Zubsolv

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Zubsolv: ultimo aggiornamento pagina: 30/01/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Zubsolv: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg compresse sublinguali Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg compresse sublinguali Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg compresse sublinguali Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg compresse sublinguali Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg compresse sublinguali Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg compresse sublinguali

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Zubsolv 0,7 mg/ 0,18 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale da 0,7 mg/0,18 mg contiene 0,7 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 0,18 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Zubsolv 1,4 mg/0,36mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale da 1,4 mg/0,36 mg contiene 1,4 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 0,36 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale da 2,9 mg/0,71 mg contiene 2,9 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 0,71 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale da 5,7 mg/1,4 mg contiene 5,7 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 1,4 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale da 8,6 mg/2,1 mg contiene 8,6 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 2,1 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg compresse sublinguali

Ogni compressa sublinguale da 11,4 mg/2,9 mg contiene 11,4 mg di buprenorfina (come cloridrato) e 2,9 mg di naloxone (come cloridrato diidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa sublinguale

Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg compresse sublinguali

Compresse bianche, ovali, lunghezza 6,8 mm e larghezza 4,0 mm con “.7” inciso su un lato. Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg compresse sublinguali

Compresse bianche, triangolari, base 7,2 mm e altezza 6,9 mm con “1.4” inciso su un lato

Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg compresse sublinguali

Compresse bianche, a forma di D, altezza 7,3 mm e larghezza 5,65 mm con 2.9 inciso su un lato Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg compresse sublinguali

Compresse bianche, tonde, diametro 7 mm e con “5.7” inciso su unlato. Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg compresse sublinguali

Compresse bianche, a forma di diamante, lunghezza 9,5 mm e larghezza 8,2 mm con “8.6” Zubsolv 11,4mg/2,9 mg compresse sublinguali

Compresse bianche, a forma di capsula, lunghezza 10,3 mm e larghezza 8,2 mm con “11.4” inciso su un lato

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento sostitutivo per dipendenza da farmaci oppioidi, entro un quadro di trattamentoclinico medico, sociale e psicologico. Lo scopo del componente naloxone è scoraggiare l’uso improprioper via endovenosa. Il trattamento è indicato negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 15 anni che hanno accettato di essere trattati per la dipendenza.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di dipendenza/assuefazione da oppioidi.

Zubsolv non è intercambiabile con altri prodotti a base di buprenorfina, in quanto prodotti diversia base di questo principio presentano biodisponibilità differenti. Pertanto, la dose in mg può variare tra i prodotti. Una volta identificata la dose appropriata per un paziente con uno specifico prodotto a base di buprenorfina, tale prodotto non deve essere cambiato con un altroprodotto.

Se un paziente ha cambiato tra prodotti a base di buprenorfina o prodotti contenenti buprenorfinae naloxone, possono essere necessari aggiustamenti della dose a causa delle potenziali differenze nella biodisponibilità (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

L’utilizzo di multipli delle tre presentazioni delle dosi di Zubsolv più basse per sostituire una qualsiasi delle tre presentazioni delle dosi più alte (ad es. nei casi in cui le presentazioni delle dosi più alte non sono temporaneamente disponibili) non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Precauzioni che devono essere prese prima del trattamento

Prima dell’inizio del trattamento, è necessario considerare il tipo di dipendenza da oppioidi (ad es. se si tratta di oppioidi a breve o a lunga durata), il tempo trascorso dall’ultima somministrazione eil grado di dipendenza. Per evitare di accelerare la sindrome da astinenza, il trattamento con buprenorfina/naloxone deve essere intrapreso solo quando sono evidenti chiari e obiettivi segnidi astinenza (ad es., dimostrati da un punteggio che indica astinenza da lieve a moderata entità, in base alla scala clinica sull’astinenza da oppioidi (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS)).

Per i pazienti con dipendenza da eroina o da oppioidi ad azione breve, la prima dose di buprenorfina/naloxone deve essere assunta quando compaiono segni di astinenza, ma non meno di 6 ore dopo che il paziente ha assunto l’ultima dose di oppiacei.

Per i pazienti che ricevono metadone, la dose di metadone deve essere ridotta a un massimo di

30 mg/die prima di iniziare la terapia con buprenorfina/naloxone. La lunga emivita del metadone deve essere presa in considerazione quando si inizia il trattamento con buprenorfina/naloxone. La prima dose di buprenorfina/naloxone deve essere assunta solo quando compaiono segni di astinenza, ma non meno di 24 ore dopo che il paziente ha assunto il metadone per l’ultima volta. La buprenorfina può far peggiorare i sintomi di astinenza in pazienti con dipendenza da metadone.

Prima di iniziare la terapia sono raccomandati test di funzionalità epatica e documentazione dello stato dell’epatite virale. I pazienti che risultano positivi al test dell’epatite virale, che ricevonomedicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5) e/o soffrono di una disfunzione epatica preesistente, sono a rischio di lesione epatica accelerata. Il regolare monitoraggio della funzionalità epatica è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Terapia iniziale

Durante l’inizio del trattamento, è raccomandata la supervisione giornaliera della somministrazione per garantire il corretto posizionamento sublinguale della dose e per osservare la risposta del paziente al trattamento come guida per la titolazione efficace della dose in base all’effetto clinico.

Trattamento

La dose iniziale raccomandata negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 15 anni èuna compressa di Zubsolv da 1,4 mg/0,36 mg o da 2,9 mg/0,71 mg al giorno. Un’ulteriore compressa di Zubsolv da 1,4 mg/0,36 mg o 2,9 mg/0,71 mg può essere somministrata il giorno 1 a seconda del requisito del singolo paziente.

Dosaggio e aggiustamento della terapia dimantenimento

Dopo il trattamento di induzione al giorno 1, il paziente deve essere stabilizzato con una dosedi mantenimento nei giorni successivi, mediante l’aggiustamento progressivo della dose in base all’effetto clinico sul singolo paziente. I pazienti devono essere monitorati durante la titolazionedella dose. Per incrementi della dose da 1,4 a 5,7 mg di buprenorfina, la titolazione della dose è guidata dalla rivalutazione dello stato clinico e psicologico del paziente e non deve superare la singola dose giornaliera massima di 17,2 mg di buprenorfina (ad es., somministrata come 11,4 + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg o 3 x 5,7 mg).

La concentrazione di 0,7mg /0,18 mg è destinata a essere utilizzata per aggiustare la dose nei pazienti in particolare durante la riduzione graduale del trattamento o in caso di problemi di tollerabilità durante la titolazione.

I medici sono incoraggiati a prescrivere il regime di una singola compressa una volta al giorno, ove possibile, per ridurre al minimo il rischio di diversione.

Somministrazione con frequenza meno chegiornaliera

Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente, la frequenza di somministrazione può essere ridotta a una volta ogni due giorni e al doppio della dose giornaliera individualmente titolata. In alcuni pazienti, una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente, la frequenza di somministrazione può essere ridotta a 3 volte a settimana (per esempio il lunedì, mercoledì e il venerdì). La dose del lunedì e del mercoledì deve essere due volte la dose giornaliera individualmente titolata, mentre la dosedel venerdì deve essere 3 volte la dose giornaliera individualmente titolata, con nessuna dose neigiorni intercorrenti). Tuttavia, la dose somministrata in un giorno qualsiasi non deve superare 17,2 mg di buprenorfina. I pazienti che richiedono la titolazione giornaliera > 5,7 mg di buprenorfina possono trovare questo regime non adeguato.

Interruzione della terapia

Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente, ove il paziente acconsenta, il dosaggiopuò essere ridotto gradualmente a una dose di mantenimento inferiore; in alcuni casi favorevoli, il trattamento può essere interrotto. La disponibilità di 6 diverse concentrazioni delle compresse facilita la titolazione della singola dose e la riduzione graduale. I pazienti devono essere monitoratidopo l’interruzione, a causa della possibilità di recidive.

Popolazioni speciali

Anziani

La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina/naloxone in pazienti anziani con età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non può essere effettuata alcuna raccomandazione sulla posologia.

Insufficienza epatica

Prima di iniziare la terapia sono raccomandati test di funzionalità epatica e la documentazione relativa allo stato dell’epatite virale. I pazienti che risultano positivi al test dell’epatite virale, chericevono medicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5) e/o soffrono di una disfunzione epatica esistente, sono a rischio di lesione epatica accelerata. Il regolare monitoraggio della funzionalità epatica è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Entrambe le sostanze attive di Zubsolv, ossia buprenorfina e naloxone, vengono ampiamente metabolizzate nel fegato e sono stati riscontrati livelli plasmatici più elevati per entrambi buprenorfina e naloxone in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave. I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di astinenza da oppioidi, tossicità o sovradosaggio causati daun aumento dei livelli di naloxone e/o di buprenorfina.

Poiché la farmacocinetica di buprenorfina/naloxone può essere alterata in pazienti con insufficienza epatica, sono raccomandati la riduzione delle dosi iniziali e l’attenta titolazione della dose in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). La buprenorfina/naloxone è controindicata in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafì 4.3 e 5.2).

Insufficienza renale

La modifica della dose di buprenorfina/naloxone non è richiesta nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina/naloxone in bambini di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

I medici devono avvisare i pazienti che la via di somministrazione sublinguale è l’unica efficace e sicura via di somministrazione per questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). La compressadeve essere collocata sotto la lingua fino alla completa dissoluzione. I pazienti non devono inghiottire o consumare cibo o bevande fino a quando la compressa non è completamente dissolta.

In genere la compressa di Zubsolv disgrega entro 40 secondi, tuttavia possono essere necessari 5- 10 minuti affinché il paziente possa avvertire una totale scomparsa della compressa dalla bocca.

Se sono necessarie più compresse, queste possono essere assunte tutte alla stessa ora oppure suddivise in due porzioni; la seconda porzione deve essere assunta direttamente dopo che la prima porzione si è dissolta.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Grave insufficienza respiratoria. Insufficienza epatica grave.

Alcolismo acuto o delirium tremens.

Somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori oppioidi (naltrexone, nalmefene) per il trattamento dell’abuso di alcol o della dipendenza da oppioidi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Uso improprio, abuso e diversione

La buprenorfina può essere utilizzata in modo improprio o assunta in modo eccessivo analogamente ad altri oppioidi, legali o illegali. Alcuni rischi per le persone che usano in modo improprio o che abusano di oppioidi includono il sovradosaggio, la diffusione di infezioni virali trasportate dal sangue o localizzate nonché infezioni sistemiche, depressione respiratoria e lesione epatica. L’uso improprio di buprenorfina da parte di una persona diversa dal paziente a cui è destinata pone l’ulteriore rischiodi nuove persone con dipendenza dal farmaco che utilizzano la buprenorfina come farmaco di abuso primario; questo può verificarsi se il farmaco è distribuito per l’uso illegale direttamente dal paziente a cui è destinato o se il medicinale non è protetto contro furti.

Il trattamento subottimale con buprenorfina/naloxone può facilitare l’uso improprio del farmaco da parte del paziente, determinando il sovradosaggio o l’abbandono del trattamento. Un paziente a cui viene fornita una dose bassa di buprenorfina/naloxone può continuare rispondendo a sintomidi astinenza non controllata mediante l’automedicazione con oppioidi, alcool o altri sedativiipnotici come le benzodiazepine.

Per ridurre al minimo il rischio di uso improprio, di abuso e di diversione, i medici dovranno adottare le opportune precauzioni quando prescrivono e dispensano la buprenorfina, per es. evitare la prescrizione di altri farmaci nella fase iniziale del trattamento e condurre il paziente alle visitedi follow-up con monitoraggio clinico appropriato alle sue esigenze.

La combinazione di buprenorfina con naloxone in Zubsolv è volta a scoraggiare l’uso improprioe l’abuso di buprenorfina. Si prevede che l’uso improprio di Zubsolv per via endovenosa o intranasale sarà inferiore rispetto alla buprenorfina in monoterapia, poiché il naloxone in Zubsolv può accelerare l’effetto di astinenza in individui con dipendenza da eroina, metadone o altri agonisti oppioidi.

Depressione respiratoria

È stato segnalato un numero di casi di decesso a causa di depressione respiratoria, inparticolare quando la buprenorfina è stata usata in combinazione con le benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o quando la buprenorfina non è stata usata in base alle informazioni prescrittive. I decessi sonostati riportati anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e di altre sostanza sedative come alcol o altri oppioidi.

Se la buprenorfina viene somministrata a persone che non presentano dipendenza da oppioidi, che non tollerano gli effetti degli oppioidi, può verificarsi una depressione respiratoria potenzialmente letale.

Questo prodotto deve essere utilizzato con attenzione nei pazienti con asma o insufficienza respiratoria (ad esempio, malattia polmonare ostruttiva cronica, cuore polmonare, diminuzione della riserva respiratoria, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi (curvatura della colonna vertebrale che porta al potenziale respiro affannoso).

La buprenorfina/naloxone può causare depressione respiratoria grave, potenzialmente fatale, nei bambini e nelle persone che non soffrono di dipendenza in caso di ingestione accidentale o intenzionale. I pazienti devono essere avvisati di conservare i blister in modo sicuro, di non aprire mai i blister in anticipo, di tenerli fuori dalla vista e dalla portata dei bambini e dagli altri membridella famiglia, e di non assumere questo medicinale davanti ai bambini. Un’unità di emergenza deve essere contattata immediatamente in caso di ingestione accidentale osospetta.

Depressione del SNC

La buprenorfina/naloxone può causare sonnolenza, in particolare quando assunta insieme ad alcol o a sedativi del sistema nervoso centrale (come tranquillanti, sedativi o ipnotici) (vedere paragrafo 4.5).

Dipendenza

La buprenorfina è un agonista parziale del recettore per gli oppioidi μ (mu) e lasomministrazione cronica produce la dipendenza dal tipo di oppioidi. Gli studi condotti sugli animali, nonché l’esperienza clinica, hanno dimostrato che la buprenorfina può produrre dipendenza, ma a un livello inferiore rispetto a quella di un agonista completo come, ad es. la morfina.

Una brusca interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto può comportare la sindrome da astinenza con insorgenza ritardata.

Epatite ed eventi epatici

Sono stati segnalati casi di lesione epatica acuta nelle persone con dipendenza da oppioidi sia in sperimentazioni cliniche che in segnalazioni di reazioni avverse post-commercializzazione. Lo spettro di anomalie varia da aumenti asintomatici transitori delle transaminasi epatiche a insufficienza epatica, necrosi epatica, sindrome epato-renale, encefalopatia epatica e decesso. In molti casi, la presenzadi disfunzione mitocondriale preesistente (malattia genetica, anomalie degli enzimi epatici, infezioneda virus dell’epatite B o C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri farmacipotenzialmente epatotossici) e l’iniezione continua del farmaco possono essere causa o contribuire alle reazioni avverse. Questi fattori sottostanti devono essere presi in considerazione prima di prescrivere buprenorfina/naloxone e durante il trattamento. Quando si sospetta un evento epatico, è richiesta ulteriore valutazione biologica ed eziologica. In base ai risultati, l’assunzione del medicinale può essere interrotta con cautela, al fine di prevenire sintomi di astinenza e impedire un ritorno all’uso di sostanze stupefacenti illegali. Se il trattamento è continuo, la funzionalità epatica deve essere monitorata attentamente.

Peggioramento della sindrome di astinenza da oppioidi

Quando si inizia il trattamento con buprenorfina/naloxone, il medico deve essere a conoscenza del profilo di agonista parziale della buprenorfina e che essa può peggiorare la crisi di astinenzanei pazienti con dipendenza da oppioidi, in particolare se somministrata meno di 6 ore dopo l’ultima assunzione di eroina o di altri oppioidi ad azione breve o meno di 24 ore dopo l’ultima dosedi metadone. Per evitare di peggiorare l’astinenza, l’induzione con buprenorfina/naloxone deveessere intrapresa quando sono evidenti obiettivi segni di astinenza (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il periodo di transizione dalla buprenorfina o dal metadone alla buprenorfina/naloxone, in quanto sono stati segnalati sintomi di astinenza.

I sintomi dell’astinenza possono essere anche associati a una somministrazione subottimale. Insufficienza epatica

L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica della buprenorfina e del naloxone èstato valutato in uno studio post-commercializzazione. Dal momento che entrambi buprenorfina e naloxone sono ampiamente metabolizzati nel fegato, i livelli plasmatici sono stati riscontrati essere più elevati per entrambi i principi in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave dopo la somministrazione di una singola dose. I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di astinenza da oppioidi, tossicità o sovradosaggio causati da un aumento dei livelli di naloxone e/o di buprenorfina. Le compresse sublinguali di Zubsolv devono essere utilizzate con cautela in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). Nei pazienticon insufficienza epatica grave l’uso di buprenorfina/naloxone è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza renale

L’eliminazione tramite i reni può risultare prolungata, poiché il 30% della dose somministrata viene eliminato per via renale. I metaboliti di buprenorfina si accumulano nei pazienti coninsufficienza renale. Si raccomanda cautela per il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafì 4.2 e5.2).

Uso in adolescenti (età 15 – <18 anni)

A causa della mancanza di dati negli adolescenti (di età compresa tra 15 – <18) i pazienti di età compresa in questo intervallo devono essere monitorati più attentamente durante il trattamento.

Cambio tra prodotti contenenti buprenorfina

La dose in mg può variare tra i prodotti a base di buprenorfina, pertanto i prodotti nonsono direttamente intercambiabili. I pazienti devono quindi essere monitorati quando passano da un prodotto a base di buprenorfina a un altro, in quanto in alcuni casi possono esserviapprezzabili differenze nella biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2). Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio.

Inibitori degli enzimi CYP3A

Medicinali che inibiscono l’enzima CYP3A4 possono provocare l’aumento delle concentrazioni di buprenorfina. Può essere necessaria una riduzione della dose di buprenorfina/naloxone. La titolazione della dose di buprenorfina/naloxone nei pazienti già trattati con inibitori di CYP3A4 deveessere effettuata con attenzione poiché una dose ridotta può essere sufficiente in questi pazienti(vedere paragrafo 4.5).

Avvertenze generali rilevanti per la somministrazione di oppioidi

Gli oppioidi possono provocare ipotensione ortostatica nei pazienti a regime ambulatoriale.

Gli oppioidi possono aumentare la pressione del liquido cerebrospinale, che può provocare convulsioni, pertanto gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con lesione alla testa, lesioni intracraniche e in altre circostanze dove la pressione cerebrospinale può aumentare o nel caso di anamnesi di convulsioni.

Gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale.

La miosi indotta da oppioidi, i cambiamenti nel livello di coscienza o i cambiamenti nella percezione del dolore come un sintomo della malattia possono interferire con la valutazione del paziente o nascondere la diagnosi o il decorso clinico della malattiaconcomitante.

Gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticale surrenale (ad es. malattia di Addison).

Gli oppioidi hanno dimostrato di aumentare la pressione sanguigna intracoledocale e devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con disfunzione del trattobiliare.

Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela in pazienti anziani o debilitati.

L’uso concomitante di inibitori delle MAO può produrre un’esagerazione degli effetti oppioidi, sulla base dell’esperienza con morfina (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Zubsolv non deve essere assunto insieme a:

naltrexone e nalmefene sono gli antagonisti degli oppioidi che possono bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. La co-somministrazione durante il trattamento con buprenorfina/naloxone è controindicata per la potenziale pericolosa interazione che

può causare un’improvvisa insorgenza di prolungati e intensi sintomi di astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.3)

Zubsolv non deve essere assunto insieme a:

bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol, in quanto l’alcol aumenta l’effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7)

Zubsolv deve essere usato con cautela quando co-somministratocon:

benzodiazepine: questa combinazione può provocare il decesso a causa di depressione respiratoria di origine centrale. Pertanto, i dosaggi devono essere limitati e questa combinazione deve essere evitata nei casi in cui sussiste il rischio di uso improprio. I pazienti devonoessere avvisati che è estremamente pericolosa l’autosomministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l’assunzione di questo prodotto e che devono inoltre utilizzare le benzodiazepinein concomitanza con questo prodotto solo come indicato dal proprio medico (vedere paragrafo 4.4)

altri sedativi del sistema nervoso centrale, altri derivati da oppioidi (ad es., metadone, analgesici e sedativi della tosse), alcuni antidepressivi, agonisti del recettore H1 dei sedativi, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate: queste combinazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di vigilanza può rendere pericoloso guidare veicoli e utilizzare macchinari.

Agonista oppioide completo: un’analgesia adeguata può essere difficile da raggiungerequando si somministra un agonista oppioide completo nei pazienti che ricevono buprenorfina/naloxone. Pertanto, esiste la possibilità di sovradosaggio con un agonista completo, specialmentequando si sta tentando di superare gli effetti dell’agonista parziale della buprenorfina o quando ilivelli plasmatici di buprenorfina sono in diminuzione

Inibitori di CYP3A4: uno studio di interazione su buprenorfina con ketoconazolo (unpotente inibitore di CYP3A4) ha comportato un aumento di Cmax

e dell’AUC (area sotto la curva) della buprenorfina (circa 50 % e 70 % rispettivamente) e, in misura minore, della norbuprenorfina. I pazienti che ricevono Zubsolv devono essere attentamente monitorati e possono richiedere una riduzione della dose se combinato con potenti inibitori di CYP3A4 (ad es., inibitori della proteasi come ritonavir, nelfinavir o indinavir, antimicotici azolici come ad esempio ketoconazolo, itraconazolo o antibiotici macrolidi, antibiotici)

Induttori di CYP3A4: l’uso concomitante di induttori di CYP3A4 con buprenorfina può diminuire le concentrazioni di buprenorfina nel plasma provocando, potenzialmente, un trattamento della dipendenza da oppioidi con buprenorfina. Si raccomanda che i pazienti che ricevono buprenorfina/naloxone devono essere attentamente monitorati, se vengono co- somministrati induttori enzimatici (ad es., fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). La dose di buprenorfina o di un induttore di CYP3A4 può dover essere aggiustata di conseguenza

L’uso concomitante di inibitori delle MAO può produrre un’esagerazione degli effettidegli oppioidi, sulla base dell’esperienza con morfina

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di buprenorfina/naloxone in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenzialeper l’uomo non è noto.

Verso la fine della gravidanza la buprenorfina può provocare depressione respiratoria nel neonato, anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione di buprenorfina a lungo

es., ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome si manifesta generalmente diverse ore o diversi giorni dopo lanascita.

Data la lunga emivita della buprenorfina, alla fine della gravidanza deve essere consideratoil monitoraggio neonatale per diversi giorni, per prevenire il rischio di depressione respiratoria o di sindrome da astinenza in neonati.

Inoltre, l’uso di buprenorfina/naloxone durante la gravidanza deve essere valutato dal medico. La buprenorfina/naloxone deve essere usata durante la gravidanza, solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

È stato scoperto che nei ratti la buprenorfina inibisce l’allattamento. La buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano. Non è noto se il naloxone/metaboliti sono escreti nel latte umano. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Zubsolv.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità nelle femmine (esposizione sistemica > 2,4 volte l’esposizione umana alla dose massima raccomandata di 17.2 mg di buprenorfina, in base all’AUC) (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La buprenorfina/naloxone altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari quando somministrati a pazienti con dipendenza da oppioidi. Questo prodotto può causare sonnolenza, vertigini o compromettere il pensiero, specialmente all’inizio del trattamento e durante l’aggiustamento della dose. Se assunti in concomitanza con alcol o sedativi del sistema nervoso centrale, è probabile che l’effetto sia più accentuato (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

I pazienti devono essere messi in guardia sul rischio di mettersi alla guida o di guidare macchinari pericolosi nel caso in cui la dose di buprenorfina/naloxone possa influire sulla loro capacitàdi impegnarsi in tali attività.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse correlate al trattamento segnalate durante le principali sperimentazionicliniche sono state stipsi e sintomi comunemente associati all’astinenza da farmaco (ad es. insonnia, mal di testa, nausea, iperidrosi e dolore). Alcune segnalazioni di convulsioni, vomito, diarrea e di funzionalità epatica elevata ai relativi test sono state considerate gravi.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 1 riassume le reazioni avverse segnalate nelle principali sperimentazioni cliniche, nelle quali 342 di 472 pazienti (72,5 %) hanno segnalato reazioni avverse; illustra inoltre le reazioni avverse segnalate durante il programma di sorveglianzapost-commercializzazione.

La frequenza dei possibili effetti collaterali elencati di seguito viene definita utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100 , <1/10), Non comune (≥1/1,000 , <1/100), Raro (≥/10,000 ,

<1/1,000), Molto raro (<1/10,000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Trattamento correlato alle reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche e

nella sorveglianza post-commercializzazione di buprenorfina/naloxone

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Non nota
Infezioni ed infestazioni Influenza Infezione Faringite Rinite Infezione del tratto urinario
Infezione vaginale
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Leucocitosi Leucopenia Linfoadenopatia Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Calo di appetito Iperglicemia Iperlipidemia Ipoglicemia
Disturbi psichiatrici Insonnia Ansia Depressione Riduzione della libido Nervosismo Pensieri anormali Sogni anormali Agitazione Apatia
Depersonalizzazione Dipendenza da farmaco
Euforia Ostilità
Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso Mal di testa Emicrania Capogiro Ipertonia Parestesia Sonnolenza Amnesia Ipercinesia Convulsioni Disturbo del linguaggio Tremori Encefalopatia epatica Sincope
Patologie dell’occhio Ambliopia Disturbo lacrimale Congiuntivite Miosi
Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini
Patologie cardiache Angina pectoris Bradicardia
Infarto miocardico Palpitazioni Tachicardia
Patologie vascolari Ipertensione Vasodilatazione Ipotensione Ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Asma Dispnea Sbadiglio Broncospasmo Depressione respiratoria
Patologie gastrointestinali Stipsi Nausea Dolore addominale Diarrea Dispepsia Flatulenza Vomito Ulcerazione della bocca Scolorimento della lingua
Patologie epatobiliari Epatite Epatite acuta Ittero
Necrosi epatica Sindrome epato- renale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi Prurito
Eruzione cutanea Orticaria
Acne Alopecia Dermatite esfoliativa Pelle secca
Massa cutanea
Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mal di schiena Artralgia
Spasmi muscolari Mialgia
Artrite
Patologie renali e urinarie Anomalia nelle urine Albuminuria Disuria Ematuria Nefrolitiasi
Ritenzione urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Amenorrea Disturbo dell’eiaculazione Menorragia Metrorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sindrome da astinenza del farmaco Astenia
Dolore toracico Brividi
Piressia Malessere Dolore
Edema periferico
Ipotermia Sindrome neonatale da astinenza da farmaco
Esami diagnostici Test di funzionalità epatica anomali Calo ponderale Aumento della creatinina nel sangue Aumento delle transaminasi
Traumatismo , avvelenamento e complicazioni da procedura Lesioni Ictus

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nei casi di uso improprio del farmaco per via endovenosa, alcune reazioni avverse sono state attribuite all’atto di uso improprio stesso, piuttosto che al prodotto medicinale. Queste includono reazioni locali, talvolta settiche (ascesso, cellulite), epatite acuta potenzialmente grave e altre infezioni acute, quali polmonite ed endocardite (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con dipendenza da farmaco accentuata, la somministrazione iniziale di buprenorfina può produrre una sindrome di astinenza da farmaco simile a quella associata al naloxone (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi

La depressione respiratoria come conseguenza della depressione del sistema nervoso centrale è un sintomo primario che richiede l’intervento in caso di sovradosaggio, perché può portare all’arresto respiratorio e al decesso. Segni di sovradosaggio possono inoltre includere sonnolenza, ambliopia, miosi, ipotensione, nausea, vomito e/o disturbi del linguaggio.

Gestione

È necessario adottare misure di supporto generali, incluso lo stretto monitoraggio dello stato respiratorio e cardiaco del paziente. Devono essere implementati il trattamento sintomaticodella depressione respiratoria e misure di cura intensiva standard. Deve essere controllato che le vie aeree del paziente siano libere e deve essere garantita ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente in cui sono disponibili macchinari per la rianimazione completa.

Se il paziente vomita, è necessario prestare attenzione per prevenire l’aspirazione del vomito.

L’uso di un antagonista degli oppioidi (ovvero del naloxone) è raccomandato, nonostante il modesto effetto che può avere sulla regressione dei sintomi respiratori della buprenorfina rispetto ai suoi effetti sugli agenti degli agonisti completi degli oppioidi.

Se viene utilizzato il naloxone, deve essere tenuta in considerazione la lunga durata d’azione della buprenorfina nel determinare la durata del trattamento e la sorveglianza medica necessaria afar regredire gli effetti di un sovradosaggio. Il naloxone può essere eliminato più rapidamente della buprenorfina, consentendo un ritorno dei sintomi da sovradosaggio della buprenorfina controllati in precedenza, pertanto può essere necessaria l’infusione continua. Se l’infusione non è possibile, può essere necessaria la somministrazione ripetuta di naloxone. Le dosi iniziali di naloxonepossono variare fino a un massimo di 2 mg e devono essere ripetute ogni 2-3 minuti. Le velocità d’infusione continua per via endovenosa devono essere titolate in base alla risposta del paziente. La diagnosi di tossicità correlata agli oppioidi deve essere riconsiderata in caso di mancata risposta dopo la somministrazione di un totale di 10 mg di naloxone.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per trattare i disturbi del sistema nervoso, farmaci utilizzati nei disturbi di dipendenza, codice ATC: N07BC51.

Meccanismo d’azione

La buprenorfina è un agonista/antagonista parziale per gli oppioidi, che si lega ai recettoriper gli oppioidi μ e κ (kappa) del cervello. La sua attività nel trattamento di mantenimento a base di

oppioidi è attribuita alle sue proprietà lentamente reversibili con i recettori μ degli oppioidi, le quali, nel corso di un periodo di tempo prolungato, possono ridurre al minimo la necessità di pazienti assuefatti ai farmaci.

Gli effetti massimi degli agonisti degli oppioidi sono stati osservati durante gli studi di farmacologia clinica in pazienti con dipendenza da oppioidi.

Il naloxone è un antagonista dei recettori μ degli oppioidi. Quando somministrato per via orale oper via sublinguale nelle dosi usuali, a pazienti che manifestano astinenza da oppioidi, naloxone non mostra (o mostra scarsi) effetti farmacologici a causa del suo quasi completo metabolismo al primo passaggio. Tuttavia, quando somministrato per via endovenosa a pazienti con dipendenza da oppioidi, la presenza di naloxone in Zubsolv produce effetti significativi come antagonista degli oppioidi, di conseguenza, per questo ne viene scoraggiato l’abuso per via endovenosa.

Efficacia e sicurezza clinica

I dati di efficacia e di sicurezza per buprenorfina/naloxone derivano principalmente da una sperimentazione clinica di un anno, comprendente un confronto, randomizzato, in doppio cieco di 4 settimane di buprenorfina/naloxone, buprenorfina e placebo, seguiti da uno studio di sicurezza di 48 settimane di buprenorfina/naloxone. In questa sperimentazione 326 soggetti con dipendenza da eroina sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere una dose di buprenorfina/naloxone di 16 mg al giorno o di 16 mg di buprenorfina al giorno o di placebo. Per i soggetti randomizzati a ricevere uno dei trattamenti attivi, la somministrazione è iniziata con 8 mg di buprenorfina al giorno 1, seguiti da 16 mg (due da 8 mg) di buprenorfina il Giorno 2. Al giorno 3, quelli randomizzati a ricevere buprenorfina/naloxone sono stati passati alla compressa combinata. I soggetti sono stati osservati quotidianamente in clinica, dal lunedì al venerdì, per le valutazioni del dosaggio e dell’efficacia. Dosi da somministrare a casa sono state fornite per i fine settimana. Il confronto principale dello studio è stato quello di valutare l’efficacia di buprenorfina e buprenorfina/naloxone singolarmente contro placebo. La percentuale di campioni di urina raccolti tre volte alla settimana che sono risultati negativi per gli oppioidi non inclusi nello studio era statisticamente superiore per entrambi buprenorfina/naloxone rispetto al placebo (p < 0,0001) e buprenorfina rispetto al placebo (p < 0,0001).

In uno studio in doppio cieco, a doppio trattamento fittizio, a gruppi paralleli, che confronta la soluzione etanolica di buprenorfina con un controllo attivo agonista completo, 162 soggetti sono stati randomizzati a ricevere la soluzione sublinguale etanolica di buprenorfina alla dose di 8 mg/die (una dose all’incirca paragonabile a 12 mg/die di buprenorfina/naloxone) o due dosi di controlloattivo relativamente basse, una delle quali è stata sufficientemente bassa da servire come alternativa al placebo, nel corso di una fase di induzione di 3-10 giorni, di una fase di mantenimento di 16 settimane e di una fase di disintossicazione di 7 settimane. La buprenorfina è stata titolata a una dosedi mantenimento al giorno 3; le dosi del controllo attivo sono state titolate più gradualmente. Sulla base del mantenimento in trattamento e della percentuale di campioni di urine negativi tre volte alla settimana per gli oppiacei non in studio, la buprenorfina si è mostrata più efficace rispetto alladose bassa del controllo, nel mantenere in trattamento i pazienti con dipendenza da eroina e nel ridurreil loro uso di oppioidi durante il trattamento. L’efficacia di buprenorfina, 8 mg al giorno, è stata simile a quella della dose di controllo attivo moderata, ma l’equivalenza non è stata dimostrata.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Zubsolv disgrega in genere entro 40 secondi, tuttavia possono passare da 5 a 10 minuti prima che il paziente possa avvertire completa scomparsa della compressa dallabocca.

Le compresse sublinguali di Zubsolv hanno una biodisponibilità maggiore rispetto alle compresse sublinguali convenzionali. Pertanto la dose in mg può differire tra i prodotti. Zubsolv non è intercambiabile con altri prodotti a base dibuprenorfina.

Negli studi comparativi sulla biodisponibilità, Zubsolv da 11,4/2,9 mg ha mostrato esposizione alla buprenorfina equivalente al dosaggio 16/4 mg (2 x 8/2 mg) di buprenorfina/naloxone somministrato come compresse sublinguali convenzionali; tuttavia, Zubsolv da 2 x 1,4/0,36 mg ha mostrato un’esposizione alla buprenorfina del 20% inferiore rispetto a 2 x 2/0,5 mg di buprenorfina/naloxone somministrato come compresse sublinguali convenzionali. L’esposizione a naloxone da Zubsolv non è risultata superiore in nessuno dei livelli di dositestate.

Buprenorfina

Assorbimento

Quando assunta per via orale, la buprenorfina viene sottoposta a un metabolismo di primo passaggio con N-dealchilazione e glucuronoconiugazione nell’intestino tenue e nel fegato. L’uso di questo prodotto medicinale per via orale è, pertanto, inopportuno.

Sono presenti piccole variazioni nei parametri di esposizione a buprenorfina relativamente alla proporzionalità della dose e variazioni dalla rigorosa proporzionalità della composizione per letre concentrazioni più basse (2,9/0,71, 1,4/0,36 e 0,7/0,18 mg) rispetto alle tre presentazioni delle concentrazioni più alte. Pertanto, i multipli delle tre presentazioni delle dosi più basse di Zubsolv non devono essere usati per sostituire alcuna delle tre presentazioni delle dosi di Zubsolv più alte.

Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte approssimativamente 90 minuti dopo la somministrazione sublinguale.

I livelli plasmatici di buprenorfina sono aumentati con la dose sublinguale di buprenorfina/naloxone. Sia la Cmax

che l’AUC della buprenorfina sono aumentati con l’aumento della dose, sebbenel’aumento non sia proporzionale all’aumento della dose.

Distribuzione

L’assorbimento di buprenorfina è seguito da una fase di distribuzione rapida (emivita distribuzione di 2-5 ore).

Biotrasformazione ed eliminazione

La buprenorfina viene metabolizzata mediante 14-N-dealchilazione e glucuronoconiugazione della molecola di partenza e del metabolita dealchilato. I dati clinici confermano che CYP3A4 è responsabile della N-dealchilazione della buprenorfina. La N-dealchilbuprenorfina è unagonista dell’oppioide μ con debole attività intrinseca.

L’eliminazione della buprenorfina è bi- o tri-esponenziale e presenta un’emivita media dal plasma di 32 ore.

La buprenorfina viene eliminata nelle feci, dall’escrezione biliare dei metaboliti glucuroconiugati (70 %), mentre il resto viene eliminato nelle urine.

Naloxone

Assorbimento e distribuzione

Dopo la somministrazione per via endovenosa, naloxone viene distribuito rapidamente (emivita distribuzione ~ 4 minuti). Dopo la somministrazione orale, il naloxone è appena rilevabile nel plasma; a seguito di somministrazione sublinguale di buprenorfina/naloxone, le concentrazioni di naloxone nel plasma sono ridotte e diminuiscono rapidamente.

Biotrasformazione

Il naloxone viene metabolizzato nel fegato, principalmente mediante la coniugazione del glucuronide e viene escreto nelle urine. Il naloxone presenta un’emivita media dal plasma di 1,2 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è disponibile alcun dato sulla farmacocinetica nei pazientianziani.

Insufficienza renale

L’eliminazione per via renale gioca un ruolo relativamente piccolo (~30 %) nella clearance complessiva di buprenorfina/naloxone. Non è necessaria alcuna modifica della dose in basealla funzionalità renale, tuttavia si raccomanda cautela nel dosaggio per i soggetti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

L’effetto dell’insufficienza epatica sulla PK della buprenorfina e del naloxone è stato valutato in uno studio post-commercializzazione.

Nella Tabella 3 sono riepilogati i risultati provenienti da una sperimentazione clinica in cui l’esposizione dopo la somministrazione di una singola compressa sublinguale di buprenorfina/naloxone è stata determinata in soggetti sani e in soggetti con insufficienza epatica.

Tabella 3: Effetto dell’insufficienza epatica sui parametri PK della buprenorfina e delnaloxone in seguito alla somministrazione (variazione rispetto a soggetti sani)

Parametro PK Insufficienza epatica lieve
(Classe A del punteggio Child- Pugh)-
(n=9)
Insufficienza epatica di grado moderato
(Classe A punteggio Child-Pugh)
(n=8)
Insufficienza epatica grave
(Classe A del punteggio Child- Pugh)
(n=8)
Buprenorfina
Cmax Aumento di 1,2 volte Aumento di 1,1 volte Aumento di 1,7 volte
Ultima AUC Simile al controllo Aumento di 1,6 volte Aumento di 2,8 volte
Naloxone
Cmax Simile al controllo Aumento di 2,7 volte Aumento di 11,3 volte
Ultimo AUC Aumento di 0,2 volte Aumento di 3,2 volte Aumento di 14 volte

Complessivamente, l’esposizione plasmatica della buprenorfina è aumentata di circa 3 voltein pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, mentre l’esposizione plasmatica del naloxone è aumentata di 14 volte nella stessasituazione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La combinazione di buprenorfina e naloxone è stata studiata negli studi di tossicità con dose acuta e ripetuta (fino a un massimo di 90 giorni nei ratti) sugli animali. Non è stato osservato alcun potenziamento sinergico della tossicità. Gli effetti indesiderati erano basati sull’attività farmacologica degli agonisti degli oppioidi e/o delle sostanzeantagoniste.

La combinazione (4:1) di buprenorfina cloridrato e di naloxone cloridrato non è risultata mutagenain un test di mutazione batterica (test di Ames) né clastogenica in un test citogenetico in vitro sui linfociti degli esseri umani o in un test del micronucleo per via endovenosa nelratto.

Studi sulla riproduzione condotti mediante la somministrazione orale di buprenorfina: naloxone (rapporto 1:1) ha indicato l’incidenza di letalità embrionale nei ratti in presenza di tossicità materna a tutte le dosi. La dose più bassa studiata ha mostrato multipli di esposizione di 1x per la buprenorfina e 5x per il naloxone alla massima dose terapeutica umana calcolata su una base di mg/m². Nessuna tossicità dello sviluppo è stata osservata nei conigli a dosi tossiche per la madre. Inoltre, nessuna teratogenicità è stata osservata nei ratti o nei conigli. Uno studio peri-postnatale non è statocondotto con buprenorfina/naloxone; tuttavia, la somministrazione orale di buprenorfina nella madre, adalte dosi, durante la gestazione e l’allattamento, ha comportato un parto difficile (possibile come conseguenza dell’effetto sedativo della buprenorfina), alta mortalità neonatale e un leggero ritardo nello sviluppo di alcune funzioni neurologiche (riflesso di raddrizzamento sulla superficie e risposta di trasalimento) nei ratti neonatali.

La somministrazione con gli alimenti della buprenorfina nel ratto a livelli di dosaggio di 500 ppmo superiori, ha prodotto una riduzione della fertilità dimostrata con tassi di concepimento ridottinelle femmine. Una dose con gli alimenti di 100 ppm (esposizione stimata di circa 2,4 x per la buprenorfina

a una dose umana di 17,2 mg di buprenorfina/naloxone in base all’AUC, i livelli plasmaticidi naloxone sono stati al di sotto del limite di rivelabilità nei ratti) non ha avuto alcun effetto avverso sulla fertilità nei soggetti di sesso femminile.

Uno studio di carcinogenicità con buprenorfina/naloxone è stato condotto su ratti a dosi di 7,30 e 120 mg/kg/die, con un numero stimato di dosi multiple da 3 a 75 volte, in base a una dose sublinguale giornaliera equivalente a Zubsolv di 11,4 mg di buprenorfina negli esseri umani, calcolata su una base mg/m². Aumenti statisticamente significativi nell’incidenza di adenomi benigni delle

cellule interstiziali testicolari (di Leydig) sono stati osservati in tutti i gruppi di dosaggio.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Mannitolo

Acido citrico anidro (E330) Citrato di sodio

Cellulosa microcristallina Sodio croscaramelloso Sucralosio

Levomentolo Silice colloidale

Sodio stearil fumarato

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

0,7 mg/0,18 mg

2 anni

1,4 mg/0,36 mg

4 anni

2,9 mg/0,71 mg

30 mesi

5,7 mg/1,4 mg

4 anni

8,6 mg/2,1 mg

3 anni

11,4 mg/2,9 mg

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare nella confezione originale a una temperatura inferiore a 25°C per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister in PVC/OPA/Al/PVC // Al/PET/carta, a prova di sicurezza per ibambini. Confezione da 7 (1 x 7) compresse.

Confezione da 28 (4 x 7) compresse.

Confezione da 30 (3 x 10) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Mundipharma Corporation (Ireland) Limited Millbank House

Arkle Road

Sandyford Industrial Estate Dublin 18

Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/17/1233/001 EU/1/17/1233/002 EU/1/17/1233/003 EU/1/17/1233/004 EU/1/17/1233/005 EU/1/17/1233/006 EU/1/17/1233/007 EU/1/17/1233/008 EU/1/17/1233/009 EU/1/17/1233/010 EU/1/17/1233/011 EU/1/17/1233/012 EU/1/17/1233/013 EU/1/17/1233/014 EU/1/17/1233/015 EU/1/17/1233/016 EU/1/17/1233/017 EU/1/17/1233/018

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 10 novembre 2017

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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