Xermelo

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Xermelo: ultimo aggiornamento pagina: 30/01/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Xermelo: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Xermelo 250 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene una quantità di telotristat etiprato equivalente a 250 mg di telotristat etile.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 168 mg di lattosio (come anidro). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film ovali di colore da bianco a biancastro (lunghe circa 17 mm e larghe circa 7,5 mm) con ‘T-E’ impresso su un lato e ‘250’ impresso sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Xermelo è indicato per il trattamento della diarrea da sindrome carcinoide in associazione con la terapia con analogo della somatostatina (SSA) in pazienti adulti non adeguatamente controllati con la terapia SSA.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose raccomandata è di 250 mg tre volte al giorno (tid).

In base ai dati attualmente disponibili, la risposta clinica viene raggiunta solitamente entro 12 settimane di trattamento. Si raccomanda di rivalutare il beneficio della continuazione della terapia in un paziente che non risponda entro questo periodo di tempo.

Sulla base dell’alta variabilità inter-individuale osservata, non può essere escluso l’accumulo in una sottopopolazione di pazienti con sindrome carcinoide. Pertanto l’assunzione di dosi maggiori non è raccomandata (vedere paragrafo 5.2).

Dosi dimenticate

In caso di una dose dimenticata, i pazienti devono assumere la dose successiva all’orario successivo pianificato. I pazienti non devono assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata.

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sul dosaggio per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti con compromissione renale.

Pazienti con compromissione renale lieve o moderata devono essere trattati con attenzione. Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sulla dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

L’uso di telotristat non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale severa e nei pazienti con nefropatia in stadio terminale che necessitano di dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio Child Pugh A), potrebbe essere necessario ridurre la dose a 250 mg due volte al giorno, secondo la tollerabilità. In pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child Pugh B), potrebbe essere necessario ridurre la dose a 250 mg una volta al giorno, secondo la tollerabilità. L’uso di telotristat non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child Pugh C) perché non sono disponibili dati (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non vi è un rilevante utilizzo di telotristat nella popolazione pediatrica per l’indicazione di sindrome carcinoide.

Modo di somministrazione Uso orale

Xermelo deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafì 5.1 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Innalzamento degli enzimi epatici

Nel corso di studi clinici si sono osservati innalzamenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Se clinicamente indicato, si raccomanda il monitoraggio di laboratorio degli enzimi epatici prima e durante la terapia con telotristat. In pazienti con compromissione epatica, è raccomandato il continuo monitoraggio degli eventi avversi e del peggioramento della funzionalità epatica.

Nei pazienti che sviluppano sintomi indicativi di una disfunzione epatica si devono testare gli enzimi epatici e si deve sospendere telotristat se si sospetta un danno epatico.

La terapia con telotristat non deve essere ripresa a meno che il danno epatico non possa essere associato ad un’altra causa.

Stipsi

Telotristat riduce la frequenza delle evacuazioni. È stata segnalata stipsi nei pazienti che utilizzano una dose più elevata (500 mg). I pazienti devono essere monitorati per individuare la comparsa di segni e sintomi di stipsi. Se si sviluppa stipsi, sarà necessario rivalutare l’uso di telotristat e di altre terapie concomitanti che hanno effetti sulla motilità intestinale.

Disturbi depressivi

Nel corso delle sperimentazioni cliniche, in alcuni pazienti trattati con telotristat o placebo sono stati segnalati depressione, umore depresso e perdita di interesse. Non è stata stabilita una correlazione causale tra i disturbi depressivi e telotristat. I pazienti devono essere avvisati di riferire al medico qualsiasi sintomo di depressione, umore depresso e perdita di interesse.

Intolleranza al lattosio

Xermelo contiene lattosio anidro come eccipiente. Questo medicinale non deve essere somministrato ai pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetto di altri medicinali su Xermelo

Octreotide a breve durata d’azione

La co-somministrazione di octreotide a breve durata d’azione con Xermelo diminuisce significativamente l’esposizione sistemica di telotristat etile ed il suo metabolita attivo telotristat (vedere paragrafo 5.2). Se è necessario il trattamento combinato di Xermelo con octreotide a breve durata, quest’ultimo deve essere somministrato almeno 30 minuti dopo la somministrazione di Xermelo.

Inibitori della carbossilesterasi (CES)

In vitro loperamide ha causato una diminuzione <30% nella formazione del metabolita attivo telotristat. In studi clinici di fase 3, telotristat è stato abitualmente somministrato in associazione a loperamide, senza nessuna evidenza di problematiche di sicurezza.

Effetto di Xermelo su altri medicinali

Substrati del CYP2B6

Telotristat ha indotto CYP2B6 in vitro (vedere paragrafo 5.2). L’uso concomitante di Xermelo potrebbe ridurre l’efficacia dei farmaci che sono substrati del CYP2B6 (per es. acido valproico, bupropione, sertralina), diminuendo la loro esposizione sistemica. Si raccomanda il monitoraggio per efficacia subottimale.

Substrati del CYP3A4

L’uso concomitante di Xermelo potrebbe ridurre l’efficacia dei farmaci che sono substrati del CYP3A4 (per es. midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatina, etinilestradiolo, amlodipina, ciclosporina…), diminuendo la loro esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda il monitoraggio per efficacia subottimale.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare una contraccezione adeguata durante il trattamento con telotristat.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di telotristat nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. (vedere paragrafo 5.3). Xermelo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano contraccezione.

Allattamento

Non è noto se telotristat etile e il suo metabolita venga escreto nel latte materno umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Le pazienti non devono allattare al seno durante il trattamento con telotristat.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto di telotristat sulla fertilità umana. Negli studi sugli animali, telotristat non ha determinato nessun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Telotristat ha effetti minori sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Potrebbe verificarsi affaticamento dopo la somministrazione di telotristat (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con telotristat sono state dolore addominale (26%), aumento della gamma-glutamil transferasi (11%) e affaticamento (10%). Queste reazioni sono state generalmente di intensità lieve o moderata. La reazione avversa segnalata più frequentemente che ha determinato l’interruzione di telotristat è stata il dolore addominale, nel 7,1% dei pazienti (5/70).

Elenco delle reazioni avverse

Nella Tabella 1 sono elencate le reazioni avverse segnalate in un insieme di dati di sicurezza aggregati, relativi a 70 pazienti affetti da sindrome carcinoide trattati con telotristat etile 250 mg tre volte al giorno in associazione con terapia a base di SSA nel corso di sperimentazioni cliniche controllate con placebo. Le reazioni avverse sono elencate per classificazione per sistemi e organi del MedDRA e per frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 – Reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito
Patologie del sistema nervoso Cefalea
Patologie gastrointestinali Dolore addominalea Distensione addominale, stipsi, flatulenza
Patologie epatobiliari Aumento della gamma- glutamil transferasib Aumento di alanina aminotransferasi (ALT),
aumento di aspartato aminotransferasi (AST),
aumento della fosfatasi alcalina (ALP) ematica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Edema periferico, piressia

a Dolore addominale (incluso dolore nei quadranti addominali superiore e inferiore)

b Aumento della gamma-glutamil transferasi (compresi termini preferiti di gamma-glutamil transferasi aumentata, gamma-glutamil transferasi e prove di funzionalità epatica anormale/aumento degli enzimi epatici per i quali la gamma-glutamil transferasi è aumentata).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Innalzamento degli enzimi epatici

Sono stati segnalati innalzamenti dell’ALT >3 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALP

>2 ULN in pazienti sottoposti a terapia con telotristat, la maggior parte dei quali riferiti a una dose più elevata (500 mg). Questi effetti non sono stati associati ad innalzamenti concomitanti della bilirubina sierica totale. Gli innalzamenti sono risultati ampiamente reversibili con l’interruzione o la riduzione della dose oppure sono tornati nella norma mantenendo il trattamento alla stessa dose. Per la gestione clinica degli enzimi epatici elevati, vedere paragrafo 4.4.

Patologie gastrointestinali

L’evento avverso segnalato più frequentemente nei pazienti trattati con telotristat etile 250 mg tid è stato il dolore addominale (25,7%; 18/70) rispetto al placebo (19,7%; 14/71). La distensione addominale è stata riportata nel 7,1% dei pazienti (5/70) che hanno ricevuto telotristat etile 250 mg tid, rispetto al 4,2% nel gruppo placebo (3/71). La flatulenza è stata osservata nel 5,7% dei pazienti (4/70) e nel 1,4% (1/71) rispettivamente nel gruppo telotristat etile 250 mg e gruppo placebo. La maggior parte degli eventi è stata di intensità lieve o moderata e non ha limitato il trattamento in studio.

È stata segnalata stipsi nel 5,7% dei pazienti (4/70) nel gruppo trattato con telotristat etile 250 mg e nel 4,2% dei pazienti (3/71) nel gruppo trattato con placebo. Nella popolazione generale di sicurezza (239 pazienti) è stata osservata stipsi grave in 3 pazienti trattati con una dose più elevata (500 mg).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

L’esperienza clinica con il sovradosaggio di telotristat nell’uomo è limitata. Sono stati segnalati disturbi gastrointestinali, compresi nausea, diarrea, dolore addominale e vomito, in soggetti sani che hanno assunto una dose singola di 1.500 mg in uno studio di fase 1.

Gestione del sovradosaggio

Il trattamento di un sovradosaggio deve includere la gestione generale dei sintomi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: {non ancora assegnata}

Codice ATC: {non ancora assegnato}

.

Meccanismo d’azione

Sia il profarmaco (telotristat etile) sia il suo metabolita attivo (telotristat) sono inibitori delle L- triptofano idrossilasi (TPH1 e TPH2, le fasi limitanti la biosintesi della serotonina). La serotonina svolge una funzione essenziale nella regolazione di numerosi processi fisiologici principali, comprese secrezione, motilità, infiammazione e sensibilità del tratto gastrointestinale, ed è ipersecreta nei pazienti affetti da sindrome carcinoide. Attraverso l’inibizione della TPH1 periferica, telotristat riduce la produzione di serotonina, alleviando in questo modo i sintomi associati alla sindrome carcinoide.

Effetti farmacodinamici

Negli studi di fase 1, la somministrazione di telotristat etile a soggetti sani (intervallo di dose: da 100 mg una volta al giorno a 500 mg tid) ha determinato, rispetto al basale, riduzioni statisticamente significative della serotonina sierica e dell’acido 5-idrossiindolacetico (u5-HIAA) urinario nelle 24 ore in confronto al placebo.

Nei pazienti affetti da sindrome carcinoide, telotristat ha determinato riduzioni dell’u5-HIAA (vedere Tabella 3 per lo studìo TELESTAR e le ìnformazìonì fornìte per lo studìo TELECAST). In entrambi gli studi di fase 3 si sono osservate riduzioni statisticamente significative dell’u5-HIAA per telotristat etile 250 mg tid rispetto al placebo.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di telotristat nel trattamento della sindrome carcinoide nei pazienti affetti da tumori neuroendocrini metastatici sottoposti a terapia a base di SSA sono state stabilite in una sperimentazione multicentrica di fase 3, in doppio cieco, controllata con placebo, randomizzata, della durata di 12 settimane, condotta in pazienti adulti, che comprendeva un’estensione di 36 settimane in aperto durante la quale tutti i pazienti sono stati trattati con telotristat (studio TELESTAR).

Sono stati valutati per l’efficacia complessivamente 135 pazienti. L’età media era di 64 anni (intervallo da 37 a 88 anni), il 52% dei soggetti era composto da uomini e il 90% da caucasici. Tutti i pazienti erano affetti da tumori neuroendocrini metastatici ben differenziati e da sindrome carcinoide. Erano sottoposti a terapia a base di SSA e presentavano ≥4 evacuazioni al giorno.

Lo studio comprendeva un periodo di trattamento in doppio cieco di 12 settimane, durante il quale i pazienti sono stati trattati inizialmente con placebo (n=45), telotristat etile 250 mg (n=45) o una dose più elevata (telotristat etile 500 mg; n=45) tid. Durante lo studio, i pazienti potevano utilizzare farmaci di salvataggio (terapia a base di SSA a breve durata d’azione) e antidiarroici per alleviare i sintomi, ma dovevano mantenere una terapia con dose stabile di SSA a lunga durata d’azione per l’intera durata del periodo di trattamento in doppio cieco. Xermelo è stato assunto 15 minuti prima o entro 1 ora dopo il consumo di alimenti.

Tabella 2: Risposta in termini di evacuazioni (studio TELESTAR)

Parametro Placebo Telotristat etile 250 mg tid
Evacuazioni/giorno al basale Numero di pazienti 45 45
Media al basale (DS) 5,2 (1,35) 6,1 (2,07)
Endpoint primario: variazione rispetto al basale delle evacuazioni/giorno medie in un periodo di 12 settimane Numero di pazienti 45 45
Variazione media in

12 settimane: media ˗0,6 (0,83) ˗1,4 (1,37) (DS)

ANCOVAa Differenza nella
media — -0,6 dei minimi quadrati
LC 97,5%
— -1,16, -0,06
per la differenza
Valore p — 0,01
Percentuale di pazienti con risposta duraturab Numero di pazienti 45 45
Soggetti responsivi, n
(%) 9 (20,0) 20 (44.4)c
LC= limite di confidenza; tid=tre volte al giorno; DS=deviazione standard.
≥50% del tempo durante il periodo di trattamento in doppio cieco.
c.
p=0,01

Analisi della covarianza che include la stratificazione per gruppo di trattamento e 5-HIAA urinario alla randomizzazione come effetti fissi e numero basale di evacuazioni come covariata fissa.

Definita come percentuale di pazienti responsivi con una riduzione ≥30% del numero giornaliero di evacuazioni per

Quando si è osservato l’effetto completo di telotristat (durante le ultime 6 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco), la percentuale di pazienti responsivi con una riduzione di almeno il 30%

delle evacuazioni era pari al 51% (23/45) nel gruppo trattato con 250 mg rispetto al 22% (10/45) nel gruppo trattato con placebo (analisi post-hoc).

Nel periodo di 12 settimane di trattamento in doppio cieco dello studio si sono osservate riduzioni settimanali medie della frequenza delle evacuazioni con telotristat rispetto al placebo già dopo 3 settimane e le riduzioni massime si sono verificate durante le ultime 6 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco (vedere Fìgura 1).

Figura 1 – Variazione media delle evacuazioni rispetto al basale, per settimana dello studio durante il periodo di trattamento in doppio cieco, popolazione Intent-to-Treat

La percentuale di pazienti che riferiscono riduzioni della frequenza di evacuazioni giornaliere rispetto al basale (media sulle 12 settimane) era:

per pazienti con una riduzione media di almeno 1 evacuazione al giorno: 66,7% (telotristat etile 250 mg) e 31,1% (placebo)

per pazienti con una riduzione media di almeno 1,5 evacuazioni al giorno: 46,7% (telotristat etile 250 mg) e 20,0% (placebo)

per pazienti con una riduzione media di almeno 2 evacuazioni al giorno: 33,3% (telotristat etile 250 mg) e 4,4% (placebo)

Tabella 3: escrezione di u5-HIAA al basale e alla settimana 12 (studio TELESTAR)

Parametro Placebo Telotristat etile 250 mg tid
Escrezione di u5– HIAA (mg/24 ore) al basale Numero di pazienti 44 42
Media al basalea (DS) 81,0 (161,01) 92,6 (114,90)
Variazione Numero di pazienti 28 32
percentuale dell’escrezione di u5– HIAA (mg/24 ore) alla settimana 12 rispetto al basale Variazione percentuale alla settimana 12: Media (DS) 14,4 (57,80) -42,3 (41,96)
Stima della differenza tra i trattamenti (LC al 95%)b -53,4 c
(-69,32, -38,79)
LC=limite di confidenza; tid=tre volte al giorno; DS=deviazione standard; u5-HIAA = acido 5- idrossiindolacetico urinario.
c.
p<0,001

Dati al basale relativi a tutti i pazienti con dati al basale.

Per le analisi statistiche è stato utilizzato un test statistico della somma dei ranghi di Wilcoxon bloccata a 2 campioni (test di van Elteren), stratificata in funzione dell’u5-HIAA alla randomizzazione. I LC erano basati sulla stima di Hodges-Lehmann della differenza mediana appaiata.

Non si è osservata differenza significativa tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda gli endpoint

di vampate e dolore addominale.

Un’analisi post-hoc ha mostrato che il numero medio di iniezioni giornaliere di SSA a breve durata d’azione, utilizzate come terapia di salvataggio nel periodo di trattamento in doppio cieco di

12 settimane, era rispettivamente di 0,3 e 0,7 nel gruppo trattato con telotristat etile 250 mg e nel gruppo trattato con placebo.

Per valutare la rilevanza e l’impatto clinico del miglioramento dei sintomi in 35 pazienti, è stato condotto un sottostudio con intervista finale predefinita del paziente. Sono state rivolte domande ai partecipanti in cieco per caratterizzare ulteriormente il grado di variazione ottenuto durante la sperimentazione. Dodici pazienti hanno dichiarato di essere "molto soddisfatti" ed erano tutti trattati con telotristat. Le percentuali di pazienti "molto soddisfatti" erano di 0/9 (0%) con il placebo, 5/9 (56%) con telotristat etile 250 mg tid e 7/15 (47%) con una dose più elevata di telotristat etile.

In totale, 18 pazienti (13,2%) hanno prematuramente interrotto lo studio durante la fase in doppio cieco, 7 pazienti nel gruppo placebo, 3 nel gruppo telotristat etile 250 mg e 8 nel gruppo a dose più elevata. Alla conclusione del periodo di trattamento in doppio cieco di 12 settimane, 115 pazienti (85,2%) hanno iniziato il periodo di estensione in aperto di 36 settimane, durante il quale tutti i pazienti sono stati titolati a ricevere una dose più elevata di telotristat etile (500 mg) tid. I pazienti hanno quindi iniziato uno studio di estensione (TELEPATH) per valutare la sicurezza a lungo termine di telotristat. In questo studio, la durata massima dell’esposizione è stata di più di 5 anni.

In uno studio di fase 3 dal disegno simile (TELECAST), sono stati valutati per l’efficacia complessivamente 76 pazienti. L’età media era di 63 anni (intervallo da 35 a 84 anni), il 55% dei soggetti era composto da uomini e il 97% da caucasici.

Tutti i pazienti erano affetti da tumore neuroendocrino metastatico ben differenziato con sindrome carcinoide. La maggior parte dei pazienti (92,1%) presentava meno di 4 evacuazioni al giorno e tutti eccetto 9 erano sottoposti a terapia a base di SSA.

L’endpoint primario era la variazione percentuale dell’u5-HIAA alla settimana 12 rispetto al basale. L’escrezione media di u5-HIAA al basale era di 69,1 mg/24 ore nel gruppo trattato con 250 mg (n=17) e 84,8 mg/24 ore nel gruppo trattato con placebo (n=22). La variazione percentuale dell’escrezione di u5-HIAA alla settimana 12 rispetto al basale era di +97,7% nel gruppo trattato con placebo e di

-33,2% nel gruppo trattato con 250 mg.

Il numero medio di evacuazioni giornaliere al basale era rispettivamente di 2,2 e 2,5 nel gruppo trattato con placebo (n=25) e nel gruppo trattato con 250 mg (n=25). La variazione della media delle evacuazioni giornaliere a 12 settimane rispetto al basale era rispettivamente di +0,1 e -0,5 nel gruppo trattato con placebo e nel gruppo trattato con 250 mg. Telotristat etile 250 mg ha mostrato che la

consistenza delle feci, misurata con la scala delle feci di Bristol, era migliorata rispetto al placebo. Il 40% dei pazienti (10/25) ha mostrato risposta duratura (come definito nella Tabella 2) nel gruppo trattato con telotristat etile 250 mg rispetto allo 0% nel gruppo trattato con placebo (0/26) (p=0,001).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con telotristat in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della sindrome carcinoide (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La farmacocinetica di telotristat etile e del suo metabolita attivo è stata caratterizzata in volontari sani e in pazienti affetti da sindrome carcinoide.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale a volontari sani, telotristat etile è stato assorbito rapidamente e convertito quasi completamente nel suo metabolita attivo. Dopo la somministrazione orale, i livelli plasmatici di picco di telotristat etile sono stati raggiunti da 0,53 a 2,00 ore e quelli del metabolita attivo da 1,50 a 3,00 ore dopo. Dopo la somministrazione di una singola dose di 500 mg di telotristat etile (il doppio della dose raccomandata) a volontari sani a digiuno, la Cmax

e l’AUC0-inf

medie erano rispettivamente 4,4 ng/ml e 6,23 ng•hr/ml per telotristat etile. La Cmax

e l’AUC0-inf

medie erano rispettivamente 610 ng/ml e 2.320 ng•hr/ml per telotristat.

Nei pazienti affetti da sindrome carcinoide sottoposti a terapia a base di SSA a lunga durata d’azione si è osservata inoltre una conversione rapida di telotristat etile nel suo metabolita attivo. Nella farmacocinetica generale si è osservata un’elevata variabilità (intervallo % CV 18%-99%) dei parametri relativi a telotristat etile e al suo metabolita attivo. I parametri farmacocinetici medi di telotristat etile e del metabolita attivo sono risultati immutati tra la settimana 24 e la settimana 48, suggerendo il conseguimento di condizioni di stato stazionario alla settimana 24 o prima.

Effetto del cibo

In uno studio sugli effetti del cibo, la somministrazione di telotristat etile 500 mg con un pasto a elevato contenuto di grassi ha determinato un’esposizione più elevata al prodotto di origine (Cmax

, AUC0-tlast

e AUC0-∞

più elevate rispettivamente del 112%, 272% e 264% rispetto allo stato a digiuno) e al suo metabolita attivo (Cmax

, AUC0-tlast

e AUC0-∞

, più elevate rispettivamente del 47%, 32% e 33% rispetto allo stato a digiuno).

Distribuzione

Telotristat etile e il suo metabolita attivo si legano entrambi per >99% alle proteine plasmatiche umane.

Biotrasformazione

Dopo la somministrazione orale, telotristat etile subisce idrolisi nel suo metabolita attivo e principale, mediante le carbossilesterasi. L’unico metabolita di telotristat (metabolita attivo) che rappresenta costantemente >10% del totale del materiale plasmatico farmaco-correlato è il suo metabolita ossidativo decarbossilato, deaminato LP-951757. L’esposizione sistemica a LP-951757 è risultata circa il 35% dell’esposizione sistemica a telotristat (metabolita attivo) nello studio sull’equilibrio della massa. LP-951757 era farmacologicamente inattivo al TPH1 in vitro.

Interazioni Citocromi

CYP2B6

In vitro, telotristat (metabolita attivo) ha causato un aumento concentrazione-dipendente nei livelli di CYP2B6 mRNA (aumento >2 volte e >20% del controllo positivo con un effetto massimo osservato simile al controllo positivo), suggerendo una possibile induzione del CYP2B6 (vedere paragrafo 4.5).

CYP3A4

In base ai risultati in vitro, telotristat etile e il suo metabolita attivo non hanno mostrato di indurre il CYP3A4 a concentrazioni sistemiche rilevanti. Il potenziale di telotristat etile di indurre il CYP3A4 non è stato valutato alle concentrazioni attese a livello intestinale, a causa della sua bassa solubilità in vitro.

In vitro, telotristat etile ha inibito il CYP3A4, a suggerire una sua potenziale interazione con i substrati del CYP3A4.

In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco (DDI)

in vivo

con midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4), dopo la somministrazione di dosi multiple di telotristat etile, l’esposizione sistemica a midazolam concomitante è stata significativamente diminuita (vedere paragrafo 4.5). Quando 3 mg di midazolam sono stati somministrati per via orale dopo 5 giorni di trattamento con telotristat etile 500 mg tid (il doppio della dose raccomandata), la Cmax e l’AUC0-inf medie per midazolam sono diminuite rispettivamente del 25% e del 48% rispetto alla sola somministrazione di midazolam. Anche la Cmax e l’AUC0-inf medie per il metabolita attivo, 1’-idrossimidazolam, sono diminuite rispettivamente del 34% e del 48%.

Altri CYP

Sulla base dei risultati in vitro non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti con altri citocromi P450.

Carbossilesterasi

In vitro, loperamide (inibitore della CES2) ha mostrato un effetto moderato sul metabolismo del telotristat etile, riducendo la formazione di telotristat di <30% (vedere paragrafo 4.5).

In vitro, telotristat etile ha inibito la CES2 con una IC50 approssimativamente di 6,4 µM.

Proteine di trasporto

Glicoproteina P (P-gp) e proteina 2 associata a Resistenza Multi-Farmaco (MRP-2)

In vitro, telotristat etile ha inibito la P-gp, ma il suo metabolita attivo non l’ha inibita a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Telotristat etile ha inibito il trasporto mediato da MRP2 (inibizione del 98%).

In uno studio clinico specifico di interazione farmaco-farmaco, la Cmax e l’AUC di fexofenadina (un substrato della P-gp e della MRP-2) sono aumentate del 16% quando una singola dose di fexofenadina da 180 mg è stata co-somministrata per via orale con una dose di 500 mg di telotristat etile tid (il doppio della dose raccomandata) per 5 giorni. Sulla base del piccolo incremento osservato, le interazioni clinicamente significative con i substrati della P-gp e della MRP-2 sono improbabili.

Proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP)

In

vitro, telotristat etile ha inibito la BCRP (IC50

= 20 µM), ma il suo metabolita attivo telotristat non ha mostrato nessuna inibizione significativa dell’attività della BCRP (IC50

> 30 µM). Il potenziale di interazione farmacologica in vivo mediante l’inibizione della BCRP è considerato basso.

Altre proteine di trasporto

In base ai risultati in vitro, non ci si attende nessuna interazione clinicamente rilevante con altre proteine di trasporto.

Octreotide a breve durata d’azione

Uno studio che ha valutato l’effetto di octreotide a breve durata d’azione (3 dosi da 200 microgrammi somministrate a 8 ore di distanza) sulla farmacocinetica di una dose singola di Xermelo in volontari sani normali ha mostrato una riduzione dell’83% e dell’81% nella Cmax

e nell’AUC rispettivamente di telotristat etile e di telotristat (vedere paragrafo 4.5). Non sono state osservate esposizioni ridotte in una sperimentazione clinica di 12 settimane, in doppio cieco, controllata con placebo, randomizzata, multicentrica, condotta in pazienti adulti affetti da sindrome carcinoide sottoposti a terapia con SSA a lunga durata d’azione.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di 500 mg di 14C-telotristat etile, è stato recuperato circa il 93% della dose. La maggior parte è stata eliminata nelle feci e meno dell’1% nelle urine. L’emivita apparente di telotristat etile nei volontari sani normali dopo una singola dose orale di 500 mg di 14C-telotristat etile è stata di circa 0,6 ore, mentre quella del suo metabolita attivo è stata di 5 ore. Dopo la somministrazione di 500 mg tid, l’emivita terminale apparente è stata di circa 11 ore.

Linearità/non linearità

Nei pazienti trattati a 250 mg tid, si è osservato un lieve accumulo dei livelli di telotristat, con un rapporto di accumulo mediano basato sull’AUC0-4h

pari a 1,55 [minimo 0,25; massimo 5,00; n=11; settimana 12], con un’elevata variabilità inter-soggetto (% CV = 72%). Nei pazienti trattati a 500 mg tid (il doppio della dose raccomandata), si è osservato un rapporto di accumulo mediano basato sull’AUC0-4h

pari a 1,095 (minimo 0,274; massimo 11,46; n=16; settimana 24), con un’elevata variabilità inter-soggetto (% CV = 141,8%).

In base all’elevata variabilità inter-soggetto osservata, non è possibile escludere l’accumulo in un sottogruppo di pazienti affetti da sindrome carcinoide.

Popolazioni particolari

Anziani

L’influenza dell’età sulla farmacocinetica di telotristat etile e del suo metabolita attivo non è stata valutata in modo conclusivo. Non sono stati eseguiti specifici studi sulla popolazione anziana.

Compromissione renale

L’influenza della compromissione renale sulla farmacocinetica di telotristat etile e del suo metabolita attivo non è stata valutata in modo conclusivo. Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti con compromissione renale.

Non si prevede che la compromissione renale influisca sulla clearance del prodotto di origine o del suo metabolita attivo perché telotristat etile ha una bassa eliminazione renale dopo la somministrazione orale (meno dell’1% della dose rilevata nell’urina).

I pazienti con lieve e moderata compromissione renale devono essere trattati con cautela.

L’uso di telotristat non è raccomandato in pazienti con compromissione renale severa in base ai limitati dati disponibili.

Telotristat non è stato studiato in pazienti con nefropatia in stadio terminale che necessitano di dialisi.

Compromissione epatica

In uno studio sulla compromissione epatica condotto con una dose singola di 500 mg, le esposizioni al prodotto di origine e al suo metabolita attivo (in base all’AUC0-tlast

) erano più elevate nei pazienti con compromissione epatica lieve (rispettivamente 2,3 e 2,4 volte) e nei pazienti con compromissione epatica moderata (rispettivamente 3,2 e 3,5 volte) rispetto ai soggetti sani. La somministrazione di una singola dose di 500 mg è stata ben tollerata. L’uso di telotristat non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa perché non sono disponibili dati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione. È in corso uno studio di cancerogenicità di due anni.

Nei ratti si è osservata una riduzione di serotonina (5-HT) cerebrale a una dose ≥1.000 mg/kg/giorno di telotristat etiprato per via orale. I livelli di 5-HIAA cerebrale sono risultati immutati a tutte le dosi di telotristat etile esaminate. Questo livello equivale a circa 14 volte l’esposizione nell’uomo (AUC totale) alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 750 mg/giorno per il metabolita attivo LP-778902.

Nello studio di tossicità a dosi ripetute di 26 settimane nei ratti, è stato determinato un No-Observed Adverse Effect Level (NOAEL) di 50 mg/kg/giorno. Questo livello equivale a circa 0,4 volte l’esposizione nell’uomo (AUC totale) alla MRHD di 750 mg/giorno per il metabolita attivo LP-

778902. A dosi di 200 e 500 mg/kg/giorno si sono osservate degenerazione/necrosi nelle porzioni non ghiandolari e/o ghiandolari dello stomaco e/o aumento delle goccioline proteiche nelle porzioni ghiandolari dello stomaco. Le alterazioni microscopiche nel tratto gastrointestinale sono scomparse con un periodo di recupero di 4 settimane. La rilevanza di questi risultati gastrointestinali nell’uomo non è nota.

Nei cani si è osservata una riduzione dei livelli di 5-HT e 5-HIAA cerebrali a una dose rispettivamente di 200 mg/kg/giorno e di 30 mg/kg/giorno di telotristat etiprato per via orale. Questo livello equivale a circa 21 volte l’esposizione nell’uomo (AUC totale) alla MRHD di 750 mg/giorno per il metabolita attivo LP-778902. Non si è osservata una riduzione dei livelli di 5-HT e 5-HIAA cerebrali dopo la somministrazione intravenosa del metabolita attivo. La significatività clinica della riduzione del 5- HIAA cerebrale con o senza una riduzione concomitante del 5-HT cerebrale non è nota.

In uno studio di tossicità a dosi ripetute della durata di 39 settimane nei cani, è stato determinato un NOAEL di 300 mg/kg/giorno. I segni clinici erano limitati all’aumento della frequenza di feci liquide a tutte le dosi. Questo livello equivale a circa 20 volte l’esposizione nell’uomo (AUC totale) alla MRHD di 750 mg/giorno per il metabolita attivo LP-778902.

Nei ratti non sono stati evidenziati effetti avversi sulla fertilità maschile e femminile. Lo sviluppo pre- natale nei ratti e nei conigli è stato influenzato dall’aumento della mortalità pre-natale (aumento delle morti fetali precoci e tardive), mentre non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo post-natale nei ratti. Il NOAEL per la tossicità parentale/materna/pre-natale e post-natale è di 500 mg/kg/giorno nei ratti, corrispondente a 3-4 volte l’esposizione umana stimata (AUC 0-24

) del metabolita attivo LP- 778902 a MRHD. Nei conigli il NOAEL per la tossicità materna e pre-natale è di 125 mg/kg/giorno, corrispondente a 1,5 – 4 volte l’esposizione umana stimata (AUC 0-24

) del metabolita attivo LP-778902 a MRHD.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Lattosio anidro Idrossipropilcellulosa Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Silice colloidale anidra

Rivestimento con film

Alcool polivinilico – parzialmente idrolizzato (E1203) Biossido di titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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36 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di PVC/PCTFE/PVC/Al

I blister sono confezionati in una scatola.

Confezioni da 90 e 180 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse 92100 Boulogne Billancourt Francia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/17/1224/001 EU/1/17/1224/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 18 settembre 2017

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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