Yervoy

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Yervoy: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Yervoy: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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YERVOY 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di concentrato contiene 5 mg di ipilimumab. Un flaconcino da 10 ml contiene 50 mg di ipilimumab. Un flaconcino da 40 ml contiene 200 mg di ipilimumab.

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale anti-CTLA-4 (IgG1κ) interamente umano, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni ml di concentrato contiene 0,1 mmol di sodio, pari a 2,30 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Liquido di aspetto da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido, che può contenere (poche) particelle leggere ed ha un pH di 7,0 ed un’osmolarità di 260-300 mOsm/kg.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Melanoma

YERVOY in monoterapia è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.4).

YERVOY in associazione con nivolumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti.

Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) per l’associazione di nivolumab ed ipilimumab è stato stabilito solo in pazienti con una bassa espressione tumorale del PD-L1 (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Carcinoma a cellule renali (RCC)

YERVOY in associazione con nivolumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermedio/sfavorevole (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro. Posologia

YERVOY in monoterapia

Melanoma

Adulti ed adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

Il regime di induzione raccomandato per YERVOY è 3 mg/kg somministrati per via endovenosa in un periodo di 90 minuti ogni 3 settimane, per un totale di 4 dosi. I pazienti devono completare l’intero trattamento di induzione (4 dosi) in base alla tollerabilità, indipendentemente dalla comparsa di nuove lesioni o dalla crescita delle lesioni esistenti. Le valutazioni della risposta tumorale devono essere condotte soltanto dopo il completamento della terapia di induzione.

YERVOY in associazione con nivolumab Melanoma

La dose raccomandata è 3 mg/kg di ipilimumab in associazione con 1 mg/kg di nivolumab

somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 1. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata:

3 settimane dopo l’ultima dose dell’associazione di nivolumab ed ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure

6 settimane dopo l’ultima dose dell’associazione di nivolumab ed ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane.

Tabella 1: Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di ipilimumab in associazione con nivolumab

Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose Fase di monoterapia
Nivolumab 1 mg/kg in un periodo di 30 minuti 240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane in un periodo di 60 minuti
Ipilimumab 3 mg/kg in un periodo di 90 minuti

Carcinoma a cellule renali

La dose raccomandata è 1 mg/kg di ipilimumab in associazione con 3 mg/kg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 2. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata:

3 settimane dopo l’ultima dose dell’associazione ipilimumab e nivolumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure

6 settimane dopo l’ultima dose dell’associazione ipilimumab e nivolumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane.

Tabella 2: Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di ipilimumab in associazione con nivolumab

Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose Fase di monoterapia
Nivolumab 3 mg/kg in un periodo di 30 minuti 240 mg ogni 2 settimane in un periodo di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane in un periodo di 60 minuti
Ipilimumab 1 mg/kg in un periodo di 30 minuti

Il trattamento con YERVOY in associazione con nivolumab, deve essere continuato per le 4 dosi della terapia in associazione finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente. Sono state osservate risposte atipiche (ovvero un aumento transitorio iniziale della dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni entro i primi mesi, seguiti dalla riduzione della dimensione del tumore). Si raccomanda di continuare il trattamento con YERVOY in associazione con nivolumab ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia fino a che la progressione della malattia venga confermata.

I test di funzionalità epatica (LFTs) ed i test di funzionalità tiroidea devono essere valutati al basale e prima di ogni dose di YERVOY. Inoltre, durante il trattamento con YERVOY devono essere valutati tutti i segni o i sintomi di reazioni avverse immuno-correlate, incluse diarrea e colite (vedere

Tabelle 3A, 3B e paragrafo 4.4).

Bambini di età inferiore a 12 anni

La sicurezza e l’efficacia di ipilimumab nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite.

Interruzione permanente del trattamento o sospensione delle dosi

La gestione delle reazioni avverse immuno-correlate può richiedere la sospensione di una dose o l’interruzione permanente della terapia con YERVOY e l’istituzione di un trattamento sistemico con alte dosi di corticosteroidi. In alcuni casi, potrebbe essere presa in considerazione l’aggiunta di un’altra terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 4.4).

Non è raccomandato l’aumento graduale o la riduzione della dose. Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento sulla base della sicurezza e della tollerabilità individuale.

Le linee guida per l’interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nelle

Tabelle 3A e 3B per YERVOY in monoterapia, e nella Tabella 3C per YERVOY in associazione con nivolumab o per la somministrazione della seconda fase del trattamento (nivolumab in monoterapia) dopo il trattamento in associazione. Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4.

Tabella 3A Quando interrompere permanentemente YERVOY in monoterapia
Interrompere permanentemente YERVOY nei pazienti che presentano le seguenti reazioni avverse.
La gestione di queste reazioni avverse può anche richiedere una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi se si sono dimostrate essere o si sospetta che siano immuno-correlate (per le linee guida dettagliate sulla gestione, vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse severe o che mettono in pericolo la vita Gradoa NCI-CTCAE v4
Gastrointestinale:
Sintomi severi (dolore addominale, diarrea severa o cambiamento significativo della frequenza delle evacuazioni, presenza di sangue nelle feci, emorragia gastrointestinale, perforazione gastrointestinale)
Epatica:
Severo innalzamento di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina totale oppure sintomi di epatotossicità
Cutanea:
Rash cutaneo che mette in pericolo la vita (incluse la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica) o prurito severo e diffuso che interferisce con le attività della vita quotidiana o che richiede un intervento medico
Neurologica:
Nuova insorgenza o aggravamento di una neuropatia motoria o sensitiva severe
Altri organi e sistemib:
(ad es., nefrite, polmonite, pancreatite, miocardite non infettiva)
immuno-correlati di Grado ≥ 2 che NON rispondono alla terapia immunosoppressiva topica

Diarrea o colite di Grado 3 o 4

Aumenti di Grado 3 o 4 dei livelli di AST, ALT o della bilirubina totale

Rash di Grado 4 o prurito di Grado 3

Neuropatia motoria o sensitiva di Grado 3 o 4

Reazioni immuno-correlatec di Grado≥ 3

Disturbi oculari

a I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer

Institute. Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4).

b Qualsiasi altra reazione avversa che è stato dimostrato o si sospetta sia immuno-correlata deve essere valutata secondo i criteri CTCAE. La decisione se interrompere YERVOY deve essere basata sulla severità della reazione.

c I pazienti con endocrinopatia severa (Grado 3 o 4) controllata con terapia ormonale sostitutiva possono rimanere in terapia.

Tabella 3B Quando sospendere una dose di YERVOY in monoterapia
Sospendere la dose di YERVOYa nei pazienti che presentano le seguenti reazioni avverse immuno-correlate.
Per le linee guida dettagliate sulla gestione, vedere paragrafo 4.4.
Reazioni avverse immuno-correlate da lievi a moderate Azione
Gastrointestinale:
Diarrea o colite moderate, che o non sono controllate con terapia medica o che persistono (5-7 giorni) o che sono ricorrenti
Epatica:
Aumenti di Grado 2 dei livelli di AST, ALT o della bilirubina totale
Cutanea:
Rash cutaneo da moderato a severo (Grado 3)b o prurito intenso/diffuso (Grado 2) indipendentemente dall’eziologia.
Endocrina:
Reazioni avverse severe alle ghiandole endocrine, quale ipofisite e tiroidite, non adeguatamente controllate con la terapia ormonale sostitutiva o con terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio
Neurologica:
Neuropatia motoria non spiegata moderata (Grado 2)b, debolezza muscolare o neuropatia sensitiva (di durata superiore a 4 giorni)
Altri reazioni avverse moderatec

Sospendere la dose fino a quando la reazione avversa non si risolve al Grado 1 o al Grado 0 (oppure ritorna al valore basale).

Se si verifica risoluzione riprendere la terapia.d

Se non si verifica risoluzione, continuare a sospendere le dosi fino a risoluzione e quindi riprendere il trattamento.d

Interrompere YERVOY se non si verifica la risoluzione al Grado 1 o al Grado 0 o il ritorno al basale.

a Non si raccomanda la riduzione della dose di YERVOY.

b I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute. Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4).

c Qualsiasi altra reazione avversa ad organi e sistemi considerata immuno-correlata deve essere valutata secondo i criteri CTCAE. La decisione di sospendere una dose deve essere basata sulla severità della reazione.

d Fino alla somministrazione di tutte e 4 le dosi o fino a 16 settimane dall’inizio del trattamento, quale delle due

evenienze si verifica prima.

Reazione avversa immuno-correlata

Polmonite immuno-correlata

Severità Modifica del trattamento

Polmonite di grado 2 Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi, al miglioramento delle anomalie radiografiche ed al completamento del trattamento con corticosteroidi

Colite

Diarrea o colite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente il
trattamento
Aumento di grado 2 di aspartato Sospendere la dose (le dosi) fino a
aminotransferasi (AST), alanina quando i valori di laboratorio tornano al
aminotransferasi (ALT) o bilirubina basale ed il trattamento con
Epatite totale corticosteroidi, se necessario, è
immuno-correlata completato
Aumenti di grado 3 o 4 dei livelli di Interrompere permanentemente il
AST, ALT o della bilirubina totale trattamento
Aumento della creatinina di Sospendere la dose (le dosi) fino a
grado 2 o 3 quando la creatinina torna al valore
Nefrite e disfunzione basale ed il trattamento con
renale corticosteroidi è completato
immuno-correlate
Aumento della creatinina di grado 4 Interrompere permanentemente il
trattamento
Ipotiroidismo, ipertiroidismo, Sospendere la dose (le dosi) fino alla
ipofisite sintomatici di grado 2 o 3 scomparsa dei sintomi ed al
Insufficienza surrenalica di grado 2 completamento del trattamento con
Diabete di grado 3 corticosteroidi (se necessario per i
sintomi da infiammazione acuta).
Il
Endocrinopatie trattamento deve essere continuato in presenza di terapia ormonale sostitutivaa
immuno-correlate fino alla scomparsa dei sintomi
Ipotiroidismo di grado 4
Ipertiroidismo di grado 4
Ipofisite di grado 4 Interrompere permanentemente il
Insufficienza surrenalica di trattamento
grado 3 o 4
Diabete di grado 4
Rash di grado 3 Sospendere la dose (le dosi) fino alla
Reazioni avverse scomparsa dei sintomi ed al
cutanee completamento del trattamento con
immuno-correlate corticosteroidi

immuno-correlata

Polmonite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente il trattamento

Diarrea o colite di grado 2 Sospendere la dose (le dosi) fino alla

scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi.

Rash di grado 4 Interrompere permanentemente il

trattamento

Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN)

Interrompere permanentemente il trattamento (vedere paragrafo 4.4)

Grado 3 (prima comparsa) Sospendere la dose (le dosi)

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Miocardite di grado 3 Interrompere permanentemente il trattamento

Grado 4 o grado 3 recidivante;

grado 2 o 3 persistente nonostante la

modifica del trattamento; impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg/die di prednisone o equivalente

Interrompere permanentemente il trattamento

Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI CTCAE v4).

a La raccomandazione per l’uso della terapia ormonale sostitutiva è fornita al paragrafo 4.4.

YERVOY in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di:

Reazioni avverse di grado 4 o reazioni avverse ricorrenti di grado 3;

Reazioni avverse di grado 2 o 3 persistenti nonostante siano state trattate.

Quando YERVOY è somministrato in associazione con nivolumab, se uno dei due medicinali viene sospeso, deve essere sospeso anche l’altro. In caso di ripresa del trattamento dopo sospensione, è possibile riprendere il trattamento in associazione oppure nivolumab in monoterapia, in base alla valutazione del singolo paziente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di YERVOY nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono molto limitati. YERVOY non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Anziani

Non sono state riferite differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). I dati sui pazienti in prima linea RCC di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione (vedere paragrafo 5.1). In questa popolazione, non è necessario un aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.1).

Compromissione renale

La sicurezza e l’efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2).

YERVOY deve essere somministrato con cautela nei pazienti con livelli di transaminasi ≥ 5 x LSN o livelli di bilirubina > 3 x LSN al basale (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

YERVOY è per uso endovenoso. Il periodo di infusione raccomandato è di 30 o di 90 minuti, a seconda della dose.

YERVOY può essere somministrato per via endovenosa non diluito o può essere diluito in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) a concentrazioni comprese tra 1 e 4 mg/ml.

YERVOY non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Se somministrato in associazione con nivolumab, nivolumab deve essere somministrato per primo, seguito da YERVOY lo stesso giorno. Usare sacche per infusione e filtri separati per ciascuna infusione.

Per le istruzioni sulla preparazione e manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Ipilimumab in associazione con nivolumab

Quando ipilimumab è somministrato in associazione con nivolumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con nivolumab, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab. Gran parte delle reazioni avverse immuno-correlate sono migliorate o sono scomparse con misure appropriate quali la somministrazione di corticosteroidi e le modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate con maggiore frequenza quando nivolumab era somministrato in associazione con ipilimumab rispetto alla somministrazione di nivolumab in monoterapia.

Con la terapia di associazione sono stati segnalati anche eventi avversi cardiaci e polmonari, inclusa embolia polmonare. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo delle reazioni avverse cardiache e polmonari e al monitoraggio dei segni clinici, dei sintomi e delle alterazioni dei valori di laboratorio indicativi di squilibri elettrolitici e disidratazione prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto in caso di reazioni avverse cardiache e polmonari severe ricorrenti o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo (almeno fino a 5 mesi dopo l’ultima dose) poiché una reazione avversa con ipilimumab in associazione con nivolumab può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione.

Reazioni immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni avverse infiammatorie risultanti da un’attività immunitaria aumentata o eccessiva (reazioni avverse immuno-correlate), probabilmente correlate al meccanismo d’azione del farmaco. Reazioni avverse immuno-correlate, che possono essere severe o che possono mettere in pericolo la vita possono coinvolgere l’apparato gastrointestinale, il fegato, la cute, i nervi, il sistema endocrino o altri sistemi e organi. Anche se gran parte delle reazioni avverse immuno- correlate compare durante il periodo di induzione, la loro insorgenza è stata riportata anche mesi dopo l’ultima somministrazione di ipilimumab. A meno che non sia identificata una diversa eziologia, la diarrea, l’aumento della frequenza delle evacuazioni, la presenza di sangue nelle feci, gli aumenti

dell’LFT, il rash e l’endocrinopatia devono essere considerati infiammatori e correlati a ipilimumab. Una diagnosi precoce ed una gestione appropriata sono essenziali per ridurre al minimo le complicazioni che possono mettere in pericolo la vita.

Una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi con o senza terapia immunosoppressiva addizionale può rendersi necessaria per gestire le reazioni avverse severe immuno-correlate.

Le linee guida specifiche per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate di ipilimumab in monoterapia e in associazione con nivolumab sono descritte di seguito.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l’eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Se l’immunosoppressione con corticosteroidi è utilizzata per il trattamento di una reazione avversa, una sospensione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento. Una sospensione graduale rapida può portare ad un peggioramento o al ripresentarsi della reazione avversa. Una terapia immunosoppressiva non corticosteroidea deve essere aggiunta se, nonostante l’uso di corticosteroidi, vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento.

La somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab non deve essere ripresa mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.

Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente e per qualsiasi reazione avversa

immuno-correlata pericolosa per la vita. Reazioni gastrointestinali immuno-correlate

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab è associato a reazioni gastrointestinali gravi immuno-correlate. Negli studi clinici sono stati riferiti decessi in seguito ad una perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010-20, vedere paragrafo 5.1), il tempo mediano all’insorgenza di reazioni gastrointestinali immuno-correlate severe o fatali (Grado 3-5) è stato di 8 settimane (range 5-13 settimane) dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla severità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (range 0,6-22 settimane).

I pazienti devono essere monitorati per individuare segni e sintomi gastrointestinali che potrebbero essere indicativi di una colite immuno-correlata o di una perforazione gastrointestinale. La presentazione clinica può comprendere diarrea, aumento della frequenza dei movimenti intestinali, dolore addominale o ematochezia, con o senza febbre. La diarrea o la colite che si manifestano dopo l’inizio del trattamento con ipilimumab devono essere valutate immediatamente per escludere infezioni o altre eziologie alternative. Negli studi clinici, la colite immuno-correlata è stata associata ad

evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili.

Le raccomandazioni per la gestione della diarrea e della colite, si basano sulla severità dei sintomi (classificazione dei livelli di severità secondo NCI-CTCAE v4). I pazienti con diarrea (aumento fino a 6 evacuazioni al giorno) da lieve a moderata (Grado 1 o 2) o con sospetta colite da lieve a moderata (ad es., dolore addominale o presenza di sangue nelle feci) possono continuare ad assumere ipilimumab. Si consigliano un trattamento sintomatico (ad es., loperamide, reintegrazione dei fluidi) ed uno stretto monitoraggio. Se i sintomi da lievi a moderati ricorrono o persistono per 5-7 giorni, la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa e deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi (ad es., prednisone 1 mg/kg per via orale una volta al giorno o equivalente). In caso di risoluzione ai

Gradi 0-1 o ritorno al basale, il trattamento con ipilimumab può essere ripristinato (vedere paragrafo 4.2).

Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con diarrea o colite severe

(Grado 3 o 4) (vedere paragrafo 4.2) e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa. (Negli studi clinici è stato utilizzato metilprednisolone alla dose di 2 mg/kg/die). Dopo aver ottenuto il controllo della diarrea e degli altri sintomi, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. Negli studi clinici, una sospensione graduale rapida (in un periodo < 1 mese) ha portato ad una recidiva della diarrea o della colite in alcuni pazienti. I pazienti devono essere valutati per individuare i segni di perforazione gastrointestinale o peritonite.

L’esperienza degli studi clinici sulla gestione della diarrea o della colite refrattarie ai corticosteroidi è limitata. Tuttavia, è possibile considerare l’aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi. Negli studi clinici, a meno di controindicazioni, è stata aggiunta una singola dose di 5 mg/kg di infliximab. Infliximab non deve essere utilizzato in caso di sospetto di perforazione gastrointestinale o sepsi (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì ìnflìxìmab).

Colite immuno-correlata

Ipilimumab in associazione con nivolumab

Diarrea o colite severe sono state osservate con ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per diarrea e sintomi addizionali di colite, quali dolore addominale e muco o sangue nelle feci. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di colite o diarrea di grado 4, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

Colite o diarrea di grado 3 osservate con ipilimumab in associazione con nivolumab richiedono l’interruzione permanente del trattamento e l’inizio dei corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di colite o diarrea di grado 2, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso.

Diarrea o colite persistenti devono essere trattate con i corticosteroidi equivalenti ad una dose

di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Polmonite immuno-correlata

Ipilimumab in associazione con nivolumab

Polmonite o malattia polmonare interstiziale severe, compresi casi con esito fatale, sono state osservate con ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono

essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche (ad es., opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea ed ipossia. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di polmonite di grado 3 o 4, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose deve essere aumentata ad una equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Epatotossicità immuno-correlata

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab è associato a grave epatotossicità immuno-correlata. Un’insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo all’insorgenza di un’epatotossicità immuno-correlata da moderata a severa o fatale (Grado 2-5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane.

Le transaminasi epatiche e la bilirubina devono essere valutate prima di ciascuna somministrazione di ipilimumab, in quanto le alterazioni precoci dei valori di laboratorio possono essere indicative dell’insorgenza di un’epatite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.2). Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica (LFTs) possono svilupparsi in assenza di sintomi clinici. Gli aumenti di AST e ALT o della bilirubina totale devono essere valutati per escludere altre cause di danno epatico, inclusi le infezioni, la progressione del tumore, o i medicinali concomitanti, e devono essere monitorati fino alla risoluzione. Le biopsie epatiche di pazienti con epatotossicità immuno-correlata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi).

Nei pazienti con aumenti di Grado 2 dei livelli delle transaminasi o della bilirubina totale, la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa e i valori di funzionalità epatica (LFTs) devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Al miglioramento, il trattamento con ipilimumab può essere ripristinato (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con aumenti di Grado 3 o 4 dei livelli delle transaminasi o della bilirubina totale , il trattamento deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2) e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es.,

2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente). In questi pazienti, i valori della funzionalità epatica (LFTs) devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Una volta che i sintomi si sono risolti e che i valori della funzionalità epatica (LFTs) mostrano un miglioramento costante o un ritorno al basale, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese. Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica (LFTs) nel corso di questa sospensione graduale possono essere gestiti con un incremento della dose di corticosteroidi e con una sospensione più lenta.

Nei pazienti con aumenti significativi dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) refrattari alla terapia con corticosteroidi, può essere considerata l’aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi. Negli studi clinici, il micofenolato mofetile è stato utilizzato nei pazienti che non rispondevano alla terapia con corticosteroidi o presentavano un aumento dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) durante la sospensione graduale dei corticosteroidi che non rispondeva ad un incremento della dose di corticosteroidi (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto del mìcofenolato mofetìle).

Ipilimumab in associazione con nivolumab

Epatite severa è stata osservata con ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite quali aumento delle transaminasi e della bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 3 o 4, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 2, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso. Aumenti persistenti in questi valori di laboratorio devono essere trattati con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’utilizzo di ipilimumab o ipilimumab in associazione con nivolumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante una precedente terapia anti-tumorale

immuno-stimolante.

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab è associato a reazioni avverse cutanee gravi che possono essere immuno-correlate. Sono stati osservati rari casi di necrolisi epidermica tossica (TEN) (inclusa la sindrome di Steven Johnson) alcuni dei quali ad esito fatale. Negli studi clinici e durante l’uso post-commercializzazione sono stati riportati anche rari casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.8).

La DRESS si presenta come un rash con eosinofilia associata a una o più delle seguenti caratteristiche: febbre, linfoadenopatia, edema facciale e coinvolgimento di un organo interno (epatico, renale, polmonare). La DRESS può essere caratterizzata da un lungo periodo di latenza (da due a 8 settimane) tra l’esposizione al medicinale e l’insorgenza della malattia.

Il rash ed il prurito indotti da ipilimumab sono stati prevalentemente lievi o moderati (Grado 1 o 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni avverse cutanee da moderate a severe o fatali (Grado 2-5) è stato di 3 settimane (range 0,9-16 settimane) dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 5 settimane

(range 0,6-29 settimane).

Il rash ed il prurito indotti da ipilimumab devono essere gestiti in base alla loro severità. I pazienti con rash da lieve a moderato (Grado 1 o 2) possono continuare ad assumere ipilimumab unitamente ad un trattamento sintomatico (ad es., antistaminici). In presenza di rash da lieve a moderato o prurito lieve che persiste per 1-2 settimane e non migliora con i corticosteroidi per uso topico, deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi orali (ad es., 1 mg/kg/die di prednisone o equivalente).

Nei pazienti con rash severo (Grado 3), la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa. Se i sintomi iniziali migliorano a lievi (Grado 1) o si risolvono, la terapia con ipilimumab può essere ripresa (vedere paragrafo 4.2).

Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con rash molto severo (Grado 4) o prurito severo (Grado 3) (vedere paragrafo 4.2) e una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es., 2 mg/kg/die di metilprednisolone) deve essere iniziata immediatamente. Dopo aver ottenuto il controllo del rash o del prurito, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese.

Ipilimumab in associazione con nivolumab

Rash severo è stato osservato con ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.8). Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso in caso di rash di grado 3 ed interrotto in caso di rash di grado 4. Il rash severo deve essere trattato con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale. In caso compaiano segni o sintomi di SJS o di TEN, il trattamento con ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto ed il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se il paziente ha sviluppato la SJS o la TEN con l’uso di ipilimumab in associazione con nivolumab, si raccomanda l’interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni avverse neurologiche immuno-correlate

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab è associato a reazioni avverse neurologiche immuno-correlate gravi. La sindrome di Guillain-Barré ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici. Sono stati inoltre riportati sintomi simili a quelli della miastenia severa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti possono presentare debolezza muscolare. Può anche insorgere una neuropatia sensitiva.

Una neuropatia motoria, una debolezza muscolare o una neuropatia sensitiva di durata > 4 giorni inspiegabili devono essere valutate e devono essere escluse cause non infiammatorie quali progressione della malattia, infezioni, sindromi metaboliche e medicinali concomitanti. Nei pazienti con neuropatia (neuropatia motoria con o senza neuropatia sensitiva) moderata (Grado 2) probabilmente correlata a ipilimumab, la dose prevista deve essere sospesa. Se i sintomi neurologici si risolvono e tornano al basale, il paziente può riprendere ad assumere ipilimumab (vedere

paragrafo 4.2).

Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente in pazienti con neuropatia sensitiva severa (Grado 3 o 4) per la quale si sospetti una correlazione con ipilimumab (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere trattati come stabilito dalle linee guida istituzionali per il trattamento della neuropatia sensitiva e deve essere iniziato immediatamente un trattamento con corticosteroidi per via endovenosa (ad es., metilprednisolone 2 mg/kg/die).

I segni progressivi di neuropatia motoria devono essere considerati immuno-correlati e gestiti di conseguenza. Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con neuropatia motoria severa (Grado 3 o 4), indipendentemente dal rapporto di causalità (vedere paragrafo 4.2).

Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate

Ipilimumab in associazione con nivolumab

Nefrite e disfunzione renale severe sono state osservate con ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite o disfunzione renale. Gran parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica.

Devono essere escluse eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumento della creatinina sierica di grado 4, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose

di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di aumento della creatinina sierica di grado 2 o 3 ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose

di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Endocrinopatia immuno-correlata

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab può causare un’infiammazione degli organi del sistema endocrino, che si manifesta come ipofisite, ipopituitarismo, insufficienza surrenalica ed ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). I pazienti possono presentare sintomi aspecifici che potrebbero simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. La presentazione clinica più comune è rappresentata da cefalea ed affaticamento. Altri sintomi possono essere: difetti del campo visivo, alterazioni del comportamento, disordini elettrolitici ed ipotensione. È necessario escludere una crisi surrenalica come causa della sintomatologia manifestata dal paziente. L’esperienza clinica sull’endocrinopatia associata a ipilimumab è limitata.

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo all’insorgenza di un’endocrinopatia immuno-correlata da moderata a molto severa (Grado 2-4) è risultato compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall’inizio del trattamento. L’endocrinopatia

immuno-correlata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con terapia immunosoppressiva e terapia ormonale sostitutiva.

In presenza di segni di crisi surrenalica quali disidratazione severa, ipotensione o shock, si raccomanda di somministrare appena possibile corticosteroidi ad attività mineralcorticoide per via endovenosa e di valutare nel paziente la presenza di sepsi o infezioni. Se vi sono segni di insufficienza surrenalica ma il paziente non è in crisi surrenalica, devono essere presi in considerazione ulteriori test inclusi gli esami di laboratorio ed una valutazione con tecniche per immagini. Prima dell’inizio della terapia con corticosteroidi, possono essere valutati i risultati dei test di funzionalità endocrina. Se l’imaging ipofisario o le prove di laboratorio per la valutazione della funzionalità endocrina presentano

anomalie, si raccomanda un breve ciclo di terapia con alte dosi di corticosteroidi (ad es.,

desametasone 4 mg ogni 6 ore o equivalente) per trattare l’infiammazione della ghiandola interessata e la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.2). Attualmente non è noto se il trattamento con corticosteroidi renda reversibile la disfunzione ghiandolare. Deve essere inoltre istituita un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

Dopo aver ottenuto il controllo dei sintomi o delle alterazioni dei valori di laboratorio e quando risulta evidente un miglioramento generalizzato del paziente, è possibile ripristinare il trattamento con ipilimumab ed iniziare la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese.

Ipilimumab in associazione con nivolumab

Endocrinopatie severe, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza adrenocorticale secondaria), ipofisite (incluso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono state osservate con ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie e per iperglicemia e modifiche nella funzione tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento, e quando indicato in base alla valutazione clinica). I pazienti possono presentarsi con affaticamento, cefalea, alterazioni dello stato mentale, dolore addominale, insolite abitudini intestinali e ipotensione o con sintomi aspecifici che potrebbero simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. A meno che non sia stata identificata un’eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati.

In caso di ipotiroidismo sintomatico, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e deve essere iniziata, ove necessario, una terapia sostitutiva con ormone tiroideo. In caso di ipertiroidismo sintomatico, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e deve essere iniziato un farmaco antitiroideo, ove necessario. Se si sospetta un’infiammazione acuta della tiroide deve essere presa in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad

una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere continuato per assicurare che sia utilizzata un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per la vita.

In caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di insufficienza surrenalica severa (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4). Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un’appropriata terapia sostitutiva steroidea.

In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva. Se si sospetta un’infiammazione acuta della ghiandola pituitaria deve essere presa in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipofisite pericolosa per la vita (grado 4). Il monitoraggio della funzione pituitaria e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.

In caso di diabete sintomatico, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia insulinica sostitutiva. Il monitoraggio del glucosio ematico deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un’appropriata terapia insulinica sostitutiva. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di diabete pericoloso per la vita.

Reazione all’infusione

Ipilimumab in monoterapia o in associazione con nivolumab

Negli studi clinici condotti con ipilimumab o ipilimumab in associazione con nivolumab sono state riportate reazioni severe all’infusione (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazione all’infusione severa o pericolosa per la vita, l’infusione di ipilimumab o di ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotta e deve essere somministrata un’appropriata terapia medica. I pazienti con reazione all’infusione lieve o moderata possono ricevere ipilimumab o ipilimumab in associazione con nivolumab sotto stretto monitoraggio ed utilizzando la premedicazione prevista in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni da infusione.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Ipilimumab in monoterapia

Le seguenti reazioni avverse , che si sospettano essere immuno-correlate, sono state riportate nei pazienti trattati con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20: uveite, eosinofilia, aumento della lipasi e glomerulonefrite. Inoltre, irite, anemia emolitica, aumenti dell’amilasi, scompenso multiorgano e polmonite sono stati segnalati nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg + vaccino peptidico gp100 nello Studio MDX010-20. Sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada dopo la commercializzazione del prodotto (vedere paragrafo 4.8).

Se queste reazioni sono severe (Grado 3 o 4), possono richiedere un’immediata terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi e l’interruzione di ipilimumab (vedere paragrafo 4.2). Per il trattamento di uveite, irite o episclerite correlate a ipilimumab, deve essere presa in considerazione la somministrazione di gocce oculari per uso topico a base di corticosteroidi, secondo indicazione medica.

Ipilimumab in monoterapia o in associazione con un inibitore di PD-1 o PD-L1

In relazione alla terapia con ipilimumab è stata riportata istiocitosi emofagocitica. Nella maggior parte dei casi la reazione avversa ha risposto bene al trattamento con i corticosteroidi. Nella maggior parte dei casi riportati era stata somministrata una terapia precedente o concomitante con un inibitore del PD-1 o del PD-L1. Quando ipilimumab è somministrato successivamente o in concomitanza ad un inibitore del PD-1 o del PD-L1 deve essere usata cautela.

Ipilimumab in associazione con nivolumab

Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state riportate in meno dell’1% dei pazienti trattati con ipilimumab in associazione con nivolumab nell’ambito di studi clinici condotti con dosi e su tipi di tumore diversi: pancreatite, uveite, demielinizzazione, neuropatia autoimmune (incluse paresi facciale e del nervo abducente), sindrome di Guillain Barré, miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, encefalite, gastrite, sarcoidosi, duodenite, miosite, miocardite e rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada dopo la commercializzazione del prodotto (vedere paragrafo 4.8).

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, devono essere effettuate delle valutazioni adeguate per confermare l’eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente e per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita.

Con ipilimumab in associazione con nivolumab sono stati osservati rari casi di miotossicità (miosite, miocardite e rabdomiolisi), alcuni dei quali ad esito fatale. Se il paziente sviluppa segni e sintomi di miotossicità, deve essere attuato un monitoraggio stretto ed il paziente deve essere immediatamente inviato dallo specialista per la valutazione ed il trattamento. Sulla base della severità della miotossicità, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere sospeso od interrotto (vedere paragrafo 4.2), e deve essere istituito un trattamente appropriato.

Precauzioni malattia-specifiche

Melanoma

Nello studio clinico MDX010-20 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del SNC e metastasi cerebrali attive (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio clinico CA184-169 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare. Tuttavia i pazienti con metastasi cerebrali sono stati inclusi in questo studio se non presentavano sintomi neurologici correlati a lesioni cerebrali metastatiche e se non avevano richiesto o ricevuto terapia sistemica corticosteroidea nei 10 giorni precedenti l’inizio della terapia con ipilimumab (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio clinico pediatrico CA184070 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare, metastasi cerebrali attive e precedente terapia con ipilimumab (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio clinico pediatrico CA184178 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare, metastasi cerebrali attive e precedente terapia con agenti che hanno come bersaglio il CTLA-4, il PD-1, il PD-L1 o il CD137 (vedere paragrafo 5.1).

Dagli studi clinici con ipilimumab in associazione con nivolumab sono stati esclusi i pazienti con un performance status al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o malattia autoimmune ed i pazienti che avevano ricevuto immunosoppressori per via sistemica prima di entrare negli studi. Dagli studi clinici nel melanoma sono stati esclusi i pazienti con melanoma oculare/uveale. In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della PFS per l’associazione ipilimumab e nivolumab è stato accertato solo nei pazienti con bassa espressione tumorale del PD-L1. Il miglioramento in termine di OS di ipilimumab in associazione con nivolumab e di nivolumab in monoterapia è stato simile nei pazienti con alta espressione tumorale del PD-L1(PD-L1 ≥ 1%). Prima di iniziare il trattamento con questa associazione, si consiglia ai medici di valutare attentamente il singolo paziente e le caratteristiche del tumore, tenendo in considerazione i benefici osservati e la tossicità dell’associazione rispetto a nivolumab in monoterapia (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Uso di nivolumab in pazienti con melanoma con progressione rapida di malattia

I medici devono tenere in considerazione l’insorgenza ritardata dell’effetto di ipilimumab in associazione con nivolumab prima di iniziare il trattamento in un paziente con una progressione rapida della malattia (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule renali

Dagli studi clinici registrativi di ipilimumab in associazione con nivolumab sono stati esclusi i pazienti con storia di metastasi cerebrali o con metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un’immunosoppressione sistemica (vedere paragrafì 4.5 e 5.1). In assenza di dati, ipilimumab in associazione con nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Pazienti con malattia autoimmune

Negli studi clinici non sono stati valutati i pazienti con una storia di patologia autoimmune (diversa da vitiligine e deficit endocrini adeguatamente controllati quali l’ipotiroidismo) inclusi quelli che richiedono terapia immunosoppressiva sistemica per una malattia autoimmune pre-esistente in fase attiva o per il mantenimento del trapianto d’organo. Ipilimumab è un potenziatore delle cellule T che attiva la risposta immunitaria (vedere paragrafo 5.1) e potrebbe interferire con la terapia immunosoppressiva, esacerbando la patologia di base o aumentando il rischio di rigetto del trapianto. La somministrazione di ipilimumab deve essere evitata nei pazienti con malattia autoimmune severa attiva, quando un’ulteriore attivazione del sistema immunitario potrebbe costituire un imminente pericolo per la vita. Negli altri pazienti con una storia di patologia autoimmune, deve essere usata con cautela dopo una attenta considerazione, su base individuale, del potenziale rischio-beneficio.

Pazienti sottoposti ad un regime dietetico con contenuto di sodio controllato

Ogni ml di questo medicinale contiene 0,1 mmol (pari a 2,30 mg) di sodio. È necessario tenerne conto quando vengono trattati i pazienti sottoposti ad un regime dietetico con contenuto di sodio controllato.

Somministrazione concomitante a vemurafenib

In uno studio di fase I, sono stati riportati con la somministrazione concomitante di ipilimumab (3 mg/kg) e vemurafenib (960 mg BID o 720 mg BID) aumenti asintomatici di Grado 3 delle

transaminasi (ALT/AST > 5 × LSN) e della bilirubina (bilirubina totale > 3 × LSN). Sulla base di questi dati preliminari, la somministrazione concomitante di ipilimumab e vemurafenib non è raccomandata.

Somministrazione sequenziale a vemurafenib

In uno studio di fase 2, il trattamento sequenziale di vemurafenib seguito da 10 mg/kg di ipilimumab in pazienti con melanoma metastatico BRAF-mutati ha mostrato una più alta incidenza di reazioni avverse cutanee di Grado 3+ rispetto ad ipilimumab da solo. Quando ipilimumab è somministrato dopo una precedente somministrazione di vemurafenib deve essere usata cautela.

Popolazione pediatrica

I dati di sicurezza disponibili sull’uso di ipilimumab negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni sono limitati e non a lungo termine.

Nei bambini di età inferiore a 12 anni sono disponibili solo dati molto limitati. Pertanto, ipilimumab non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Prima di iniziare il trattamento con ipilimumab in monoterapia negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, si raccomanda al medico di valutare attentamente il singolo paziente, tenendo in considerazione la limitatezza dei dati disponibili, il beneficio e la tossicità osservati con ipilimumab in monoterapia nella popolazione pediatrica (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Ipilimumab è un anticorpo monoclonale umano che non è metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYPs) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci.

Negli adulti è’ stato condotto uno studio di farmaco-interazione su ipilimumab somministrato da solo ed in combinazione con la chemioterapia (dacarbazina o paclitaxel/carboplatino) per valutare l’interazione con gli isoenzimi CYP (in particolare CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8, e CYP3A4) in pazienti con melanoma avanzato non precedentemente trattati. Non sono state osservate interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti tra ipilimumab e paclitaxel/carboplatino, dacarbazina o il suo metabolita, 5-aminoimidazolo-4-carboxamide (AIC).

Altre forme di interazione

Corticosteroidi

L’uso di corticosteroidi sistemici al basale, prima dell’inizio del trattamento con ipilimumab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e con l’efficacia di ipilimumab. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l’inizio della somministrazione di ipilimumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate. L’uso di corticosteroidi sistemici dopo l’inizio del trattamento con ipilimumab non sembra compromettere l’efficacia di ipilimumab.

Anticoagulanti

E’ noto che l’utilizzo di anticoagulanti aumenti il rischio di emorragie gastrointestinali. Poichè l’emorragia gastrointestinale è una reazione avversa a ipilimumab (vedere paragrafo 4.8), i pazienti che richiedono una terapia anticoagulante concomitante devono essere strettamente controllati.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

I dati relativi all’uso di ipilimumab in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sulla riproduzione animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’IgG1 umana attraversa la barriera placentale. Il rischio potenziale del trattamento per lo sviluppo fetale non è noto. YERVOY non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio.

Allattamento

Ipilimumab si è mostrato presente a livelli molto bassi nel latte delle scimmie cynomolgus trattate durante la gravidanza. Non è noto se ipilimumab sia escreto nel latte materno. La secrezione dell’IgG1 umana nel latte materno è generalmente limitata e le IgGs hanno una bassa biodisponibilità orale. Non sono attese esposizioni sistemiche significative del neonato e non si prevedono effetti sui neonati/lattanti allattati al seno. Tuttavia, a causa del rischio potenziale di reazioni avverse nei lattanti

si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con YERVOY tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con YERVOY per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi per valutare l’effetto di ipilimumab sulla fertilità. Pertanto, non è noto l’effetto di ipilimumab sulla fertilità maschile e femminile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

YERVOY altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

In considerazione delle potenziali reazioni avverse come affaticamento (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari finché siano ragionevolmente sicuri che ipilimumab non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacità.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Ipilimumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.2)

Riassunto del profilo di sicurezza

Ipilimumab è stato somministrato approssimativamente a 10.000 pazienti in un programma clinico finalizzato a valutare l’utilizzo del farmaco a varie dosi ed in vari tipi di tumore. Salvo che sia specificato diversamente, i dati riportati sotto si riferiscono all’esposizione a 3 mg/kg di ipilimumab negli studi clinici sul melanoma. Nello studio MDX010-20 di Fase 3 (vedere paragrafo 5.1), i pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 dosi (range 1-4).

Ipilimumab è più comunemente associato a reazioni avverse derivanti da un’attività aumentata o eccessiva del sistema immunitario. Gran parte delle reazioni, anche severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o dopo la sospensione di ipilimumab (per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate, vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello studio MDX010-20, le reazioni avverse riferite più frequentemente (≥ 10% dei pazienti) sono state: diarrea, rash, prurito, affaticamento, nausea, vomito, diminuzione dell’appetito e dolore addominale e sono state, per la maggior parte, da lievi a moderate (Grado 1 o 2). La terapia con ipilimumab è stata interrotta a causa delle reazioni avverse nel 10% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riferite nei pazienti con melanoma avanzato e trattati con 3 mg/kg di ipilimumab negli studi clinici (n=767) sono elencate nella Tabella 4.

Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune

(≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le percentuali di reazioni avverse immuno-correlate in pazienti HLA-A2*0201 positivi che hanno ricevuto ipilimumab nello Studio MDX010-20 sono risultate simili a quelle osservate nel programma clinico generale.

Il profilo di sicurezza di ipilimumab 3 mg/kg nei pazienti naive alla chemioterapia, derivante da studi clinici di fase 2 e 3 (N=75; trattati), nei pazienti naive al trattamento in due studi osservazionali retrospettivi (N= 273 e N= 157) e nello studio CA184-169 (N= 362) è stato simile a quello osservato nel melanoma avanzato precedentemente trattato.

Tabella 4: Reazioni avverse nei pazienti con melanoma avanzato trattati con ipilimumab 3 mg/kg (n= 767)a
Infezioni ed infestazioni
Non comune sepsib, shock setticob, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune dolore nella sede del tumore
Non comune sindrome paraneoplastica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune anemia, linfopenia
Non comune anemia emoliticab, trombocitopenia, eosinofilia, neutropenia
Non nota istiocitosi emofagociticae
Disturbi del sistema immunitario
Non comune ipersensibilità
Molto raro reazione anafilattica
Patologie endocrine
Comune ipopituitarismo (inclusa ipofisite)c, ipotiroidismoc
Non comune insufficienza surrenalicac, insufficienza corticosurrenalica secondariad,
ipertiroidismoc, ipogonadismo
Raro tiroidite autoimmuned, tiroidited
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune calo dell’appetito
Comune disidratazione, ipokaliemia
Non comune iponatriemia, alcalosi, ipofosfatemia, sindrome da lisi tumorale, ipocalcemiad
Disturbi psichiatrici
Comune stato confusionale
Non comune alterazioni dello stato mentale, depressione, diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso
Comune neuropatia sensitiva periferica, capogiri, cefalea, letargia
Non comune sindrome di Guillain-Barréb,c, meningite (asettica), neuropatia centrale autoimmune (encefalite)d, sincope, neuropatia cranica, edema cerebrale, neuropatia periferica,
atassia, tremore, mioclono, disartria
Raro miastenia severad
Patologie dell’occhio
Comune offuscamento della vista, dolore oculare
Non comune uveitec, emorragia vitreale, iritec, edema oculared, blefarited, ridotta acuità visiva,
sensazione di corpo estraneo negli occhi, congiuntivite
Raro Sindrome di Vogt-Koyanagi-Haradae
Patologie cardiache
Non comune aritmia, fibrillazione atriale
Patologie vascolari
Comune ipotensione, arrossamento, vampate di calore
Non comune vasculite, angiopatiab, ischemia periferica, ipotensione ortostatica
Raro arterite temporaled
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune dispnea, tosse
Non comune insufficienza respiratoria, sindrome da distress respiratorio acutob, infiltrazione
polmonare, edema polmonare, polmonite, rinite allergica
Patologie gastrointestinali
Molto comune diarreac, vomito, nausea
Comune emorragia gastrointestinale, coliteb,c, stipsi, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore addominale, infiammazione mucosaled
Non comune perforazione gastrointestinaleb,c, perforazione dell’intestino crassob,c, perforazione intestinaleb,c, peritoniteb, gastroenterite, diverticolite, pancreatite, enterocolite, ulcera gastrica, ulcera dell’intestino crasso, esofagite, ileod
Raro proctited
Patologie epatobiliari
Comune anomalie della funzionalità epatica
Non comune insufficienza epaticab,c, epatite, epatomegalia, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune rashc, pruritoc
Comune dermatite, eritema, vitiligine, orticaria, eczemad, alopecia, sudorazione notturna,
secchezza della cute
Non comune necrolisi epidermica tossicab,c, vasculite leucocitoclastica, esfoliazione cutanea,
cambiamenti del colore dei capellid
Raro eritema multiformed, psoriasid, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)d
Non nota pemfigoide
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, spasmi muscolari
Non comune polimialgia reumatica, miosited, artrite, debolezza muscolared
Raro polimiosited
Patologie renali e urinarie
Non comune insufficienza renaleb, glomerulonefritec, nefrite autoimmuned, acidosi renale tubulare, ematuriad
Raro proteinuriad
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune amenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune affaticamento, reazione nel sito di iniezione, piressia
Comune brividi, astenia, edema, dolore, malattia simil influenzaled
Non comune scompenso multiorganob,c, sindrome da risposta infiammatoria sistemicad, reazione
correlata all’infusione
Esami diagnostici
Comune aumento dell’alanina aminotransferasic, aumento dell’aspartato aminotransferasic aumento della fosfatasi alcalina ematicad aumento della bilirubina ematica, calo
ponderale
Non comune aumento della gamma-glutamiltransferasid, aumento della creatinina ematica,
aumento dell’ormone tireostimolante ematico, riduzione del cortisolo ematico, riduzione della corticotropina ematica, aumento della lipasic, aumento dell’amilasi ematicac, anticorpi antinucleari positivid, riduzione del testosterone ematico
Raro riduzione dell’ormone tireostimolante ematicod, riduzione della tiroxinad, prolattina ematica anomalad

a Le frequenze si basano su dati aggregati derivanti da 9 studi clinici che valutavano ipilimumab alla dose di 3 mg/kg

nel melanoma.

b Incluso esito fatale.

c Informazioni aggiuntive su queste potenziali reazioni avverse infiammatorie sono fornite in "Descrizione di reazioni avverse selezionate" e nel paragrafo 4.4. I dati presentati in questi paragrafi rispecchiano in gran parte l’esperienza in uno Studio di Fase 3, MDX010-20.

d Nella determinazione delle frequenze sono stati inclusi dati al di fuori dei 9 studi clinici completati nel melanoma.

e Evento occorso dopo la commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4).

Alcune reazioni avverse aggiuntive non elencate nella Tabella 4 sono state riportate nei pazienti che hanno ricevuto dosi diverse di ipilimumab (< o > 3 mg/kg) negli studi clinici sul melanoma. Queste reazioni aggiuntive si sono verificate con una frequenza < 1%, se non diversamente indicato: meningismo, miocardite, effusione pericardica, cardiomiopatia, epatite autoimmune, eritema nodoso, pancreatite autoimmune, iperpituitarismo, ipoparatiroidismo, peritonite infettiva, episclerite, sclerite, fenomeno di Raynaud, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, sindrome da rilascio di citochine,

sarcoidosi, riduzione della gonadotropina ematica, leucopenia, policitemia, linfocitosi, miosite oculare e ipoacusia neurosensoriale.

Il profilo di sicurezza di ipilimumab 3 mg/kg nello studio clinico CA184-169 (N=362) è stato coerente con quello stabilito per ipilimumab nei pazienti trattati per il melanoma avanzato.

Ipilimumab in associazione con nivolumab (vedere paragrafo 4.2)

Riassunto del profilo di sicurezza

Quando ipilimumab è somministrato in associazione con nivolumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con nivolumab, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab.

Melanoma

Nei dati aggregati di ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg nel melanoma (n = 448), con un follow-up minimo compreso tra 6 e 28 mesi, le reazioni avverse più frequenti

(≥ 10%) sono state rash (52%), affaticamento (46%), diarrea (43%), prurito (36%), nausea (26%),

piressia (19%), diminuzione dell’appetito (16%), ipotiroidismo (16%), colite (15%), vomito (14%), artralgia (13%), dolore addominale (13%), cefalea (11%) e dispnea (10%). La maggior parte delle reazioni erano da lievi a moderate (grado 1 o 2).

Tra i pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg nello studio CA209067, 154/313 (49%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 147 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 47 (32%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia.

RCC

Nei dati aggregati di ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg nel RCC (n = 547), con un follow-up minimo di 17,5 mesi, le reazioni avverse più frequenti (≥10%) sono state affaticamento (48%), rash (34%), prurito (28%), diarrea (27%), nausea (20%), ipotiroidismo (16%),

dolore muscolo-scheletrico (15%), artralgia (14%), diminuzione dell’appetito (14%), piressia (14%), vomito (11%), ipertiroidismo (11%). La maggior parte delle reazioni avverse erano da lievi a moderate (grado 1 o 2).

Tra i pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg nello studio CA209214, 169/547 (31%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 382 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 144 (38%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg (n = 448) sono elencate nella Tabella 5. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100);

raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5: Reazioni avverse con ipilimumab in associazione a nivolumab

Ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg* Ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg**
Infezioni ed infestazioni
Comune polmonite, infezione delle alte vie respiratorie polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congiuntivite
Non comune bronchite bronchite, meningite asettica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune eosinofilia
Non comune eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune reazione correlata all’infusione, ipersensibilità reazione correlate all’infusione, ipersensibilità
Non comune sarcoidosi
Non nota rigetto del trapianto di organo solidoh
Patologie endocrine
Molto comune ipotiroidismo ipotiroidismo, ipertiroidismo
Comune insufficienza surrenalica, ipopituitarismo, ipofisite, ipertiroidismo, tiroidite insufficienza surrenalicac, ipofisitec, tiroidite, diabete mellitoc
Non comune chetoacidosi diabeticac, diabete mellitoc chetoacidosi diabeticac, ipopituitarismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune diminuzione dell’appetito diminuzione dell’appetito
Comune disidratazione disidratazione
Non comune acidosi metabolica
Non nota sindrome da lisi tumoralei
Patologie epatobiliari
Comune epatitec epatitec
Patologie del sistema nervoso
Molto comune cefalea
Comune neuropatia periferica, capogiri cefalea, neuropatia periferica, capogiri
Non comune sindrome di Guillain Barré, polineuropatia, neurite, paralisi del nervo peroneo, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), encefalitec polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), miastenia gravisc
Patologie dell’occhio
Comune uveite, visione offuscata visione offuscata
Non comune uveite
Non nota Sindrome di Vogt-Koyanagi-Haradah
Patologie cardiache
Comune tachicardia tachicardia
Non comune aritmia (inclusa aritmia ventricolare)a,d, fibrillazione atriale, miocarditea,f aritmia (inclusa aritmia ventricolare), miocarditec
Non nota malattie del pericardioj
Patologie vascolari
Comune ipertensione ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune dispnea
Comune polmonitea,c, embolia polmonarea, tosse polmonite, dispnea, versamento pleurico, tosse
Non comune versamento pleurico
Patologie gastrointestinali
Molto comune colitea, diarrea, vomito, nausea, dolore
addominale
diarrea, vomito, nausea
Comune stomatite, pancreatite, stipsi, bocca secca colite, stomatite, pancreatite, dolore addominale, stipsi, bocca secca
Non comune perforazione intestinalea, gastrite,
duodenite
gastrite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune rashe, prurito rashe, prurito
Comune vitiligine, cute secca, eritema, alopecia, orticaria cute secca, eritema, orticaria
Non comune psoriasi sindrome di Stevens-Johnson, vitiligine, eritema multiforme, alopecia, psoriasi
Raro necrolisi epidermica tossicaa,f sindrome
,
di Stevens-Johnsonf
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune artralgia dolore muscoloscheletricog, artralgia
Comune dolore muscoloscheletricog artrite, spasmi muscolari, debolezza muscolare
Non comune spondiloartropatia, sindrome di Sjogren, artrite, miopatia, miosite (inclusa polimiosite)a,e, rabdomiolisia,f polimialgia reumatica, miosite (inclusa polimiosite), rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Comune insufficienza renale (incluso danno renale acuto)a,c insufficienza renale (incluso danno renale acuto)c
Non comune nefrite tubulointerstiziale nefrite tubulointerstiziale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune affaticamento, piressia affaticamento, piressia
Comune edema (incluso edema periferico), dolore edema (incluso edema periferico), dolore, dolore toracico, brividi
Non comune dolore toracico
Esami diagnosticib
Molto comune aumento di AST, aumento di ALT, aumento della bilirubina totale, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della lipasi, aumento della amilasi, aumento della creatinina, iperglicemiac, ipoglicemia, linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia, ipocalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia aumento di AST, aumento di ALT, aumento della bilirubina totale, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della lipasi, aumento della amilasi, aumento della creatinina, iperglicemiac, ipoglicemia, linfopenia, leucopenia, neutropeniac, trombocitopenia, anemia, ipercalcemia, ipocalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia
Comune ipercalcemia, ipermagnesiemia, ipernatremia, diminuzione di peso ipermagnesiemia, ipernatremia, diminuzione di peso

* ipilimumab in associazione con nivolumab per le prime 4 dosi seguito poi da nivolumab in monoterapia nel melanoma.

** ipilimumab in associazione con nivolumab per le prime 4 dosi seguito poi da nivolumab in monoterapia nel RCC.

a Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale

b Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei valori di laboratorio rispetto al basale. Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; alterazioni dei valori di laboratorio"

c Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi pericolosi per la vita.

d La frequenza delle reazioni avverse nella categoria patologie cardiache, secondo la classificazione per sistemi ed organi indipendentemente dalla casualità, è stata più alta nel gruppo nivolumab che nel gruppo chemioterapia, nella popolazione con melanoma metastatico dopo CTLA4/BRAF inibitore. I tassi di

incidenza per 100 persone-anno di esposizione sono stati 9,3 vs 0; eventi cardiaci gravi sono stati riportati dal 4,9% dei pazienti nel gruppo nivolumab vs 0 pazienti nel gruppo di trattamento a scelta dello sperimentatore. Nella popolazione con melanoma metastatico non precedentemente trattato, la frequenza delle reazioni avverse cardiache è stata più bassa nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo dacarbazina.

Tutte le reazioni sono state considerate dagli sperimentatori non correlate a nivolumab ad eccezione dell’aritmia (fibrillazione atriale, tachicardia, ed aritmia ventricolare).

e Rash è un termine composito che include, rash maculopapulare, rash eritematoso, rash pruriginoso, rash follicolare, rash maculare, rash morbilliforme, rash papulare, rash pustulare, rash papulosquamoso, rash vescicolare, rash generalizzato, rash esfoliativo, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci e

pemfigoide.

f Riportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa.

g Dolore muscolo scheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore alle ossa, dolore toracico muscolo scheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore alle estremità e dolore spinale.

h Evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4)

i Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio.

j Malattie del pericardio è un termine composto che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Salvo quando specificamente indicato, i dati relativi ad ipilimumab in monoterapia sono basati su pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia (n= 131) o 3 mg/kg di ipilimumab in combinazione con gp100 (n= 380) in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010 20, vedere paragrafo 5.1).

Ipilimumab in associazione con nivolumab è associato a reazioni avverse immuno-correlate. Nella gran parte dei casi, le reazioni avverse immuno-correlate si sono risolte con una terapia medica

appropriata. L’interruzione permanente del trattamento è stata necessaria in una percentuale più elevata di pazienti trattati con ipilimumab in associazione con nivolumab rispetto ai pazienti trattati con nivolumab in monoterapia. La Tabella 6 mostra la percentuale di pazienti con reazioni avverse

immuno-correlate che hanno interrotto permanentemente il trattamento con ipilimumab in associazione con nivolumab. Inoltre, per i pazienti che hanno riportato una reazione, la Tabella 6 presenta la percentuale di pazienti che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi (equivalenti ad almeno 40 mg/die di prednisone). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Tabella 6: Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento o che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi per regime di dosaggio

Ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg
%
Ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg
%
Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento
Polmonite 2,0 2,2
Colite
16 4,0
Epatite 9 4,4
Nefrite e disfunzione renale 1,1 1,3
Endocrinopatie 2,7 2,9
Cute 0,9 1,5
Ipersensibilità/Reazione all’infusione 0 0
Reazioni avverse immuno-correlate che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidia,b
Polmonite 63 59
Colite
46 26
Epatite 46 35
Nefrite e disfunzione renale 17 27
Endocrinopatie 27 25
Cute 7 7
Ipersensibilità/Reazione all’infusione 6 9

a almeno equivalenti a 40 mg/die di prednisone

b La frequenza è basata sul numero di pazienti che hanno riportato la reazione avversa immuno-correlata

Reazioni gastrointestinali immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni gastrointestinali gravi immuno-correlate. I decessi dovuti alla perforazione gastrointestinale sono stati riferiti in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con gp100.

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, diarrea e colite di qualsiasi severità sono state riportate rispettivamente nel 27% e nell’8% dei pazienti. La frequenza di diarrea severa (Grado 3 o 4) e di colite severa (Grado 3 o 4) è stata per entrambe del 5%. Il tempo mediano all’insorgenza di reazioni gastrointestinali immuno-correlate severe o fatali (Grado da 3 a 5) è stato di 8 settimane (range 5-13 settimane) dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione

specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla severità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (range 0,6-22 settimane). Negli studi clinici, la colite immuno-correlata è stata associata ad evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili.

Colite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di diarrea o colite è stata del 46,7% (209/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) e 0,4% (2/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,2 mesi (range: 0,0- 22,6). La risoluzione si è verificata in 186 pazienti (89,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 3,0 settimane (range: 0,1-159,4+).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC l’incidenza di diarrea o colite è stata del 28,2% (154/547). I casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 10,4% (57/547) e nel 4,9% (27/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,2 mesi (range: 0,0-24,7). La risoluzione si è verificata in 140 pazienti (91,5%) con un tempo mediano alla risoluzione di

2,4 settimane (range: 0,1-103,1+).

Polmonite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 7,8% (35/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Uno dei casi di polmonite di grado 3 è peggiorato in un periodo di 11 giorni ed ha avuto un esito fatale. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,7-12,6). La risoluzione si è verificata in 33 pazienti (94,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di

6,1 settimane (range: 0,3-35,1).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC, l’incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 6,2% (34/547). I casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,1% (17/547) e nel 1,1% (6/547) dei

pazienti. In questo studio non sono stati riportati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,6 mesi (range: 0,25-20,6). La risoluzione si è verificata in 31 pazienti (91,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,7-85,9+).

Epatotossicità immuno-correlata

Ipilimumab è associato ad un’epatotossicità grave immuno-correlata. Un’insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata in < 1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia.

Aumenti di AST e ALT di qualsiasi severità sono stati riportati rispettivamente nell’1% e nel 2% dei pazienti. Non sono stati riportati aumenti severi (Grado 3 o 4) di AST o ALT. Il tempo all’insorgenza di un’epatotossicità immuno-correlata da moderata a severa o fatale (Grado da 2 a 5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane. Negli studi clinici, le biopsie epatiche di pazienti che presentavano epatotossicità immuno-correlata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi).

Nei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab ad un dosaggio più alto di quello raccomandato in combinazione con dacarbazina, si è verificata tossicità epatica più frequentemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 29,5% (132/448). I casi di

grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) e 1,8% (8/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,5 mesi (range: 0,0-30,1). La risoluzione si è verificata in 124 pazienti (93,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,1 settimane (range: 0,1-106,9).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC, l’incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 18,5% (101/547). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) e 1,6% (9/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all’insorgenza è

stato di 2,0 mesi (range: 0,4-26,8). La risoluzione si è verificata in 86 pazienti (85,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (range: 0,1+-82,9+).

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni avverse cutanee gravi che possono essere immuno-correlate. La necrolisi epidermica tossica ad esito fatale (inclusa la SJS) è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab in combinazione con gp100 (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici e nell’esperienza post-commercializzazione con ipilimumab è stata raramente riportata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Casi occasionali di pemfigoide sono stati riportati durante l’uso post-commercializzazione.

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, il rash ed il prurito di qualsiasi severità sono stati riportati ciascuno nel 26% dei pazienti. Il rash ed il prurito indotti da ipilimumab sono stati prevalentemente lievi (Grado 1) o moderati (Grado 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Il tempo mediano all’insorgenza di reazioni avverse cutanee da moderate a severe o fatali

(Grado da 2 a 5) è stato di 3 settimane dall’inizio del trattamento (range 0,9-16 settimane). Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 5 settimane (range 0,6-29 settimane).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di rash è stata del 65,0% (291/448). I casi di rash di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 20,3% (91/448) e 7,6% (34/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di

grado 4 o 5. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 0,5 mesi (range: 0,0-19,4). La risoluzione si è verificata in 191 pazienti (65,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,4 settimane

(range: 0,1-150,1+). Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale (vedere

paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC, l’incidenza di rash è stata del 48,8% (267/547). I casi di rash di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,7% (75/547) e 3,7% (20/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di

grado 4 o 5. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 0,9 mesi (range: 0,0-17,9). La risoluzione si è verificata in 192 pazienti (72,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,6 settimane

(range: 0,1-126,7+).

Reazioni avverse neurologiche immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni neurologiche gravi immuno-correlate. La sindrome di Guillain-Barré ad esito fatale è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con gp100. Sono stati inoltre riportati sintomi simili alla

miastenia severa in <1% dei pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di ipilimumab negli studi clinici.

Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 5,1% (23/448). I casi di grado 2, grado 3 e

grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) e 0,7% (3/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all’insorgenza è stato

di 2,6 mesi (range: 0,5-21,8). La risoluzione si è verificata in 21 pazienti (91,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,1 settimane (range: 0,1-125,1)+.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC l’incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 8,8% (48/547). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) e 0,5% (3/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 5. Il tempo mediano all’insorgenza è stato

di 2,1 mesi (range: 0,0-16,1). La risoluzione si è verificata in 37 pazienti (77,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 13,2 settimane (range: 0,1+-106,0+).

Endocrinopatia immuno-correlata

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, l’ipopituitarismo di qualsiasi severità è stato riportato nel 4% dei pazienti. L’insufficienza surrenalica, l’ipertiroidismo e l’ipotiroidismo di qualsiasi severità sono stati riportati ciascuno nel 2% dei pazienti. La frequenza dell’ipopituitarismo severo (Grado 3 o 4) è stata riportata nel 3% dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica, ipertiroidismo o ipotiroidismo severi o molto severi (Grado 3 o 4). Il tempo all’insorgenza di un’endocrinopatia immuno-correlata da moderata a molto severa (Grado da 2 a 4) è risultato essere compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall’inizio del trattamento. L’endocrinopatia immuno-correlata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con una terapia ormonale sostitutiva.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 25,2% (113/448). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 14,5% (65/448) e 1,3% (6/448) dei pazienti. Ipofisite (inclusa ipofisite linfocitaria) di grado 2 e di grado 3 si è manifestata, rispettivamente,

nel 5,8% (26/448) e nel 2,0% (9/448) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,4% (2/448) e nello 0,7% (3/448) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza surrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Diabete mellito di grado 1, di grado 2, di grado 3 e di grado 4 e chetoacidosi diabetica di grado 4 sono stati riportati ciascuno nello 0,2% (1/448) dei pazienti. Non sono state riferite endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-28,1). La risoluzione si è verificata in 64 pazienti (45,4%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 155,4+ settimane.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC, l’incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 27,2% (149/547). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 15,7% (86/547) e nell’1,3% (7/547) dei pazienti.

L’ipofisite si è verificata nel 4,0% (22/547) dei pazienti. I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) e 0,4% (2/547) dei pazienti. Casi di ipopituitarismo di grado 2 sono stati riportati nello 0,4% (2/547) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza surrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) e 0,4% (2/547) dei pazienti. Sono stati riportati diabete mellito, incluso diabete mellito Tipo 1 (3 di grado 2, 2 di grado 3, e 3 di grado 4), e chetoacidosi diabetica (1 di grado 4). Non sono state riferite endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (range: 0,0-22,3). La risoluzione si è verificata in 76 pazienti (42,7%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 130,3+ settimane.

Reazione all’infusione

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, l’incidenza di ipersensibilità/reazioni all’infusione è stata del 3,8% (17/448); tutte le reazioni erano di grado di severità 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,2% (10/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 3-5.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, l’incidenza di ipersensibilità/reazioni all’infusione è stata del 4,0% (22/547); tutte le reazioni erano di grado di severità 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,4% (13/547) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 3-5.

Immunogenicità

Meno del 2% dei pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto ipilimumab negli studi clinici di Fase 2 e 3 ha sviluppato anticorpi contro ipilimumab. Nessun paziente ha presentato reazioni di ipersensibilità o anafilattiche correlate all’infusione o peri-infusionali. Non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti verso ipilimumab. Nel complesso, non è stata osservata alcuna associazione apparente tra lo sviluppo degli anticorpi e le reazioni avverse.

Tra i pazienti trattati con ipilimumab in associazione con nivolumab e valutabili per la presenza di anticorpi anti-ipilimumab, l’incidenza di anticorpi anti-ipilimumab variava tra 6,3 e 8,4%. Gli anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab variavano tra 0 e 0,3%. Tra i pazienti valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l’incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 26,0% con nivolumab 3 mg/kg ed ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane e del 37,8% con nivolumab 1 mg/kg ed ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane. L’incidenza di anticorpi neutralizzanti contro nivolumab è stata dello 0,5% con nivolumab 3 mg/kg ed ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane e del 4,6% con nivolumab 1 mg/kg ed ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane.

La CL di ipilimumab, quando è stato somministrato in associazione con nivolumab, in presenza di anticorpi anti-ipilimumab, è rimasta invariata e non ci sono state evidenze di alterato profilo di tossicità.

Alterazione dei valori di laboratorio con ipilimumab in associazione con nivolumab

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un’anomalia dei valori di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 2,8% per l’anemia (tutti casi di grado 3), 1,2% per la trombocitopenia, 0,5% per la leucopenia, 6,7% per la linfopenia, 0,7% per la neutropenia, 4,3%

per l’aumento della fosfatasi alcalina, 12,4% per l’aumento di AST, 15,3% per l’aumento di ALT, 1,2% per l’aumento della bilirubina totale, 2,4% per l’aumento della creatinina, 5,3% per l’iperglicemia,

8,7% per l’aumento dell’amilasi, 19,5% per l’aumento della lipasi, 1,2% per l’ipocalcemia, 0,2% ciascuno per l’iponatremia e l’ipercalcemia, 0,5% per l’iperpotassiemia, 0,3% per l’ipermagnesiemia, 4,8% per l’ipopotassiemia e 9,5% per l’iponatremia.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg, nel RCC, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un’anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 3,0% per l’anemia (tutti casi di grado 3), 0,7% per la

trombocitopenia, 0,6% per la leucopenia, 5,1% per la linfopenia, 1,1% per la neutropenia, 2,0% per l’aumento della fosfatasi alcalina, 4,8% per l’aumento di AST, 6,5% per l’aumento di ALT, 1,1% per l’aumento della bilirubina totale, 2,1% per l’aumento della creatinina, 7,2% per l’iperglicemia, 1,8% per l’ipoglicemia, 12,2% per l’aumento dell’amilasi, 20,1% per l’aumento della lipasi, 0,4% per l’ipocalcemia, 1,3% per l’ipercalcemia, 2,4% per l’iperpotassiemia, 1,1% per l’ipermagnesiemia, 0,4% per l’ipomagnesiemia, 1,9% per l’ipopotassiemia e 9,9% per l’iponatremia.

Popolazione pediatrica

Non sono state riportate nuove reazioni avverse al farmaco negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.

Nello studio CA184070, per l’unico paziente di età pari o superiore a 12 anni trattato con 3 mg/kg di ipilimumab non sono state riportate reazioni avverse immunocorrelate (irAR) di grado 3. Due (25,0%) degli 8 pazienti trattati con 5 mg/kg ed 1 (11,1%) dei 9 pazienti trattati con 10 mg/kg hanno riportati eventi di grado 3–4. Nessuno degli eventi ha avuto esito fatale. La tipologia di irAR è stata consistente con quella sperimentata negli adulti, con le irAR riportate più comunemente in tutti i gruppi nelle categorie delle reazioni gastrointestinali (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg], e 44,4% [10

mg/kg]), di funzionalità epatica (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]), e cutanee (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). In questo studio non sono state riportate nuove irAR. Non sono state evidenziate differenze nello spettro di irAR riportate negli adulti e nella popolazione pediatrica.

Nello studio CA184178 non sono state riportate irAR nuove od inattese e le irAR osservate sono state simili per frequenza, intensità e organo impattato a quelle riportate negli studi sugli adulti. Due pazienti nel gruppo 10 mg/kg hanno riportato durante lo studio una irAR endocrina di grado 1 e di grado 3 quale l’iperglicemia. Non sono state riportate altre anomalie endocrine.

Un riassunto delle reazioni avverse negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, così come negli adulti, è riportato nella tabella 7.

Tabella 7: Riassunto delle reazioni avverse fino a dopo 4 dosi pari a 3, 5 e 10 mg/kg, Tutti i pazienti trattati

Numero di pazienti (%)

Età da 12 a 21 anni Età da 12 a < 18 anni Adulti
Melanoma avanzato e tumori solidi diversi dal melanoma Melanoma avanzato Melanoma avanzato
CA184070 CA184178 CA184004/ 022
aggregati
CA184004/007
/008/022
aggregati
3 mg/kg
n = 1
5 mg/kg
n = 8
10 mg/kg
n = 9
3 mg/kg
n = 4
10 mg/kg
n = 8
3 mg/kg
n = 111
10 mg/kg
n = 325
Tutte le morti, n (%) 1 (100,0) 4 (50,0) 2
(22,2)
2 (50,0) 3 (37,5) 26 (23,4) 71 (21,8)

Tabella 7: Riassunto delle reazioni avverse fino a dopo 4 dosi pari a 3, 5 e 10 mg/kg, Tutti i pazienti trattati

Numero di pazienti (%)

Età da 12 a 21 anni Età da 12 a < 18 anni Adulti
Melanoma avanzato e tumori solidi diversi dal melanoma Melanoma avanzato Melanoma avanzato
CA184070 CA184178 CA184004/ 022
aggregati
CA184004/007
/008/022
aggregati
3 mg/kg
n = 1
5 mg/kg
n = 8
10 mg/kg
n = 9
3 mg/kg
n = 4
10 mg/kg
n = 8
3 mg/kg
n = 111
10 mg/kg
n = 325
Morti correlate al trattamento, n (%) 0 0 0 0 0 2 (1,8) 6 (1,8)
SAEs, n (%) 1 (100,0) 7 (87,5) 4 (44,4) 1 (25,0) 6 (75,0) 50 (45,0) 168 (51,7)
SAEs, correlate al farmaco, n (%) 1 (100,0) 5 (62,5) 4 (44,4) 1 (25,0) 5 (62,5) 19 (17,1) 95 (29,2)
AEs che hanno portato all’interruzione del farmaco in studio, n (%) 0 3 (37,5) 2 (22,2) 1 (25,0) 5 (62,5) 12 (10,8) 88 (27,1)
AEs correlate al farmaco che hanno portato all’interruzione del farmaco in studio, n (%) 0 3 (37,5) 2 (22,2) 1 (25,0) 5 (62,5) 9 (8,1) 61 (18,8)
irAEs, n (%) 1 (100,0) 7 (87,5) 7 (77,8) 2 (50,0) 4 (50,0) 68 (61,3) 234 (72,0)
AE, n (%) 1 (100,0) 8 (100,0) 9 (100,0) 4 (100,0) 8 (100,0) 108 (97,3) 315 (96,9)
AEs, correlate al farmaco n (%) 1 (100,0) 7 (87,5) 9 (100,0) 2 (50,0) 7 (87,5) 88 (79,3) 274 (84,3)

MedDRA v.17.0 per lo studio CA184070, v.19.0 per lo studio CA184178, e V.12.1 per i dati aggregati di sicurezza negli adulti. NA = non valutata

Per gli adulti, le morti riportate in questa tabella sono avvenute entro 70 giorni dall’ultima dose, indipendentemente da una correlazione. Per i pazienti pediatrici le morti sono quelle relative ad eventi verificatisi nello studio entro 30 giorni dall’ultima dose, ad eccezione di "Tutte le morti" che si sono verificate più di 30 giorni dopo l’ultima dose. Nello studio CA184178, le morti sono state riportate almeno 90 giorni dall’ultima dose.

Attribuzione ad ipilimumab riportata come Possibile, Probabile, Definita, o Mancante per lo studio CA184178 e per i dati aggregati di sicurezza negli adulti e Correlati o Mancanti per lo studio CA184070.

Abbreviazioni: SAEs = reazione avversa grave; AEs = reazione avversa; irAEs = reazione avversa immuno-correlata

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

La dose massima tollerata di ipilimumab non è stata stabilita. Negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto fino a 20 mg/kg senza apparenti effetti tossici.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC11. Meccanismo d’azione

L’antigene 4 del linfocita T citotossico (CTLA-4) è un regolatore chiave dell’attività delle cellule T. Ipilimumab è un inibitore del checkpoint immunitario CTLA-4 che blocca il segnale inibitorio delle cellule T indotto dalla via del CTLA-4, aumentando il numero di cellule T effettrici reattive che si mobilitano per sferrare un attacco immunitario diretto delle cellule T alle cellule tumorali. Il blocco del CTLA-4 può anche ridurre la funzione delle cellule T regolatrici, il che può contribuire ad una risposta immunitaria anti tumorale. Ipilimumab può selettivamente eliminare le cellule T regolatrici nella sede del tumore, portando ad un aumento del rapporto intratumorale

cellule T effettrici/cellule T regolatrici che conduce alla morte della cellula tumorale. Effetti farmacodinamici

Nei pazienti affetti da melanoma che hanno ricevuto ipilimumab, la conta linfocitaria assoluta (ALC) media nel sangue periferico è aumentata durante tutto il periodo del dosaggio di induzione. Negli studi di Fase 2, tale aumento è stato dose-dipendente. Nello Studio MDX010-20 (vedere paragrafo 5.1), ipilimumab 3 mg/kg, somministrato con o senza gp100, ha aumentato la conta linfocitaria assoluta (ALC) durante tutto il periodo del dosaggio di induzione, ma non sono state osservate variazioni significative della conta linfocitaria assoluta (ALC) nel gruppo di controllo costituito dai pazienti che hanno ricevuto il solo vaccino peptidico sperimentale gp100.

Nel sangue periferico dei pazienti affetti da melanoma, un aumento medio della percentuale di cellule T attivate HLA-DR+ CD4+ e CD8+ è stato osservato dopo il trattamento con ipilimumab, coerentemente con il suo meccanismo d’azione. È stato inoltre osservato un aumento medio della

percentuale delle cellule T della memoria centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ e CD8+ ed un aumento medio più modesto ma significativo della percentuale di cellule T della memoria effettrice

(CCR7- CD45RA-) CD8+ dopo il trattamento con ipilimumab. Efficacia e sicurezza clinica

Ipilimumab in associazione con nivolumab

Per ulteriori informazioni sull’efficacia clinica e la sicurezza associate alle raccomandazioni posologiche di nivolumab quando somministrato in monoterapia dopo la terapia in associazione con ipilimumab, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab.

Sulla base del modello dose/esposizione che valuta l’efficacia e la sicurezza, non vi sono differenze clinicamente significative nell’efficacia e nella sicurezza tra una dose di nivolumab di 240 mg ogni 2 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane. Inoltre, sulla base di queste valutazioni, non ci sono state

differenze clinicamente significative tra una dose di nivolumab di 480 mg ogni 4 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane nel RCC.

Studi clinici

Melanoma

Il vantaggio in termini di sopravvivenza globale di ipilimumab alla dose consigliata di 3 mg/kg, nei pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) precedentemente trattati, è stato dimostrato in uno studio di Fase 3 (MDX010-20). I pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del SNC, metastasi cerebrali attive, virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite B ed epatite C non sono stati inclusi nello studio clinico MDX010-20. Gli studi clinici escludevano i pazienti con ECOG performance status > 1 e melanoma delle mucose. Sono stati esclusi anche i pazienti senza metastasi epatiche che presentavano valori basali di AST > 2,5 x LSN, i pazienti con metastasi epatiche che presentavano valori basali di AST > 5 x LSN e i pazienti con bilirubina totale al basale ≥ 3 x LSN.

Per i pazienti con una storia di patologia autoimmune, vedere anche il paragrafo 4.4.

MDX010-20

Uno studio in doppio cieco di Fase 3 ha arruolato pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o avanzato) trattati in precedenza con regimi contenenti una o più delle seguenti sostanze: IL-2, dacarbazina, temozolomide, fotemustina o carboplatino. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1:1 a ricevere 3 mg/kg di ipilimumab + un vaccino peptidico sperimentale gp100 (gp100), 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia o gp100 da solo. Tutti i pazienti erano di tipo HLA-A2*0201; questo tipo di HLA supporta la presentazione della gp100 nel sistema immunitario. I pazienti erano stati arruolati indipendentemente dal loro status di mutazione BRAF al basale. I pazienti hanno ricevuto ipilimumab ogni 3 settimane per 4 dosi, in base alla tollerabilità (terapia di induzione). I

pazienti che hanno presentato un evidente aumento della massa tumorale prima del completamento del periodo di induzione ed un performance status adeguato, hanno continuato la terapia di induzione, come tollerata. La risposta tumorale a ipilimumab è stata valutata, approssimativamente alla settimana 12, dopo il completamento della terapia di induzione.

Un trattamento aggiuntivo con ipilimumab (ri-trattamento) è stato offerto a quei pazienti in progressione di malattia (PD) dopo una risposta clinica iniziale (PR o CR) o dopo malattia stabile (SD) (secondo i criteri OMS modificati) > 3 mesi dalla prima valutazione del tumore. Come endpoint primario è stata considerata la OS nel Gruppo ipilimumab + gp100 vs il gruppo gp100. Come

principali endpoint secondari sono state considerate la OS nel Gruppo ipilimumab + gp100 vs gruppo ipilimumab in monoterapia e la OS nel gruppo ipilimumab in monoterapia vs gruppo gp100.

Complessivamente sono stati randomizzati 676 pazienti: 137 al gruppo ipilimumab in

monoterapia, 403 al gruppo ipilimumab + gp100 e 136 al gruppo gp100 da solo. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto tutte le 4 dosi durante l’induzione. Trentadue pazienti hanno ricevuto un

ri-trattamento: 8 nel gruppo ipilimumab in monoterapia, 23 nel gruppo ipilimumab + gp100 e 1 nel gruppo gp100. La durata del follow-up è stata di 55 mesi. Le caratteristiche al basale sono risultate ben equilibrate tra tutti i gruppi. L’età mediana era di 57 anni. La maggior parte dei pazienti (71-73%) era affetta da una malattia in stadio M1c ed il 37-40% dei pazienti presentava valori elevati di lattato deidrogenasi (LDH) al basale. Un totale di 77 pazienti presentava un’anamnesi positiva per metastasi cerebrali precedentemente trattate.

I regimi contenenti ipilimumab hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di OS rispetto al gruppo di controllo gp100. L’hazard ratio (HR) per il confronto della OS fra gruppo ipilimumab in monoterapia e gruppo gp100 è stato di 0,66 (IC al 95%: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Dall’analisi di sottogruppo, il beneficio osservato in termini di OS è stato coerente tra la maggior parte dei sottogruppi di pazienti (stadio-M [metastasi], precedente interleuchina-2, LDH al basale, età, sesso, tipo e numero di precedenti terapie). Tuttavia, per le donne con più di 50 anni di età, i dati che supportano un beneficio di ipilimumab in termini di OS sono stati limitati. Poichè l’analisi dei sottogruppi ha incluso solo un piccolo numero di pazienti, da questi dati non possono essere tratte delle conclusioni definitive.

I tassi mediani e stimati di OS a 1 anno e 2 anni sono indicati nella Tabella 8.

Tabella 8: Sopravvivenza globale (OS) in MDX010-20
Ipilimumab 3 mg/kg
n= 137
gp100 a
n= 136
Mediana Mesi (IC al 95%) 10 mesi
(8,0-13,8)
6 mesi
(5,5-8,7)
OS a 1 anno % (IC al 95%) 46% (37,0-54,1) 25% (18,1-32,9)
OS a 2 anni % (IC al 95%) 24% (16,0-31,5) 14% (8,0-20,0)

a Il vaccino peptidico gp100 è un controllo sperimentale.

Nel Gruppo ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia, la OS mediana è stata di 22 mesi e 8 mesi rispettivamente per i pazienti con SD e per i pazienti con PD. Al momento della presente analisi, non sono state raggiunte le mediane per i pazienti con CR o PR.

Nei pazienti per i quali è stato necessario un ri-trattamento, il BORR si è attestato al 38% (3 pazienti su 8) nel gruppo ipilimumab in monoterapia ed allo 0% nel gruppo gp100. Il tasso di controllo della malattia (DCR) (definito come CR+PR+SD) è stato del 75% (6 pazienti su 8) e dello 0% rispettivamente. A causa del numero limitato di pazienti in queste analisi, non possono essere tratte delle conclusioni definitive relativamente all’efficacia di ipilimumab nel ri-trattamento.

Lo sviluppo o il mantenimento dell’attività clinica dopo il trattamento con ipilimumab sono risultati simili con o senza l’uso di corticosteroidi sistemici.

CA184-169

Uno studio in doppio cieco di Fase 3 che ha arruolato pazienti con melanoma non resecabile di Stadio III o IV precedentemente trattati o non trattati. Sono stati randomizzati un totale di 727 pazienti, 362 a ricevere ipilimumab 3 mg/kg e 365 a ricevere ipilimumab 10 mg/kg, ogni 3 settimane per 4 dosi. La OS mediana (95% IC) è stata di 16 mesi (11,63; 17,84) nel gruppo ipilimumab 10 mg/kg, e

di 12 mesi (9,86; 13,27) nel gruppo ipilimumab 3 mg/kg. Il confronto tra la sopravvivenza globale nel gruppo ipilimumab 10 mg/kg e quella nel gruppo ipilimumab 3 mg/kg ha mostrato un

HR = 0,84 (95% IC: 0,70; 0,99; P-value = 0,04). Tra il gruppo 10 mg/kg e quello 3 mg/kg non sono state osservate differenze statisticamente significative nella sopravvivenza libera da progressione (PFS). (HR 0,89 con un IC al 95% pari a 0,76; 1,04 ed un log-rank test P-value = 0,1548). Nei gruppi 10 mg/kg e 3 mg/kg il BORR è stato simile. Il BORR è stato del 15,3% (95% IC: 11,8; 19,5) nel gruppo 10 mg/kg e del 12,2% (95% IC: 9,0; 16,0) nel gruppo 3 mg/kg. La dose di ipilimumab di

10 mg/kg è stata associata ad un più alto tasso di reazioni avverse rispetto alla dose di 3 mg/kg. Le frequenze delle reazioni avverse gravi nei gruppi 10 mg/kg e 3 mg/kg sono state 37% e 18%, e le 3 reazioni avverse gravi più comuni sono state diarrea (10,7% vs 5,5%), colite (8,0% vs 3,0%), ed ipofisite (4,4% vs 1,9%). Reazioni avverse che hanno portato ad interruzione del trattamento nei gruppi 10 mg/kg e 3 mg/kg si sono verificate nel 31% e nel 19% dei pazienti, con reazioni avverse che hanno portato a decesso in 4 e 2 pazienti, rispettivamente.

Alla dose raccomandata di 3 mg/kg, la OS mediana nel sottogruppo donne con età ≥ a 50 anni è stata simile a quella osservata nella popolazione complessiva: (11,40 vs 11,53 mesi). La OS mediana alla dose raccomandata di 3 mg/kg nel sottogruppo con metastasi cerebrali al basale è stata di 5,67 mesi.

Altri studi

La OS di ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia in pazienti naive alla chemioterapia derivante da studi clinici di fase 2 e 3 (N= 78; randomizzati) e nei pazienti naive al trattamento (N= 273 e N= 157) in due studi osservazionali retrospettivi è stata generalmente coerente. Nei due studi osservazionali, il 12,1% ed il 33,1% dei pazienti aveva metastasi cerebrali al momento della diagnosi di melanoma avanzato.

La OS mediana ed il tasso di sopravvivenza stimato a 1 anno, a 2 anni, a 3 anni e a 4 anni sono mostrati nella Tabella 9. Il tasso di sopravvivenza stimato ad 1 anno, a 2 anni e a 3 anni nei pazienti naive alla chemioterapia (N= 78), derivante da studi clinici di fase 2 e 3, è stato rispettivamente del 54,1% (IC al 95%: 42,5 – 65,6), del 31,6% (IC al 95%: 20,7 – 42,9) e del 23,7%

(IC al 95%: 14,3 – 34,4).

Tabella 9: Sopravvivenza globale negli studi osservazionali
CA184338 n= 273 CA184332 n= 157
OS mediana (95% IC) 14 mesi
(12,8-18,7)
10 mesi
(7,0-12,8)
OS a 1 anno % (IC al 95%) 59% (52,5-64,3) 44% (35,5-51,4)
OS a 2 anni % (IC al 95%) 39% (33,1-44,8) 26% (18,9-33,3)
OS a 3 anni % (IC al 95%) 31% (25,5-36,7) 22% (15,5-29,2)
OS a 4 anni % (IC al 95%) 26% (20,4-31,3) 22% (15,5-29,2)

Nello studio CA184332 i pazienti con metastasi cerebrali hanno avuto una OS mediana di 7 mesi (95% IC: 5,06 – 12,81) ed i pazienti senza metastasi cerebrali hanno avuto una OS mediana di 14,1 mesi (95% IC: 9,96-Non stimata).

Nello studio CA184338 i pazienti con metastasi cerebrali hanno avuto una OS mediana di 6,3 mesi (95% IC: 3,2 – 12,0) ed i pazienti senza metastasi cerebrali hanno avuto una OS mediana di 17,7 mesi (95% IC: 13,6-12,1).

Il beneficio di sopravvivenza a lungo termine del trattamento con ipilimumab (alla dose di 3 mg/kg) è stato dimostrato attraverso l’analisi aggregata dei dati di OS derivanti dagli studi clinici in pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati e naive al trattamento (N = 965). Le curve di Kaplan- Meier per l’OS hanno rivelato un plateau con inizio intorno all’anno 3 (tasso OS = 21% [95% IC: 17- 24]) che si è esteso in alcuni pazienti fino a 10 anni (vedere Fìgura 1).

Sopravvivenza Globale (proporzione)

Figura 1: Sopravvivenza Globale con ipilimumab 3 mg/kg nell’analisi aggregata

Tempo (mesi)

N. a Rischio
3,0
mg/kg
965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 0

Studio randomizzato di fase 3 su ipilimumab in associazione con nivolumab o di nivolumab in monoterapia vs. ipilimumab come monoterapia (CA209067)

La sicurezza e l’efficacia di ipilimumab 3 mg/kg in associazione con nivolumab 1 mg/kg o nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209067). Le differenze tra i due gruppi di trattamento contenenti nivolumab sono state valutate in maniera descrittiva. Questo studio includeva pazienti adulti con melanoma confermato non resecabile di stadio III o stadio IV. I pazienti dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o 1. Sono stati arruolati i pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica anti-tumorale per il melanoma non resecabile o metastatico. Una precedente terapia adiuvante o neo-adiuvante era consentita se era stata completata almeno 6 settimane prima della randomizzazione. I pazienti con malattia autoimmune in atto, melanoma oculare/uveale o metastasi cerebrali o leptomeningee attive sono stati esclusi dallo studio.

Un totale di 945 pazienti sono stati randomizzati a ricevere ipilimumab in associazione con nivolumab (n = 314), nivolumab in monoterapia (n = 316) o ipilimumab in monoterapia (n = 315). I pazienti nel braccio di associazione hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg in un periodo di 60 minuti e ipilimumab

3 mg/kg in un periodo di 90 minuti somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguite da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio

nivolumab in monoterapia hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg e un placebo corrispondente a nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito dal placebo ogni 2 settimane. La randomizzazione è stata stratificata per espressione di PD-L1 (≥ 5% vs. < 5% espressione sulla membrana della cellula tumorale), stato BRAF e stadio M secondo il sistema di stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC). Il trattamento è continuato fino a quando si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le rivalutazioni del tumore sono state condotte

12 settimane dopo la randomizzazione e quindi ogni 6 settimane per il primo anno ed ogni

12 settimane successivamente. Le misure di esito co-primario erano la sopravvivenza libera da progressione e l’OS. Sono stati inoltre valutati l’ORR e la durata della risposta.

Le caratteristiche al basale tra i tre gruppi di trattamento erano bilanciate. L’età mediana era pari a

61 anni (range: 18-90 anni), il 65% dei pazienti erano maschi ed il 97% erano bianchi. Il performance status ECOG era pari a 0 (73%) o 1 (27%). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in

stadio IV secondo AJCC (93%); il 58% aveva una malattia M1c all’ingresso nello studio. Il 22% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante. Il 32% dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF positiva; il 26,5% dei pazienti aveva un’espressione del tumore sulla membrana cellulare PD-L1 ≥ 5%. Il 4% dei pazienti aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali ed il 36% dei pazienti aveva un livello di LDH al basale superiore al limite superiore della norma (LSN) all’ingresso nello studio. Tra i pazienti con espressione tumorale del PD-L1 quantificabile, la distribuzione dei pazienti era bilanciata tra i tre gruppi di trattamento. L’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

I risultati della PFS (con un follow-up minimo di 18 mesi) sono mostrati nella Figura 2 (tutta la popolazione randomizzata), nella Figura 3 (cut-off del PD-L1 tumorale del 5%) e nella Figura 4 (cut-off del PD-L1 tumorale dell’1%).

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 2: Sopravvivenza libera da progressione (CA209067)

Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

314 219 174 156 133 126 103 48 8 0

Nivolumab

316 177 148 127 114 104 94 46 8 0

Ipilimumab

315 137 78 58 46 40 25 15 3 0

– – -*- – – – Nivolumab+ipilimumab (eventi: 161/314), mediana e 95% IC: 11,50 (8,90; 22,18).

Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 49% (44; 55)

──∆─── Nivolumab (eventi: 183/316), mediana e 95% IC: 6,87 (4,34; 9,46).

Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 42% (36; 47)

– – -- – – Ipilimumab (eventi: 245/315), mediana e 95% IC: 2,89 (2,79; 3,42) Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 18% (14; 23)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab (analisi primaria) -HR (99,5% IC): 0,42 (0,32; 0,56) p-value: < 0,0001

Nivolumab vs. ipilimumab (analisi primaria) – HR (99,5% IC): 0,55 (0,42; 0,73); p-value: < 0,0001

Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab (analisi descrittiva) – HR (95% IC): 0,76 (0,62; 0,95)

Figura 3: Sopravvivenza libera da progressione per espressione PD-L1: cut-off del 5% (CA209067)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Espressione PD-L1 < 5%

Sopravvivenza libera da progressione (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

210 142 113 101 86 81 69 31 5 0

Nivolumab

208 108 89 75 69 62 55 29 7 0

Ipilimumab

202 82 45 34 26 22 12 7 0 0

– – -*- – – – Nivolumab+Ipilimumab (eventi 111/210), mediana e 95% IC : 11,10 (7,98; 22,18)

──∆─── Nivolumab (eventi: 125/208), mediana e 95% IC: 5,32 (2,83; 7,06)

– – -- – – Ipilimumab (eventi: 159/202), mediana e 95% IC: 2,83 (2,76; 3,09)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,42 (0,33; 0,54)

Nivolumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,57 (0,45; 0,72)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab – hazard ratio: 0,74 (0,58; 0,96)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Espressione PD-L1 ≥ 5%

Sopravvivenza libera da progressione (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

68 53 44 39 33 31 22 13 3 0

Nivolumab

80 57 51 45 39 37 36 16 1 0

Ipilimumab

75 40 21 17 14 12 8 6 2 0

– – -*- – – – Nivolumab+Ipilimumab (eventi: 29/68), mediana e 95% IC: N.A. (9,72; N,A.)

──∆─── Nivolumab (eventi: 38/80), mediana e 95% IC: 21,95 (8,90; N.A.)

– – -- – – Ipilimumab (eventi: 57/75), mediana e 95% IC: 3,94 (2,79; 4,.21)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,35 (0,22; 0,55)

Nivolumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,41 (0,27; 0,62)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab – hazard ratio: 0,87 (0,54; 1,41)

Figura 4: Sopravvivenza libera da progressione per espressione PD-L1: cut-off del 1% (CA209067)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Espressione PD-L1 < 1%

Sopravvivenza libera da progressione (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

123 82 65 59 50 46 41 18 4 0

Nivolumab

117 50 43 35 33 29 27 11 3 0

Ipilimumab

113 39 20 15 12 10 4 3 0 0

– – -*- – – – Nivolumab+Ipilimumab (eventi 63/123), mediana e 95% IC : 11,24 (6,93; 23,03)

──∆─── Nivolumab (eventi: 77/117), mediana e 95% IC: 2,83 (2,76; 5,13)

– – -- – – Ipilimumab (eventi: 87/113), mediana e 95% IC: 2,79 (2,66; 2,96)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,39 (0,28; 0,54)

Nivolumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,65 (0,48; 0,88)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab – hazard ratio: 0,60 (0,43; 0,84)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Espressione PD-L1 ≥ 1%

Sopravvivenza libera da progressione (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

155 113 92 81 69 66 50 26 4 0

Nivolumab

171 115 97 85 75 70 64 34 5 0

Ipilimumab

164 83 46 36 28 24 16 10 2 0

– – -*- – – – Nivolumab+Ipilimumab (eventi: 77/155), mediana e 95% IC: 12,35 (8,74; N.A.)

──∆─── Nivolumab (eventi: 86/171), mediana e 95% IC: 14,00 (7,03; N.A.)

– – -- – – Ipilimumab (eventi: 129/164), mediana e 95% IC: 3,91 (2,83; 4,17)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,42 (0,31; 0,55)

Nivolumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,44 (0,34; 0,58)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab – hazard ratio: 0,94 (0,69; 1,28)

L’analisi finale dell’OS è stata effettuata quando tutti i pazienti avevano follow-up minimo di 28 mesi. Un’analisi aggiuntiva effettuata ad un follow-up minimo di 36 mesi mostra risultati dell’OS consistenti con quelli dell’analisi iniziale. I risultati dell’OS derivanti da queste analisi di follow-up sono mostrati nella Figura 5 (tutti i randomizzati), nella Figura 6 (cut-off per il PD-L1 all’1% valutato a livello tumorale), e nella Tabella 10 (cut-off per il PD-L1 al 5% valutato a livello tumorale).

L’analisi dell’OS non era stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive. Una terapia sistemica successiva era stata ricevuta dal 31,8%, 44,3% e dal 62,2% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio in associazione, nel braccio nivolumab in monoterapia e nel braccio ipilimumab. Un’immunoterapia successiva (inclusa terapia anti-PD1, anticorpi anti-CTLA-4 o altra immunoterapia) era stata ricevuta dal 14,6%, 29,1%, e 44,1% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio in associazione, nel braccio nivolumab in monoterapia e nel braccio ipilimumab.

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 5 Sopravvivenza globale (CA209067) – Follow-up minimo di 36 mesi

Sopravvivenza globale (Mesi)

314 292 265 247 226 221 209 200 198 192 186 180 177 131 27 3 0
Nivolumab
316 292 265 244 230 213 201 191 181 175 171 163 156 120 28 0 0
Ipilimumab
315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 100 68 20 2 0

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

– – -*- – – – Nivolumab+ipilimumab (eventi: 139/314), mediana e 95% IC: N.A. (38,18; N,A.)

Tasso OS e 95% IC a 12 mesi: 73% (68;78), 24 mesi: 64% (59; 69) e 36 mesi: 58% (52; 63)

──∆─── Nivolumab (eventi: 158/316), mediana e 95% IC: 37,59 mesi (29,08; N.A.)

Tasso OS e 95% IC a 12 mesi: 74% (69; 79), 24 mesi: 59% (53; 64) e 36 mesi: 52% (46; 57)

– – -- – – Ipilimumab (eventi: 206/315), mediana e 95% IC: 19,94 mesi (16,85; 24,61)

Tasso OS e 95% IC a 12 mesi: 67% (61; 72), 24 mesi: 45% (39; 50) e 36 mesi: 34% (29; 39)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab (analisi primaria) – HR (95% IC): 0,55 (0,45; 0,69); p-value: <0,0001

Nivolumab vs ipilimumab (analisi primaria) – HR (95% IC): 0,65 (0,53; 0,80); p-value: <0,0001

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab (analisi descrittiva) – HR (95% IC): 0,85 (0,68; 1,07)

Figura 6: Sopravvivenza globale per espressione PD-L1: cut off del 1% (CA209067) – Follow-up minimo di 36 mesi

Probabilità di sopravvivenza globale

Espressione PD-L1 < 1%

102 91 82 82 79 74 74 72 70 67 65 50 11 2 0
86 76 73 65 62 59 57 55 53 51 49 37 7 0 0
87 79 71 61 57 50 44 43 36 34 33 24 8 1 0

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab 123 113

Nivolumab

117 103

Ipilimumab

113 96

Sopravvivenza globale (Mesi)

– – -*- – – – Nivolumab+Ipilimumab (eventi: 59/123), mediana e 95% IC: N.A. (26,45; N,A.)

──∆─── Nivolumab (eventi: 71/117), mediana e 95% IC : 23,46 mesi (13,01; 36,53)

– – -- – – Ipilimumab (eventi: 77/113), mediana e 95% IC: 18,56 mesi (13,67; 23,20) Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,59 (0,42; 0,82)

Nivolumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,84 (0,61; 1,16)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab – hazard ratio: 0,70 (0,49; 0,99)

Probabilità di sopravvivenza globale

Espressione PD-L1 ≥ 1%

Sopravvivenza globale (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

155 144 132 127 116 112 105 102 101 99 96 94 93 66 14 1 0
Nivolumab
171 165 158 148 139 131 122 117 112 109 108 102 99 76 18 0 0
Ipilimumab
164 155 137 125 113 101 88 82 76 73 67 64 58 38 10 0 0

– – -*- – – – Nivolumab+Ipilimumab (eventi: 63/155), mediana e 95% IC: N.A. (39,06; N,A.)

──∆─── Nivolumab (eventi: 71/171), mediana e 95% IC: N.A. (40,21; N,A.)

– – -- – – Ipilimumab (eventi: 103/164), mediana e 95% IC: 21,49 mesi (16,85; 29,08)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,55 (0,40; 0,75)

Nivolumab vs. Ipilimumab – hazard ratio: 0,54 (0,40; 0,73)

Nivolumab+Ipilimumab vs. Nivolumab – hazard ratio: 1,02 (0,73; 1,43)

Tabella 10: Riassunto della sopravvivenza globale per espressione del PD-L1: cut-off del 5%-

CA209067 – Follow-up minimo di 36 mesi

Espressione tumorale PDL-1 n nivolumab + ipilimumab OS Mediana (95% IC) n ipilimumab
OS Mediana (95% IC)
Hazard Ratio (95% IC)
<5% 210 NR (32,72, NR) 202 18,40 (13,70; 22,51) 0,56 (0,43; 0,72)
5% 68 NR (39,06, NR) 75 28,88 (18,10; NR) 0,59 (0,36; 0,97)
nivolumab
OS Mediana (95% IC)
ipilimumab
OS Mediana (95% IC)
Hazard Ratio (95% IC)
<5% 208 35,94 (23,06; NR) 202 18,40 (13,70; 22,51) 0,68 (0,53; 0,87)
5% 80 NR (35,75; NR) 75 28,88 (18,10; NR) 0,60 (0,38; 0,95)
nivolumab + ipilimumab OS Mediana (95% IC) nivolumab
OS Mediana (95% IC)
Hazard Ratio (95% IC)
<5% 210 NR (32,72; NR) 208 35,94 (23,06; NR) 0,82 (0,62; 1,08)
5% 68 NR (39,06; NR) 80 NR (35,75; NR) 0,99 (0,59; 1,67)
NR = non raggiunta

Il follow-up minimo per le analisi di ORR era 28 mesi.
Le risposte sono riassunte nella Tabella 11.
Tabella 11: Risposta Obiettiva (CA209067)

nivolumab + ipilimumab (n=314) nivolumab (n=316) ipilimumab (n=315)
Risposta Obiettiva 185 (59%) 141 (45%) 60 (19%)
(95% IC)
Odds ratio (vs.
ipilimumab) (99,5% IC)
(53,3; 64.4)
6,50
(3,81; 11,08.)
(39,1; 50,3)
3,54
(2,10; 5,95)
(14,9; 23,8)
Risposta completa (CR) 54 (17%) 47 (15%) 14 (4%)
Risposta parziale (PR) 131 (42%) 94 (30%) 46 (15%)
Malattia Stabile (SD) 36 (12%) 31 (10%) 67 (21%)

Durata della risposta

Non raggiunta

+ + + +

Mediana (intervallo), mesi

(0+ – 33,3+) 31,1 (0

– 32,3 ) 18,2 (0

– 31,5 )

Proporzione ≥ 12 mesi in durata 64% 70% 53%

Proporzione ≥ 24 mesi in durata 50% 49% 32%

ORR (95% IC) per livello di espressione tumorale del PD-L1

56% (49,2; 63,0) 42% (35,5; 49,3) 18% (12,8; 23,8)
<5% n=210 n=208 n=202
74% (61,4; 83,5) 59% (47,2; 69,6) 21% (12,7;32,3)
≥5% n=68 n=80 n=75
55% (45,2; 63,5) 35% (26,5; 44,4) 19% (11,9; 27,0)
<1% n=123 n=117 n=113
65% (57,1; 72,6) 55% (47,2; 62,6) 19% (13,2; 25,7)
≥1% n=155 n=171 n=164

+” denota un’osservazione censurata.

Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato un beneficio significativo in termine di PFS ed OS ed un maggiore ORR rispetto ad ipilimumab. I risultati di PFS osservati a 18 mesi di follow-up ed i risultati di ORR e OS a 28 mesi di follow-up sono stati dimostrati in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti, inclusi performance status ECOG al basale, stato BRAF, stadio M, età, anamnesi di metastasi cerebrali e livello di LDH al basale. Questa osservazione

è confermata con i risultati dell’OS ad un follow-up minimo di 36 mesi

Nei 128 pazienti che hanno interrotto ipilimumab in associazione con nivolumab a causa delle reazioni avverse dopo 18 mesi di follow-up, la PFS mediana è stata di 16,7 mesi (95% IC: 10,2; NA). Nei 131 pazienti che hanno interrotto l’associazione a causa delle reazioni avverse dopo 28 mesi di follow-up l’ORR è stato del 71% (93/131), con il 20% (26/131) dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa, e l’OS mediana non è stata raggiunta.

Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato tassi di risposta obiettiva più elevati rispetto a ipilimumab, indipendentemente dai livelli di espressione del PD-L1. Dopo follow-up di 28 mesi, l’ORR era più elevato per l’associazione di nivolumab ad ipilimumab rispetto a nivolumab in monoterapia per tutti i livelli di espressione tumorale del PD-L1 (vedere tabella 11), con la migliore risposta complessiva di risposta completa correlata ad un miglioramento del tasso di sopravvivenza.

Dopo un follow-up di 28 mesi, la durata mediana della risposta per pazienti con un livello di espressione tumorale PD-L1 ≥ 5% non è stata raggiunta (range: 0+-31,6+) nel braccio trattato con l’associazione, non è stata raggiunta (range: 2,8-30,6+) nel braccio trattato con nivolumab in monoterapia e non è stata raggiunta (range: 1,4-30,6+) nel braccio trattato con ipilimumab. Al livello di espressione tumorale PD-L1 < 5%, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta

(range: 0++-33,3+) nel braccio trattato con l’associazione, non è stata raggiunta (range: 0+-32,3+) nel

braccio trattato con nivolumab in monoterapia e di 18,2 mesi (range: 0,0+-31,5+) nel braccio trattato con ipilimumab in monoterapia

Non è possibile stabilire in modo affidabile un chiaro cut-off per l’espressione del PD-L1 quando si considerano gli esiti rilevanti della risposta tumorale, la PFS e l’OS. I risultati delle analisi multivariate esplorative hanno identificato caratteristiche del paziente e del tumore (performance status ECOG, stadio M, LDH al basale, status di mutazione BRAF, status PDL-1 e sesso) che potrebbero contribuire all’esito della sopravvivenza.

Efficacia secondo lo stato BRAF: dopo un follow-up di 18 mesi i pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600] ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere ipilimumab in associazione con nivolumab avevano rispettivamente una PFS mediana di 15,5 mesi

(95% IC: 8,0; NA) e di 11,3 mesi (95% IC: 8,3; 22,2), mentre quelli nel braccio nivolumab in

monoterapia avevano, rispettivamente, una PFS mediana di 5,6 mesi (95% IC: 2,8; 9,3) e 7,1 mesi (95% IC: 4,9; 14,3). Dopo un follow-up di 28 mesi i pazienti con mutazione BRAF[V600]

positiva ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere ipilimumab in associazione con nivolumab avevano un ORR di 67,6% (95% IC: 57,7; 76,6; n = 102) e

54,7% (95% IC: 47,8; 61,5; n = 212) rispettivamente, mentre i pazienti randomizzati a nivolumab in

monoterapia avevano una ORR di 36,7% (95% IC: 27,2; 47,1; n = 98) e 48,2%

(95% IC: 41,4; 55,0; n = 218), rispettivamente. Dopo un follow-up di 28 mesi l’OS mediana non era stata raggiunta in nessuno dei bracci contenenti nivolumab indipendentemente dallo status di BRAF.

L’HR per l’OS per ipilimumab in associazione con nivolumab vs. nivolumab in monoterapia era 0,71 (95% IC: 0,45; 1,13) per i pazienti con mutazione BRAF[V600] positiva e

0,97 (95% IC: 0,74; 1,28) per i pazienti con tumori BRAF wild-type.

Studio randomizzato di Fase 2 di ipilimumab in associazione con nivolumab e ipilimumab (CA209069)

Lo studio CA209069 era uno studio di Fase 2, randomizzato, in doppio cieco, che valutava la associazione di nivolumab ed ipilimumab rispetto al solo ipilimumab in 142 pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) con criteri di inclusione simili a quelli dello studio CA209067 ed analisi primaria in pazienti con melanoma BRAF wild-type (77% dei pazienti). L’ORR come valutato dallo sperimentatore è stato del 61% (95% IC: 48,9; 72,4) nel braccio trattato con l’associazione (n = 72) versus l’11% (95% IC: 3,0; 25,4) nel braccio trattato con ipilimumab (n = 37).

I tassi stimati di OS a 2 e a 3 anni sono stati rispettivamente del 68% (95% IC: 56; 78) e del 61% (95% IC: 49; 71) per l’associazione (n = 73) e del 53% (95% IC: 36; 68) e

del 44% (95% IC: 28; 60) per ipilimumab (n = 37). Carcinoma a cellule renali (RCC)

Studio randomizzato di fase 3 di ipilimumab in associazione con nivolumab vs. sunitinib (CA209214) La sicurezza e l’efficacia di ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del RCC avanzato/metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209214). Lo studio includeva pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico, non precedentemente trattati, con componente a cellule chiare. La popolazione di efficacia primaria includeva quei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole con almeno 1 o più di 6 fattori di rischio prognostici secondo i criteri International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (meno di un anno dal momento della diagnosi iniziale del carcinoma a cellule renali alla randomizzazione, performance status Karnofsky < 80%, emoglobina inferiore al limite inferiore della norma, calcio corretto superiore a 10 mg/dL, conta piastrinica superiore al limite superiore della norma, e conteggio assoluto dei neutrofili superiore al limite superiore della norma).

Questo studio includeva pazienti indipendentemente dallo stato PD-L1 del loro tumore. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con performance status Karnofsky < 70% ed i pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio prognostico secondo IMDC e alla regione.

Un totale di 1096 pazienti sono stati randomizzati nello studio, 847 dei quali avevano RCC a rischio intermedio/sfavorevole ed hanno ricevuto o ipilimumab 1 mg/kg (n = 425) somministrato per via endovenosa in un periodo di 30 minuti in associazione con nivolumab 3 mg/kg somministrato per via endovenosa in un periodo di 60 minuti ogni 3 settimane per 4 dosi seguito da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane o sunitinib (n = 422) 50 mg al giorno, somministrato oralmente per 4 settimane seguito da 2 settimane di interruzione, ad ogni ciclo. Il trattamento è continuato fino a quando si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e continuate successivamente ogni 6 settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane fino a progressione o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. Il trattamento oltre la progressione iniziale di malattia definita su valutazione dello sperimentatore secondo i RECIST, versione 1.1 era permesso se a giudizio dello sperimentatore il paziente aveva beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio. Le misure di esito di efficacia primaria erano l’OS, l’ORR e la PFS determinate da una Revisione Centrale Indipendente in Cieco (BICR) nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole.

Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a

61 anni (range: 21-85) con il 38% di pazienti di età  65 anni e l’8% di età  75 anni. La maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (73%) e di razza bianca (87%), e il 31% e il 69% dei pazienti aveva un KPS basale compreso tra 70 e 80% e tra 90 e 100%, rispettivamente. La durata mediana del tempo tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione era di 0,4 anni sia nel gruppo ipilimumab 1 mg/kg in associazione con nivolumab 3 mg/kg sia nel gruppo sunitinib. La durata mediana del trattamento è stata di 7,9 mesi (range: 1 giorno-21,4+ mesi) nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione con nivolumab e 7,8 mesi (range: 1 giorno-20,2+ mesi) nei pazienti trattati con sunitinib. Ipilimumab in associazione con nivolumab è stato continuato oltre la progressione nel 29% dei pazienti.

Le curve di Kaplan-Meier per l’OS (con un follow-up minimo di 24 mesi) nei pazienti con rischio intermedio/sfavorevole sono mostrate nella Figura 7.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 7: Curva di Kaplan-Meier per l’OS nei pazienti con rischio intermedio/sfavorevole (CA209214)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + Ipilimumab

Sopravvivenza globale (Mesi)

425 399 372 348 332 317 306 282 257 201 102 33 4 0

Sunitinib

422 387 352 316 288 253 233 216 196 147 87 36 3 0

Nivolumab + ipilimumab (eventi: 166/425), mediana e 95,0% IC: NA (32,49; NA) Sunitinib (eventi: 209/422), mediana e 95,0% IC: 26,97 (22,08; 34,83)

Nei pazienti con rischio intermedio/sfavorevole, il beneficio in termini di OS si è osservato nel braccio ipilimumab in associazione con nivolumab vs. sunitinib indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1. La OS mediana per livelli di espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% non è stata raggiunta per ipilimumab in associazione con nivolumab ed era di 19,61 mesi nel braccio

sunitinib (HR = 0,52; 95% IC: 0,34; 0,78). Per livelli di espressione tumorale del PD-L1 < 1%, la OS mediana è stata di 34,7 mesi per l’associazione di ipilimumab con nivolumab e di 32,2 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,70; 95% IC: 0,54; 0,92).

Lo studio CA209214 ha randomizzato anche 249 pazienti a rischio favorevole secondo i criteri IMDC per nivolumab più ipilimumab (n = 125) o per sunitinib (n = 124). Questi pazienti non sono stati valutati come parte della popolazione di efficacia primaria. L’OS nei pazienti con rischio favorevole che hanno ricevuto nivolumab più ipilimumab rispetto a sunitinib aveva un hazard ratio

di 1,13 (95% IC: 0,64, 1,99; p = 0,6710).

Non ci sono dati sull’uso di ipilimumab in associazione con nivolumab in pazienti con RCC a sola istologia non a cellule chiare in prima linea.

I risultati di efficacia per i pazienti con rischio intermedio/sfavorevole sono mostrati nella Tabella 12.

Tabella 12: Risultati di efficacia in pazienti a rischio intermedio/sfavorevole (CA209214)

nivolumab +ipilimumab (n = 425) sunitinib (n = 422)
Sopravvivenza Globale
Eventi 140 (33%) 188 (45%)
Hazard ratioa 0,63
99,8% IC (0,44; 0,89)
p-valueb, c < 0,0001
Mediana (95% IC) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE)
Tasso (95% IC)
A 6 mesi 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1)
A 12 mesi 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2)
Sopravvivenza libera da

progressione
Eventi 228 (53,6%) 228 (54,0%)
Hazard ratioa 0,82
(99,1% IC) (0,64; 1,05)
p-valueb,h 0,0331
Mediana (95% IC) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81)

Risposta obiettiva confermata (BICR) 177 (41,6%) 112 (26,5%)
(95% IC)
Differenza in ORR (95% IC)d
(36,9; 46,5) 16,0 (9,8; 22,2) (22,4; 31,0)
p-valuee,f < 0,0001
Risposta completa (CR) 40 (9,4%) 5 (1,2%)
Risposta parziale (PR) 137 (32,2%) 107 (25,4%)
Malattia Stabile (SD) 133 (31,3%) 188 (44,5%)

Durata mediana della rispostag

Mesi (intervallo) NE (1,4+-25,5+) 18,17 (1,3+-23,6+)

Tempo mediano alla risposta

Mesi (intervallo) 2,8 (0,9-11,3) 3,0 (0,6-15,0)

a Basato su un modello a rischi proporzionali stratificato

.

b Basato su un log-rank test stratificato.

c p-value è confrontato ad alpha 0,002 al fine di raggiungere una significatività statistica.

d Differenza stratificata aggiustata.

e Basato sul DerSimonian-Laird test stratificato.

f p-value è confrontato ad alpha 0,001 al fine di raggiungere una significatività statistica.

g Calcolato usando il metodo Kaplan-Meier.

h p-value è confrontato ad alpha 0,009 al fine di raggiungere una significatività statistica.

+” denota un’informazione censurata. NE = non stimabile

Una analisi aggiornata dell’OS è stata eseguita quando tutti i pazienti avevano un follow-up minimo di 24 mesi (vedere fìgura 7). Al momento di questa analisi, l’hazard ratio era di 0,66 (99,8% IC

0,48-0,91) con 166/425 eventi nel braccio di associazione e 209/422 eventi nel braccio sunitinib. A 18 mesi, il tasso di OS era 74,3 (95% IC 69,8-78,2) per ipilimumab in associazione con nivolumab e 59,9 (95% IC 54,9-64,5) per sunitinib. A 24 mesi, il tasso di OS era 66,5 (95% IC 61,8-70,9) per ipilimumab in associazione con nivolumab e 52,9 (95% IC 47,9-57,7) per sunitinib.

Nello studio CA209214, i pazienti di età ≥ 75 anni rappresentavano l’8% di tutti i pazienti con rischio intermedio/sfavorevole e, in questo sottogruppo, l’associazione di ipilimumab con nivolumab ha mostrato un effetto numericamente inferiore sull’OS (HR 0,97; 95% IC: 0,48; 1,95) rispetto alla popolazione globale. A causa delle dimensioni ridotte di questo sottogruppo, non è possibile trarre conclusioni definitive da questi dati.

Popolazione pediatrica

Lo studio CA184070 era uno studio multicentrico, in aperto, di dose escalation di ipilimumab nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ad 1 anno e pari o minore a 21 anni con tumori solidi maligni ricorrenti o refrattari misurabili//valutabili, non trattabili, senza possibilità di essere curati con la terapia standard. Lo studio ha arruolato 13 pazienti di età inferiore ai 12 anni e 20 pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Ipilimumab è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 dosi e successivamente ogni 12 settimane in assenza di tossicità dose limitante (DLT) e progressione di malattia. Gli endpoint primari erano la sicurezza e la farmacocinetica (PK). Dei pazienti con età pari o superiore a 12 anni con melanoma avanzato, a tre è stato somministrato ipilimumab 5 mg/kg ed a due è stato somministrato ipilimumab 10 mg/kg. Malattia stabile è stata ottenuta in 2 pazienti trattati con ipilimumab alla dose di 5mg/kg, in uno dei quali con una durata > di 22 mesi.

Lo studio CA184178 era uno studio non randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase 2 condotto su pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni con melanoma maligno non resecabile di Stadio III o IV precedentemente trattati o non trattati. Ipilimumab è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 dosi. L’endopoint di efficacia primaria era il tasso di sopravvivenza ad un anno. Gli obiettivi di efficacia secondari quali il miglior tasso di risposta complessiva (BORR), malattia stabile (SD), tasso di controllo della malattia (DCR), e sopravvivenza libera da progressione (PFS) si sono basati sui criteri del WHO e sono stati determinati dalla valutazione degli sperimentatori. E’ stata valutata anche la sopravvivenza globale (OS). La valutazione del tumore è stata effettuata alla settimana 12. Tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 1 anno. A quattro pazienti è stato somministrato ipilimumab

3 mg/kg ed ad 8 è stato somministrato ipilimumab 10 mg/kg. La maggioranza dei pazienti era maschio (58%) e di razza bianca (92%). L’età mediana era 15 anni. Malattia stabile è stata ottenuta per 260 giorni in un paziente trattato con ipilimumab 3 mg/kg e approssimativamente 14 mesi in un paziente trattato con ipilimumab 10 mg/kg. Due pazienti trattati con ipilimumab 10 mg/kg hanno sperimentato una risposta parziale, uno dei quali ha avuto una risposta duratura per più di 1 anno. Risultati di efficacia aggiuntivi sono mostrati nella Tabella 13.

Tabella 13: Risultati di efficacia nello studio CA184178
Ipilimumab 3 mg/kg
N= 4
Ipilimumab 10 mg/kg
N= 8
Os ad 1 anno (%) (95% IC) 75% (12,8; 96,1) 62,5% (22,9; 86,1)
BORR (%) (95% IC) 0% (0; 60,2) 25% (3,2; 65,1)
SD (n/N)a 1/4 1/8
DCR (%) (95% IC) 25% (0,6; 80,6) 37,5% (8,5; 75,5)
PFS mediana (mesi) (95% IC) 2,6 (2,3; 8,5) 2,9 (0,7; NEa)
OS mediana (mesi) (95% IC) 18,2 (8,9; 18,2) Non raggiunta (5,2; NE)

a NE= non valutabile

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di ipilimumab è stata studiata in 785 pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto dosi comprese tra 0,3 e 10 mg/kg in terapia di induzione, somministrate una volta

ogni 3 settimane per un totale di 4 dosi. La Cmax, Cmin e l’AUC di ipilimumab sono risultate proporzionali alla dose all’interno del range di dosaggio esaminato. Ad un dosaggio ripetuto di ipilimumab somministrato ogni 3 settimane, la CL non è variata con il tempo ed è stato osservato un accumulo sistemico minimo, come evidenziato da un indice di accumulo di 1,5 volte o inferiore. Lo steady-state di ipilimumab è stato raggiunto a partire dalla terza dose. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, sono stati ottenuti i seguenti parametri medi (coefficiente di variazione percentuale) di ipilimumab: un’emivita terminale (SD) di 15,4 giorni (34,4%), una CL sistemica di 16,8 ml/h (38,1%), ed un volume di distribuzione allo steady-state di 7,47 l (10,1%). La Cmin media (coefficiente di variazione percentuale) di ipilimumab raggiunta allo steady-state con un regime di induzione di 3 mg/kg è stata di 19,4 μg/ml (74,6%).

Si è osservato un incremento della clearance di ipilimumab con l’aumento del peso corporeo e con l’aumento della LDH al basale; tuttavia nessun aggiustamento della dose è stato necessario per una LDH elevata o per il peso corporeo dopo la somministrazione su base mg/kg. La CL non è stata modificata da età (range 23-88 anni), sesso, uso concomitante di budesonide o darcabazina, performance status, status HLA-A2*0201, compromissione epatica lieve, compromissione renale, immunogenicità, e precedente terapia antitumorale. L’effetto della razza non è stato esaminato poiché i dati dei gruppi etnici non caucasici non sono risultati sufficienti. Non sono stati condotti studi controllati per valutare la farmacocinetica di ipilimumab nella popolazione pediatrica o nei pazienti con insufficienza epatica o renale.

Sulla base di una analisi esposizione-risposta in 497 pazienti con melanoma avanzato, la OS è stata indipendente da una precedente terapia sistemica anti-cancro e aumentata con concentrazioni Cmin plasmatiche di ipilimumab più alte.

Yervoy in associazione con nivolumab: quando ipilimumab 3 mg/kg è stato somministrato in associazione con nivolumab 1 mg/kg non ci sono stati effetti di nivolumab sulla CL di ipilimumab.

In caso di somministrazione in associazione, non vi è stato alcun effetto degli anticorpi anti-ipilimumab sulla CL di ipilimumab.

Yervoy in associazione con nivolumab: quando ipilimumab 1 mg/kg è stato somministrato in associazione con nivolumab 3 mg/kg, la CL di ipilimumab è diminuita dell’1,5% e la CL di nivolumab è aumentata dell’1%, queste non sono state considerate clinicamente rilevanti. Quando ipilimumab

3 mg/kg è stato somministrato in associazione con nivolumab 1 mg/kg, la CL di ipilimumab è aumentata del 9% e la CL di nivolumab è aumentata del 29%, questo non è stato considerato clinicamente rilevante.

In caso di somministrazione in associazione con nivolumab, la CL di ipililmumab è aumentata del 5,7% in presenza di anticorpi anti-ipilimumab e la CL di nivolumab è aumentata del 20% in

presenza di anticorpi anti-nivolumab. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti.

Compromissione renale

Sulla base dei dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione derivanti da studi clinici in pazienti con melanoma metastatico, una compromissione renale lieve o moderata pre-esistente non ha influenzato la CL di ipilimumab. I dati clinici e farmacocinetici in caso di compromissione renale severa

pre-esistente sono limitati; la potenziale necessità di aggiustamenti della dose non può essere determinata.

Compromissione epatica

Sulla base dei dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione derivanti da studi clinici in pazienti con melanoma metastatico, una compromissione epatica lieve pre-esistente non ha influenzato la CL di ipilimumab. I dati clinici e farmacocinetici in caso di compromissione epatica moderata pre-esistente sono limitati; la potenziale necessità di aggiustamenti della dose non può essere determinata. Negli studi clinici non sono stati identificati pazienti con compromissione epatica severa pre-esistente.

Popolazione pediatrica

Sulla base di una analisi di farmacocinetica di popolazione che ha utilizzato dati aggregati relativi a 565 pazienti studiati in 4 studi di fase 2 negli adulti (N=521) ed in 2 studi pediatrici (N=44), la CL di ipilimumab è aumentata all’aumentare del peso corporeo al basale. L’età (2-87 anni) non ha avuto un effetto clinicamente importante sulla CL di ipilimumab. La CL geometrica media stimata nei pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni è 8,72 mL/h. L’esposizione negli adolescenti è comparabile a quella negli adulti che ricevono la stessa dose per mg/kg. Sulla base delle simulazioni

nei pazienti adulti e pediatrici, alla dose raccomandata di 3 mg/kg ogni 3 settimane è stata ottenuta nei pazienti adulti e pediatrici un’esposizione comparabile.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di tossicologia con dose ripetuta per via endovenosa nelle scimmie, ipilimumab è stato generalmente ben tollerato. Reazioni avverse immuno-mediate sono state osservate infrequentemente (~3%) ed hanno compreso colite (con esito fatale in un solo caso), dermatite e reazione all’infusione (dovuta possibilmente al rilascio di citochine acute a causa della velocità d’iniezione rapida). Una diminuizione nel peso della tiroide e dei testicoli è stata vista in uno studio senza che questa fosse accompagnata da ritrovamenti istopatologici; la rilevanza clinica di tale osservazione non è nota.

Gli effetti di ipilimumab sullo sviluppo prenatale e postnatale sono stati valutati in uno studio condotto sulle scimmie cynomolgus. Le scimmie gravide hanno ricevuto ipilimumab ogni 3 settimane, dall’insorgenza dell’organogenesi nel primo trimestre fino al parto, a livelli di esposizione (AUC)

simili o più alti di quelli associati alla dose clinica di ipilimumab di 3 mg/kg. Nel corso dei primi due trimestri di gravidanza non sono state identificate reazioni avverse sulla riproduzione correlate al trattamento. A partire dal terzo trimestre, entrambi i gruppi ipilimumab hanno presentato, rispetto agli animali di controllo, una maggiore incidenza di aborti, nati morti, parti prematuri (con relativo peso alla nascita inferiore) e mortalità infantile; questi risultati sono stati dose-dipendente. Inoltre, in 2 neonati esposti in utero ad ipilimumab sono state identificate anomalie dello sviluppo esterno o viscerale del sistema urogenitale. Una neonata femmina ha avuto agenesia renale monolaterale del rene sinistro e dell’uretere, ed un neonato maschio ha presentato un’uretra imperforata con associati ostruzione delle vie urinarie ed edema sottocutaneo scrotale. Non è chiara la correlazione tra queste malformazioni ed il trattamento.

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutagenico e carcinogenico di ipilimumab. Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Tris cloridrato (2-ammino-2-idrossimetil-propan-1,3-diolo, cloridrato) Sodio cloruro

Mannitolo (E421)

Acido pentetico (acido dietilentriamminopentacetico) Polisorbato 80

Sodio idrossido (per aggiustamento pH) Acido cloridrico (per aggiustamento pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino chiuso 3 anni

Dopo apertura

Dal punto di vista microbiologico, una volta aperto, il medicinale deve essere infuso o diluito ed infuso immediatamente. La stabilità chimica e fisica in uso del concentrato non diluito o diluito (tra 1 e 4 mg/ml) è stata dimostrata per 24 ore a 25°C e da 2°C a 8°C. Se non è utilizzata

immediatamente, la soluzione per infusione (non diluita o diluita) può essere conservata fino a 24 ore in frigorifero (2°C-8°C) oppure a temperatura ambiente (20°C-25°C).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura o la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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10 ml di concentrato in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita) e ghiera a strappo (alluminio). Confezione da 1.

40 ml di concentrato in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita) e ghiera a strappo (alluminio). Confezione da 1.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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La preparazione deve essere eseguita da personale addestrato nel rispetto delle regole di buona prassi, in particolare relativamente all’asepsi.

Calcolo della dose:

Ipilimumab in monoterapia o ipilimumab in associazione con nivolumab:

La dose prescritta per il paziente è indicata in mg/kg. Sulla base della dose prescritta, calcolare la dose totale da somministrare. Per somministrare la dose totale al paziente, può essere necessario più di un flaconcino di YERVOY concentrato.

Ogni flaconcino da 10 ml di YERVOY concentrato fornisce 50 mg di ipilimumab; ogni flaconcino da 40 ml fornisce 200 mg di ipilimumab.

Dose totale di ipilimumab in mg = peso del paziente in kg × dose prescritta in mg/kg.

Volume di YERVOY concentrato per preparare la dose (ml) = dose totale in mg, diviso 5 (il dosaggio di YERVOY concentrato è 5 mg/ml).

Preparazione dell’infusione:

Avere cura di adottare una tecnica asettica durante la preparazione.

YERVOY può essere utilizzato per somministrazione endovenosa:

senza diluizione, dopo il trasferimento in un contenitore per infusione utilizzando un’apposita siringa sterile;

oppure

dopo la diluizione fino a 5 volte il volume originale del concentrato (fino a 4 parti di diluente per 1 parte di concentrato). La concentrazione finale deve essere compresa tra 1 e 4 mg/ml. Per diluire il concentrato di YERVOY è possibile utilizzare:

una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%); oppure

una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%).

FASE 1

Lasciare a temperatura ambiente per circa 5 minuti il numero necessario di flaconcini di YERVOY.

Ispezionare visivamente YERVOY concentrato per rilevare l’eventuale presenza di particelle o di alterazione del colore. YERVOY concentrato è un liquido di aspetto da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido, che può contenere (poche) particelle

leggere. Non utilizzare in presenza di una quantità insolita di particelle e di segni di alterazione del colore.

Prelevare il volume richiesto di YERVOY concentrato utilizzando un’apposita siringa sterile.

FASE 2

Trasferire il concentrato in un flacone di vetro sterile sotto vuoto o in una sacca endovenosa (PVC o non PVC).

Se necessario, diluire con il volume richiesto di una soluzione iniettabile di sodio

cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%). Per facilità di preparazione, il concentrato può anche essere trasferito direttamente in una sacca pre-riempita contenente il volume appropriato di una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%). Mescolare delicatamente l’infusione mediante rotazione manuale.

Somministrazione:

L’infusione di YERVOY non deve essere somministrata per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Somministrare l’infusione di YERVOY per via endovenosa in un periodo di 30 o 90 minuti, in base alla dose.

L’infusione di YERVOY non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali nella stessa linea endovenosa. Utilizzare una linea di infusione separata.

Utilizzare un set per infusione ed un filtro in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico (dimensioni dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm).

L’infusione di YERVOY è compatibile con:

set per infusione in PVC

filtri in linea di polietersulfone (0,2 μm-1,2 μm) e nylon (0,2 μm).

Alla fine dell’infusione, lavare la linea con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park

Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/11/698/001-002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 13 luglio 2011 Data del rinnovo più recente: 21 aprile 2016

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/06/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Yervoy – Ev 1 fl 40 ml 5 mg/ml (Ipilimumab)
Classe H: NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, BT, Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN ATC: L01XC11 AIC: 041275025 Prezzo: 25321,26 Ditta: Bristol-myers Squibb Srl


Yervoy – Ev 1 fl 10 ml 5 mg/ml (Ipilimumab)
Classe H: NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, BT, Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN ATC: L01XC11 AIC: 041275013 Prezzo: 6330,32 Ditta: Bristol-myers Squibb Srl


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