locali (in caso di stravaso)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come- segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

04.9 Sovradosaggio

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Non esiste alcuna esperienza di sovradosaggio acuto con il treosulfan, ma si prevede che si potrebbero verificare effetti avversi come nausea, vomito e gastrite. Dosi terapeutiche prolungate o eccessive possono provocare una depressione del midollo osseo che è stata occasionalmente irreversibile. Il trattamento col medicinale deve essere interrotto e devono essere prese in considerazione trasfusione di sangue nonché misure generali di sostegno.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: Agenti antineoplastici, agenti alchilanti, alchilsolfonati

Codice ATC: L01 AB02

Meccanismo di azione

Il treosulfan è un agente alchilante bifunzionale che ha dimostrato di possedere attività antineoplastica nello schermo tumorale degli animali e negli studi clinici. L’attività di treosulfan è dovuta alla formazione di composti epossidici in vivo.

Il treosulfan viene convertito in vitro in condizioni fisiologiche (pH 7,4; 37 °C) per via non-enzimatica, tramite un monoepossido al diepossido (diepossbutano) con un tempo di dimezzamento di 2,2 ore.

Gli epossidi formati reagiscono con i centri nucleofili del DNA e sono responsabili tramite meccanismi biologici secondari dell’effetto antineoplastico. È importante che in vivo il monoepossido prima formato, possa già alchilare un centro nucleofilico del DNA. Ciò fissa il composto a questo centro mediante reazione chimica prima che si formi il secondo anello di epossido.

Effetti farmacodinamici

Il treosulfan ha un’ampia attività antineoplastica e antileucemica. L’attività antineoplastica è stata dimostrata nei confronti dei linfomi / leucemia, dei sarcomi e degli epatomi, dei tumori umani, delle biopsie tumorali umane e delle linee cellulari trapiantate. Treosulfan è efficace in vivo quando somministrato per via intraperitoneale, per via endovenosa e per via orale.

Efficacia clinica e sicurezza

L’efficacia clinica di treosulfan in combinazione con cisplatino nei pazienti con tumore ovarico è stata dimostrata in un ampio studio clinico randomizzato. Un totale di 519 pazienti sono stati randomizzati a ricevere cisplatino (70 mg/m²) combinato con treosulfan (5 g/m²; regime di PT) o ciclofosfamide (1 g/m²; regime PC).

Entrambi i regimi sono stati somministrati a intervalli di 4 settimane. Dopo un follow-up mediano di 5 anni, è stato possibile valutare 366 pazienti (PC: 179; PT: 187) per l’efficacia e 290 pazienti (PC: 135; PT:

155) per la sicurezza.

Il tempo mediano della progressione (l’endpoint primario) era più lungo con la combinazione di cisplatino / treosulfan (20,6 versus 15,1 mesi); tuttavia, questa differenza non era statisticamente significativa (P = 0,3).

Non è stata rilevata alcuna differenza nei tassi di risposta tra entrambi i regimi di trattamento.

La sopravvivenza totale non è stata diversa tra i bracci del trattamento (29,4 versus 33,5 mesi, P = 0,8). Nel braccio del PC è stata osservata una significativa perdita di capelli (P = 0,0001), nel braccio PT più leucocitopenia (P = 0,01). La qualità della vita è stata migliore per i pazienti trattati con il regime contenente treosulfan.

L’efficacia della somministrazione endovenosa di monoterapia treosulfan (5 – 7 g/m² ogni 4 settimane) è stata dimostrata in uno studio di fase II in 88 pazienti pre-trattati (80 valutabili per l’efficacia) con un cancro ovarico avanzato. C’erano 2 risposte complete e 13 parziali, con un tasso di risposta oggettivo del 19%. Tra i pazienti rispondenti, il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 41 mesi. Il 32% dei pazienti ha avuto una malattia stabile con una sopravvivenza media di 18 mesi.

In 48 donne con malattia progressiva entro 12 mesi dalla terapia primaria, è stato possibile ottenere un tasso di risposta del 19% e una malattia stabile del 31%. Gli effetti collaterali tossici sono stati rari e di intensità moderata. Non sono stati osservati la mielosoppressione potenzialmente fatale, l’emesi resistente alla terapia e l’alopecia.

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di treosulfan nei pazienti con tumore pediatrico non è stata stabilita.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

L’assorbimento orale di treosulfan è eccellente con la biodisponibilità che si avvicina al 100%.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, treosulfan è rapidamente distribuito nel corpo. Il treosulfan non si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

In condizioni fisiologiche (pH 7,4, temperatura 37°C), il treosulfan viene convertito spontaneamente (non per via enzimatica) dal treosulfan farmacologicamente inattivo in un intermedio monoepossido attivo e infine a L-diepossibutano.

A concentrazioni fino a 100 μM, il treosulfan non ha avuto alcun effetto inequivocabile sulle attività di CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 in vitro.

Eliminazione

L’emivita terminale media (± SD) (t1 / 2ß) di treosulfan somministrato per via endovenosa (8 g/m²) è 1,94 ± 0,99 ore, con eliminazione renale cumulativa di treosulfan invariato di circa il 25% (range 5-49%).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità acuta

Nei topi la LD50 orale è 3360 mg treosulfan / kg di peso corporeo e LD50> 2500 mg treosulfan / kg di peso corporeo per via endovenosa.

Nei ratti la LD50 orale è 2575 mg treosulfan / kg di peso corporeo e l’LD50> 2860 mg treosulfan / kg di peso corporeo per via intraperitoneale.

Tossicità subacuta

Nelle scimmie che hanno ricevuto una dose subacuta (56-111 mg/kg/die) il sistema ematopoietico è stato danneggiato. A dosi più elevate (222-445 mg/kg/die) sono state notate anche diarrea, anoressia e perdita di peso significativa.

Tossicità cronica

La somministrazione di treosulfan ai topi per sette mesi ha determinato una riduzione della spermicogenesi nei maschi e disturbi del ciclo nelle femmine. Tutti gli altri organi erano invariati.

Potenziale carcinogenico e mutageno

Nella terapia a lungo termine con dosi orali di treosulfan è stata osservata una leucemia non linfatica acuta nell’1,4% dei pazienti.

Il treosulfan, come altri agenti citostatici con proprietà alchilanti, ha un potenziale mutagenico. Pertanto, i pazienti con potenziale riproduttivo devono utilizzare una efficace contraccezione durante il trattamento.

Tossicità riproduttiva

Il treosulfan non è stato testato per valutare la sua tossicità riproduttiva negli esperimenti sugli animali. Tuttavia, durante i test di tossicità cronica nei ratti, è stata determinata una spermogenesi ritardata e l’assenza di corpora lutea e follicoli.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Non presenti

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, tranne quelli di cui al paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Prodotto medicinale nella confezione per la vendita:

2 anni

Soluzioni ricostituite

Non conservare il prodotto ricostituito in un frigorifero (2-8 °C) in quanto ciò potrebbe causare precipitazione. Le soluzioni che mostrano segni di precipitazione non devono essere utilizzate.

Non refrigerare.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore a 30

°C. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione impedisca il rischio di contaminazione microbiologica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino di vetro da 100ml di tipo I trasparente con un tappo di gomma bromobutilica flip-off da 20 mm sigillato con una guarnizione di 20 mm.

Treosulfan Tillomed è disponibile in scatole contenenti 1 o 5 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Treosulfan Tillomed 5 g di polvere per soluzione per infusione è usato per infusione endovenosa dopo essere stato sciolto in 100 ml di acqua per iniezioni.

La soluzione ricostituita è una soluzione chiara e incolore.

Ispezionare visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate solo soluzioni chiare senza particelle.

Qualsiasi soluzione ricostituita che presenta prove di precipitazione non deve essere utilizzata e deve essere smaltita secondo la normativa vigente per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi (vedì sotto).

Per uso singolo, scartare tutti i contenuti non utilizzati.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Come per tutte le sostanze citotossiche, è necessario adottare opportune precauzioni durante la manipolazione di Treosulfan Tillomed.

Linee guida per la manipolazione sicura degli agenti antineoplastici:

La ricostituzione del medicinale deve essere eseguita da personale con specifica formazione.

La ricostituzione deve essere eseguita in una zona designata.

Indossare guanti, maschere e indumenti protettivi adeguati.

Devono essere prese precauzioni per evitare che il medicinale venga a contatto accidentale con gli occhi. Nel caso la soluzione venga a contatto con la pelle o con gli occhi. La zona interessata deve essere lavata con abbondanti quantità d’acqua o di soluzione salina normale. Una crema blanda può essere usata per trattare il dolore pungente transitorio della pelle. Se si sono coinvolti gli occhi, consultare un medico.

I preparati citotossici non devono essere trattati da personale in gravidanza.

È necessario adottare adeguate cure e precauzioni per lo smaltimento di oggetti (siringhe, aghi, ecc.) utilizzati per ricostituire farmaci citotossici.

La superficie di lavoro deve essere rivestita con carta assorbente monouso in plastica.

Usare i raccordi Luer-lock su tutte le siringhe e gli insiemi. Si consiglia l’impiego di grandi aghi di foratura per ridurre al minimo la pressione e la possibile formazione di aerosol. Quest’ultimo può anche essere ridotto mediante l’uso di un ago di sfiato.

Istruzioni per la ricostituzione di Treosulfan Tillomed 5g polvere per soluzione per infusione

Per evitare problemi di solubilità durante la ricostituzione dovrebbero essere considerati i seguenti aspetti.

Il solvente, acqua per preparazioni iniettabili, viene riscaldato a 25-30 ° C (non di più!) utilizzando un bagnomaria.

Treosulfan Tillomed viene accuratamente rimosso dalla superficie interna della bottiglia di infusione agitando.

Questa procedura è molto importante, poiché l’inumidimento della polvere che si attacca alla superficie provoca agglomerazione. In caso di incrostazioni, la bottiglia deve essere agitata a lungo e vigorosamente.

Un lato della cannula a doppia faccia viene inserito nel tappo di gomma della bottiglia d’acqua. La bottiglia contenente Treosulfan Tillomed viene quindi messa all’altra estremità della cannula con il fondo in alto. L’intera costruzione viene capovolta e si lascia entrare l’acqua nella bottiglia inferiore mentre la bottiglia è scossa dolcemente.

Seguendo queste istruzioni, l’intera procedura di ricostituzione non dovrebbe durare più di 2 minuti.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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TILLOMED ITALIA S.r.l Viale G. Richard, 1-A, 20143 Milano, Italia (IT).

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC:

045918012 – "5 g Polvere per Soluzione per Infusione" 1 Flaconcino in Vetro

045918024 – "5 g Polvere per Soluzione per Infusione" 5 Flaconcini in Vetro

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Treosulfan till – 5 fl Polv 5 G (Treosulfan)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: L01AB02 AIC: 045918024 Prezzo: 4900 Ditta: Tillomed Italia Srl


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